RU2358716C2 - Organic compounds - Google Patents

Organic compounds Download PDF

Info

Publication number
RU2358716C2
RU2358716C2 RU2005134173/15A RU2005134173A RU2358716C2 RU 2358716 C2 RU2358716 C2 RU 2358716C2 RU 2005134173/15 A RU2005134173/15 A RU 2005134173/15A RU 2005134173 A RU2005134173 A RU 2005134173A RU 2358716 C2 RU2358716 C2 RU 2358716C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
s1p receptor
receptor agonist
sugar alcohol
composition
Prior art date
Application number
RU2005134173/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005134173A (en
Inventor
Томоюки ООМУРА (JP)
Томоюки ООМУРА
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ (US)
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ
Алан Эдуард РОЙС (US)
Алан Эдуард РОЙС
Коллин РЮГГЕР (US)
Коллин РЮГГЕР
Масаки САСАКИ (JP)
Масаки САСАКИ
Токухиро ТАМУРА (JP)
Токухиро ТАМУРА
Original Assignee
Новартис Аг
Митсубиши Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to US46121503P priority Critical
Priority to US60/461,215 priority
Application filed by Новартис Аг, Митсубиши Фарма Корпорейшн filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005134173A publication Critical patent/RU2005134173A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2358716C2 publication Critical patent/RU2358716C2/en
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32326722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2358716(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/145Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention refers to pharmaceutics and concerns a solid pharmaceutical composition applicable for oral introduction and containing: (a) S1P receptor agonist; and (b) sugar alcohol.
EFFECT: invention provides homogeneous distribution of an active component in the solid composition with its high stability.
18 cl, 2 tbl, 39 ex

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонист сфингозин-1 -фосфатного рецептора. The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a sphingosine-1 agonist -fosfatnogo receptor. Сфингозин-1-фосфат (ниже в настоящем описании обозначен как «S1P») представляет собой встречающийся в естественных условиях сывороточный липид. Sphingosine-1-phosphate (hereinafter designated as «S1P») is a naturally occurring serum lipid. В настоящее время известно 8 рецепторов S1P, а именно S1P1 - S1P8. It is now known 8 S1P receptors, namely S1P1 - S1P8. Агонисты рецептора S1P обладают способностями ускорять хоминг лимфоцитов. S1P receptor agonists have accelerating lymphocyte homing ability.

Агонисты рецептора S1P представляют собой иммуномодуляторы, которые вызывают лимфопению, обусловленную перераспределением, предпочтительно обратимым, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к генерализованной иммуносупрессии. S1P receptor agonists are immunomodulating agents which cause lymphocytopenia due to redistribution, preferably reversible, of lymphocytes from circulation to secondary lymphatic tissue, which results in generalized immunosuppression. Нестимулированные клетки подвергаются разрушению, происходит стимуляция миграции CD4- и CD8-T-клеток и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (БП), в результате чего ингибируется инфильтрация клеток в трансплантированные органы. Unstimulated cells are destroyed, there is stimulation of migration of CD4- and CD8-T-cells and B-cells from the blood into lymph nodes (LN) and Peyer's patches (PD), whereby inhibited cell infiltration in transplanted organs.

Различные известные агонисты рецептора S1P обладают структурным сходством, что вызывает связанные с этим проблемы при создании требуемого препарата. The various known S1P receptor agonists have structural similarity, causing associated problems while creating the desired formulation. Прежде всего существует необходимость в создании содержащего агонист рецептора S1P препарата, хорошо приспособленного для орального введения в твердой форме, например в форме таблетки или капсулы. First of all, there is a need for a formulation comprising a S1P receptor agonist, is well adapted for oral administration in solid form, for example in the form of tablets or capsules.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предложена твердая фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая агонист рецептора S1P и сахарный спирт. Accordingly, the present invention provides a solid pharmaceutical composition for oral administration, comprising a S1P receptor agonist and the sugar alcohol.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что твердые композиции, содержащие сахарный спирт, позволяют создавать препараты, наиболее хорошо приспособленные для орального введения агонистов рецептора S1P. It has now surprisingly been found that solid compositions comprising a sugar alcohol, allow the creation of preparations, the most well-adapted for oral administration of S1P receptor agonists. Композиции представляют собой удобное средство для системного введения агонистов рецептора S1P, не имеют недостатков, присущих жидким препаратам для инъекции или для орального применения, и обладают хорошими физико-химическими свойствами и способностью к хранению. The compositions are a convenient means of systemic administration of S1P receptor agonists, do not have the disadvantages of liquid formulations for injection or oral use, and have good physicochemical properties and the ability to storage. Прежде всего, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут характеризоваться высоким уровнем однородности распределения агониста рецептора S1P в композиции, а также высокой стабильностью. First of all, the compositions of the present invention may be characterized by a high level of uniformity S1P receptor agonist in the composition distribution, and high stability. Композиции, предлагаемые в изобретении, можно приготавливать на высокоскоростном автоматическом оборудовании и тем самым не требуется осуществлять капсуляцию вручную. The compositions of the invention may be manufactured on high speed automated equipment, and thus do not require hand encapsulation implement.

Агонисты рецептора S1P как правило представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные. S1P receptor agonists are typically sphingosine analogues are such as 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diol or 2-aminopropanolnye derivatives. Примерами пригодных агонистов рецептора S1P являются, например, соединения, описанные в ЕР 627406 А1, например соединение формулы I Examples of suitable S1P receptor agonists are for example compounds described in EP 627 406 A1, a compound of formula I e.g.

Figure 00000001

в которой R 1 обозначает прямую или разветвленную (С 1222 )-углеродную цепь, wherein R 1 represents a straight or branched chain (C 12 -C 22) carbon chain,

- причем указанная цепь может нести связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR 6 , где R 6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонила, и/или - said chain may carry a bond or a heteroatom selected from a double bond, a triple bond, O, S, NR 6, where R 6 is H, alkyl, aralkyl, acyl or alkoxycarbonyl, and carbonyl, and / or

- может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; - may have as a substituent alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aralkyloxy, acyl, alkylamino, alkylthio, acylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroxyimino, hydroxy or carboxy; или or

R 1 обозначает R 1 represents

- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С 620 )-углеродную цепь; - a phenylalkyl wherein alkyl is a straight- or branched (C 6 -C 20) carbon chain; или or

- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С 130 )-углеродную цепь, где фенилалкил замещен - a phenylalkyl wherein alkyl is a straight- or branched (C 1 -C 30) carbon chain wherein the substituted phenylalkyl

- прямой или разветвленной (С 6 -С20)-углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном, - straight or branched (C 6 -S20) carbon chain optionally substituted by halogen,

- С 620 алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном, - C 6 -C 20 alkoxy, straight or branched chain, optionally substituted by halogen,

- С 620 алкенилоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, - C 6 -C 20 alkenyloxy, straight or branched chain,

- фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом, - phenylalkoxy, galofenilalkoksigruppoy, fenilalkoksialkilom, fenoksialkoksigruppoy or fenoksialkilom,

- циклоалкилом, замещенным С 620 алкилом, - cycloalkyl, substituted C 6 -C 20 alkyl,

- гетероарилалкилом, замещенным С 620 алкилом, - heteroarylalkyl substituted by C 6 -C 20 alkyl,

- гетероциклическим С 620 алкилом, или - heterocyclic C 6 -C 20 alkyl, or

- гетероциклическим алкилом, замещенным С 620 алкилом, - heterocyclic alkyl substituted by C 6 -C 20 alkyl,

и где and where

алкильная группа может нести alkyl group may bear

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи. - in the carbon chain, a bond or a heteroatom selected from a double bond, a triple bond. О, S, сульфинила, сульфонила или NR 6 , где R 6 имеет указанные выше значения, и O, S, sulfinyl, sulfonyl, or NR 6 where R 6 is as defined above, and

- в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; - as a substituent alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aralkyloxy, acyl, alkylamino, alkylthio, acylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroxy or carboxy; и and

R 2 , R 3 , R 4 и R 5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 14 алкил или ацил, R 2, R 3, R 4 and R 5 each independently is H, C 1 -C 4 alkyl or acyl,

или его фармацевтически приемлемая соль; or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

- соединения, описанные в ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II - Compounds as disclosed in EP 1002792 A1, a compound of formula II e.g.

Figure 00000002

в которой m обозначает 1-9 и R' 2 , R' 3 , R' 4 и R' 5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, алкил или ацил, wherein m represents 1-9 and R '2, R' 3, R '4 and R' 5 each independently represents H, alkyl or acyl,

или его фармацевтически приемлемая соль; or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

- соединения, описанные в ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III - Compounds as disclosed in EP 0778263 A1, for example a compound of formula III

Figure 00000003

в которой W обозначает Н; wherein W is H; C 16 алкил, С 26 алкенил или С 26 алкинил; C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; незамещенный или замещенный ОН-группой фенил; unsubstituted or by OH substituted phenyl; R'' 4 O(CH 2 )n; R '' 4 O (CH 2) n; или С 16 алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, С 38 циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН; or C 1 -C 6 alkyl substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl and phenyl substituted by OH;

Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, несущий р атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, несущую (р-1) атомов углерода, например замещенную 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего C 16 алкил, ОН, C 16 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C 16 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоC 16 алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего C 16 алкил, ОН, C 16 алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруп X is H or unsubstituted or substituted straight chain alkyl, carrying p of carbon atoms or unsubstituted or substituted straight chain alkoxy having bearing (p-1) of carbon atoms, e.g., substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of C 1 - C 6 alkyl, OH, C 1 -C 6 alkoxy, acyloxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino, acylamino, oxo, galoC 1 -C 6 alkyl, halogen, unsubstituted phenyl and phenyl substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, OH, C 1 -C 6 alkoxy, acyl, atsiloksigrup у, аминогруппу, C 16 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС 16 алкил и галоген; y, amino, C 1 -C 6 alkylamino group, an acylamino group, a halo C1-C6 alkyl and halogen; Y обозначает Н, C 16 алкил, ОН, С 16 алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C 16 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС 16 алкил или галоген; Y is H, C 1 -C 6 alkyl, OH, C 1 -C 6 alkoxy, acyl, acyloxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino group, an acylamino group, a halo C1-C6 alkyl or halogen; Z 2 обозначат простую связь или алкилен с прямой цепью, несущий q атомов углерода, Z 2 will designate a single bond or a straight-chain alkylene carrying q carbons

где р и q каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20 при условии, что 6≤p+q≤23, m' обозначает 1, 2 или 3, n обозначает 2 или 3, R'' 1 , R'' 2 , R'' 3 и R'' 4 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 14 алкил или ацил, wherein p and q each independently represents an integer of from 1 to 20 with the proviso that 6≤p + q≤23, m 'is 1, 2 or 3, n is 2 or 3, R' '1, R' '2, R' '3 and R' '4 each independently represents H, C 1 -C 4 alkyl or acyl,

или его фармацевтически приемлемая соль; or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

- соединения, описанные в WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb - Compounds as disclosed in WO 02/18395, e.g. the compound of formula IVa or IVb

Figure 00000004
или or
Figure 00000005

в котором Х а обозначает О, S, NRis или группу -(СН 2 ) na -, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; wherein X a is O, S, NRis or a group - (CH 2) na -, which group is unsubstituted or substituted by 1-4 halogen atoms; n а обозначает 1 или 2, R 1s обозначает Н или С 14 алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; and n represents 1 or 2, R 1s is H or C 1 -C 4 alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by halogen; R 1a обозначает Н, ОН, С 14 алкил или O(С 14 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 атомами галогена; R 1a is H, OH, C 1 -C 4 alkyl or O (C 1 -C 4) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by 1-3 halogen atoms; R 1b обозначает Н, ОН или (С 14 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 1b is H, OH or (C 1 -C 4) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by halogen;

R 2a каждый независимо друг от друга выбран из Н или С 14 алкила, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 2a each independently selected from H or C 1 -C 4 alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by halogen; R 3a обозначает Н, ОН, галоген или O(С 14 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 3a is H, OH, halogen or O (C 1 -C 4) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by halogen; и R 3b обозначает Н, ОН, галоген, С 14 алкил, где алкил является незамещенным или замещен гидроксигруппой, или O(С 14 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; and R 3b is H, OH, halogen, C 1 -C 4 alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy, or O (C 1 -C 4) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted by halogen; Y a обозначает -CH 2 -, -C(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R 4a обозначает С 414 алкил или С 414 алкенил; Y a represents -CH 2 -, -C (O) -, -CH (OH) -, -C (= NOH) -, O or S, and R 4a is C 4 -C 14 alkyl or C 4 -C 14 alkenyl;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof;

- соединения, описанные в WO 02/076995, например соединение формулы V - the compounds disclosed in WO 02/076995, e.g. a compound of formula V

Figure 00000006

в которой wherein

m c обозначает 1, 2 или 3; m c is 1, 2 or 3;

Х а обозначает О или прямую связь; And X is O or a direct bond;

R 1c обозначает Н, C 16 алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, С 310 циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; R 1c is H, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by OH, acyl, halogen, C 3 -C 10 cycloalkyl, phenyl or hydroxy; С 36 алкенил; C 3 -C 6 alkenyl; С 26 алкинил; C 2 -C 6 alkynyl; или фенил, необязательно замещенный ОН; or phenyl optionally substituted with OH;

R 2c обозначает R 2c represents

Figure 00000007

в которой R 5c обозначает Н, С 14 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R 6c обозначает Н или С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном; wherein R 5c is H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen atoms, and R 6c is H or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen;

R 3c и R 4c каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и R 3c and R 4c each independently represents H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen, or acyl, and

R c обозначает С 1320 алкил, который необязательно может нести в цепи атом кислорода и который необязательно может быть замещен нитрогруппой, R c denotes a C 13 -C 20 alkyl which may optionally carry an oxygen atom in the chain and which may optionally be substituted by nitro,

галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; halogen, amino, hydroxy or carboxy; или группу формулы (а) or a group of formula (a)

Figure 00000008

в которой R 7c обозначает Н, C 1 -C 4 алкил или С 14 алкоксигруппу, и R 8c обозначает замещенный C 120 алканоил, фенилС 114 алкил, где С 114 алкил необязательно замещен галогеном или ОН, циклоалкилС 114 алкоксигруппу или фенилС 114 алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 14 алкилом и/или С 14 алкоксигруппой, фенилС 114 алкоксиС 114 алкил, wherein R 7c is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, and R 8c represents substituted C 1 -C 20 alkanoyl, phenylC 1 -C 14 alkyl wherein the C 1 -C 14 alkyl optionally substituted by halogen or OH, tsikloalkilS 1 -C 14 alkoxy or phenylC 1 -C 14 alkoxy wherein the cycloalkyl or phenyl ring is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl and / or C 1 -C 4 alkoxy, phenylC 1 -C 14 alkoksiS 1 - C 14 alkyl,

феноксиС 114 алкоксигруппу или феноксиС 114 алкил, fenoksiS 1 -C 14 alkoxy or fenoksiS 1 -C 14 alkyl,

R c обозначает также группу формулы (а), в котором R 8c обозначает C 114 алкоксигруппу, когда R 1c обозначает С 14 алкил, С 26 алкенил или C 26 алкинил, R c denotes a group of formula and (a), wherein R 8c represents C 1 -C 14 alkoxy when R 1c is a C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl,

или соединение формулы VI or a compound of formula VI

Figure 00000009

в которой wherein

n x обозначает 2, 3 или 4 n x is 2, 3 or 4

R 1x обозначает Н, C 16 алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; R 1x is H, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by OH, acyl, halogen, cycloalkyl, phenyl or hydroxy; С 26 алкенил; C 2 -C 6 alkenyl; С 26 алкинил; C 2 -C 6 alkynyl; или фенил, необязательно замещенный ОН; or phenyl optionally substituted with OH;

R 2x обозначает Н; R 2x is H; С 14 алкил или ацил C 1 -C 4 alkyl or acyl

R 3x и R 4x каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом, R 3x and R 4x, independently of one another are H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen or acyl,

R 5x обозначает Н, С 14 алкил или С 14 алкоксигруппу, и R 5x is H, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, and

R 6x обозначает С 120 алканоил, замещенный циклоалкилом; R 6x is C 1 -C 20 alkanoyl substituted by cycloalkyl; циклоалкилС 114 алкоксигруппу, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 14 алкилом и/или С 14 алкоксигруппой; tsikloalkilS 1 -C 14 alkoxy group wherein the cycloalkyl ring is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl and / or C 1 -C 4 alkoxy; фенилС 114 алкоксигруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 14 алкилом и/или С 14 алкоксигруппой, phenylC 1 -C 14 alkoxy, wherein the phenyl ring is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl and / or C 1 -C 4 alkoxy,

R 6x может обозначать также С 414 алкоксигруппу, когда R 1x обозначает С 24 алкил, замещенный ОН, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R 1x обозначает С 14 алкил, R 6x may also denote C 4 -C 14 alkoxy when R 1x is C 2 -C 4 alkyl substituted by OH, or pentyloxy or hexyloxy when R 1x is C 1 -C 4 alkyl,

при условии, что R 6x не обозначает фенилбутиленоксигруппу, когда либо R 5x обозначает Н, либо R 1x обозначает метил, или его фармацевтически приемлемая соль. with the proviso that R 6x denotes not fenilbutilenoksigruppu when either R 5x is H, or R 1x is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

- соединения, описанные в WO 02/06268 A1, например соединение формулы VII - Compounds as disclosed in WO 02/06268 A1, for example a compound of formula VII

Figure 00000010

в которой R 1d и R 2d каждый независимо друг от друга обозначает Н или аминозащитную группу; wherein R 1d and R 2d are each independently of one another are H or an amino protecting group;

R 3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или группу формулы R 3d is hydrogen, a hydroxy group or a group of the formula

Figure 00000011

R 4d обозначает (низш.)алкил; R 4d represents (lower alkyl.) Alkyl;

n d обозначает целое число от 1 до 6; n d represents an integer from 1 to 6;

X d обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH 2 - (в которой D обозначает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из указанной ниже группы а; X d is ethylene, vinylene, ethynylene, a group of formula -D-CH 2 - (wherein D is carbonyl, -CH (OH) -, O, S or N), aryl or aryl substituted by up to three substituents selected from said groups and below;

Y d обозначает простую связь, C 110 алкилен, C 110 алкилен, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, C 110 алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, или C 110 алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, который имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б; Y d is a single bond, C 1 -C 10 alkylene, C 1 -C 10 alkylene having up to three substituents selected from groups a and b, C 1 -C 10 alkylene having O or S in the middle or end of the carbon chains, or C 1 -C 10 alkylene having O or S in the middle or end of the carbon chain of which has up to three substituents selected from groups a and b;

R 5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероцикл, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б; R 5d is hydrogen, cycloalkyl, aryl, heterocycle, cycloalkyl having up to three substituents selected from groups a and b, aryl substituted by up to three substituents selected from groups a and b, or heterocycle having up to three substituents selected from groups a and b;

R 6d и R 7d каждый независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, выбранный из группы а; R 6d and R 7d each independently represents H or a substituent selected from group a;

R 6d и R 9d каждый независимо друг от друга обозначает Н или R 6d and R 9d are each independently of one another are H or

C 1 -C 4 алкил, необязательно замещенный галогеном; C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen;

«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкилтиогруппу, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппу, алифатический (низш.)ацил, аминогруппу, моно(низш.)алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, алифатическую (низш.)ациламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу; "Group A" includes halogen, (lower alkyl.) Alkyl, halo (lower alkyl.) Alkyl, (lower alkyl.) Alkoxy, (lower alkyl.) Alkylthio, carboxyl, (lower alkyl.) Alkoxycarbonyl, hydroxy, aliphatic (lower alkyl.) Acyl, amino , mono (lower alkyl.) alkylamino, di (lower alkyl.) alkylamino group, an aliphatic (lower alkyl.), an acylamino group, a cyano group or a nitro group; и «группа б» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а; and "b group" includes cycloalkyl, aryl, heterocycle, each of which optionally has up to three substituents selected from group a; при условии, что когда R 5d обозначает водород, Y d не обозначает простую связь и линейный C 110 алкилен, или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир; with the proviso that when R 5d is hydrogen, Y d is not a single bond and a linear C 1 -C 10 alkylene, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof;

- соединения, описанные в JP-14316985 (JP 2002316985), например соединение формулы VIII - the compounds disclosed in JP-14316985 (JP 2002316985), for example compound of formula VIII

Figure 00000012

в котором R 1e , R 2e , R 3e , R 4e , R 5e , R 6e , R 7e , n e , Х е И Y e имеют значения, указанные в JP-14316985; wherein R 1e, R 2e, R 3e, R 4e, R 5e, R 6e, R 7e, n e, X e and Y e are as defined in JP-14316985;

или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир; or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof;

- соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX - Compounds as disclosed in WO 03/29184 and WO 03/29205, e.g. the compound of formula IX

Figure 00000013

в которой wherein

X f обозначает О или S и R 1f , R 2f , R 3f и n f имеют значения, указанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, X f is O or S and R 1f, R 2f, R 3f and n f are as defined in WO 03/29184 and WO 03/29205,

R 4f и R 5f каждый независимо друг от друга обозначает Н или группу формулы R 4f and R 5f, independently of one another are H or a group of formula

Figure 00000014

в которой R 8f и R 9f каждый независимо друг от друга обозначает Н или C 14 алкил, необязательно замещенный галогеном; wherein R 8f and R 9f are each independently of one another are H or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen; например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или его фармакологическая соль. for example 1,3-propyl 2-amino-2- [4- (3-benzyloxyphenoxy) -2-chlorophenyl] propyl-1,3-propanediol or 2-amino-2- [4- (benzyloxyphenylthio) -2-chlorophenyl] -propanedioyl or a pharmacological salt thereof.

- соединения, описанные в WO 03/062252 А1, например соединение формулы Х - the compounds disclosed in WO 03/062252 A1, for example a compound of formula X

Figure 00000015

в которой wherein

Ar обозначает фенил или нафтил; Ar is phenyl or naphthyl; mg и ng каждый независимо друг от друга обозначают 0 или 1; mg and ng independently of one another are 0 or 1; А выбран из СООН, РО 3 Н 2 , РО 2 Н, SO 3 Н, РО(С 13 алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ила; A is selected from COOH, PO 3 H 2, PO 2 H, SO 3 H, PO (C 1 -C 3 alkyl) OH and 1H-tetrazol-5-yl; R 1g и R 2g каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, СООН или С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном; R 1g and R 2g each independently is H, halogen, OH, COOH or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen; R 3g обозначает Н или С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН; R 3g is H or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen or OH; R 4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенные галогеном С 14 алкил или C 13 алкоксигруппу; R 4g each independently represents halogen or optionally halogen-substituted C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy; и R g и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062252 A1; and R g and M have one of the significances as indicated for B and C, respectively, in WO 03/062252 A1;

- соединения, описанные в WO 03/062248 A2, например соединение формулы XI - the compounds disclosed in WO 03/062248 A2, eg a compound of formula XI

Figure 00000016

в которой wherein

Ar обозначает фенил или нафтил; Ar is phenyl or naphthyl; n обозначает 2, 3 или 4; n represents 2, 3 or 4; А обозначает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО 3 Н 2 , PO 2 Н 2 , -SO 3 Н или PO(R 5h )OH, где R 5h выбран из C 14 алкила, гидроксиС 14 алкила, фенила, -СО-С 13 алкоксигруппы и -СН(ОН)фенила, где фенил или фенильная группа необязательно являются замещенными; A is COOH, 1H-tetrazol-5-yl, PO 3 H 2, PO 2 H 2, -SO 3 H or PO (R 5h) OH, where R 5h is selected from C 1 -C 4 alkyl, hydroxyC 1 -C 4 alkyl, phenyl, -CO-C 1 -C 3 alkoxy and -CH (OH) phenyl, wherein the phenyl or the phenyl group is optionally substituted; R 1h и R 2h каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C 16 алкил или фенил; R 1h and R 2h are each independently of one another are H, halogen, OH, COOH, or optionally halogen substituted C 1 -C 6 alkyl or phenyl; R 3h обозначает Н или С 14 алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН; R 3h represents H or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by halogen and / or OH; R 4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, ОН, СООН, С 14 алкил, R 4h each independently is halogen, OH, COOH, C 1 -C 4 alkyl,

S(O)(С 13 ) 0,2 или 3 алкил, C 13 алкоксигруппу, С 36 циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где арильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; S (O) (C 1 -C 3) 0,2 or 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, aryl or aralkoxy, wherein the aryl groups may optionally be substituted by 1-3 halogen atoms; и R g и М каждый имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062248 A2. and R g and M each have one of the significances as indicated for B and C, respectively, in WO 03/062248 A2.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения агонист рецептора S1P, который применяют в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может представлять собой также соединение, обладающее избирательным действием в отношении рецептора S1P1, например соединение, действие которого в отношении рецептора S1P1 превосходит его действие в отношении рецептора S1P3 по меньшей мере в 20 раз, например в 100, 500, 1000 или 2000 раз, что оценивали на основе соотношения значения ЕС 50 для рецептора S1P1 и значения ЕС 50 для рецептора S1P3, полученных с помощью According to a further embodiment of the invention, agonist S1P receptor which is used in combination according to the present invention may also be a compound having a selective action against S1P1 receptor, e.g. a compound whose action against S1P1 receptor exceed its action against S1P3 receptor at least 20 times, such as 100, 500, 1000 or 2000 fold, as measured by the ratio EC 50 values for receptor S1P1 and EC 50 values for the S1P3 receptor obtained by анализа связывания 358-ГТФγS, при этом значение ЕС 50 указанного соединения при связывании с рецептором S1P1 составляло примерно 100нМ или менее по данным анализа связывания 358-ГТФγS. binding assay GTFγS 358, the EC 50 value of said compound upon binding to the S1P1 receptor was about 100 nM or less according to the binding assay, 358 GTFγS. Репрезентативными агонистами рецептора S1P1 являются, например соединения, перечисленные в WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например соединение формулы Representative S1P1 receptor agonists are for example compounds listed in WO 03/061567, the contents of which are incorporated herein by reference, for example a compound of formula

Figure 00000017

или or

Figure 00000018

В каждом случае, когда даны ссылки на заявки на патент, подразумевается, что тем самым их сущность, касающаяся соединений, включена в настоящее описание в качестве ссылки. In each case where reference is made to the patent application, it is intended thereby that their essence, regarding compounds is incorporated herein by reference.

Ацил может представлять собой группу R y -CO-, в которой R y обозначает C 16 алкил, С 36 циклоалкил, фенил или фенилС 14 алкил. Acyl may be a group R y -CO-, wherein R y represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or phenylC 1 -C 4 alkyl. Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь. Unless otherwise stated, alkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl may be straight or branched chain.

Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, представляющая собой R 1 , является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. When in the compounds of formula I the carbon chain representing R 1 is substituted, it is preferably substituted by halogen, nitro, amino, hydroxy or carboxy. Когда углеродная цепь несет необязательно замещенный фенилен, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. When the carbon chain carries an optionally substituted phenylene, the carbon chain is preferably unsubstituted. Когда фениленовая группа является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. When the phenylene group is substituted, it is preferably substituted by halogen, nitro, amino, methoxy, hydroxy or carboxy.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R 1 обозначает С 1320 алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно соединения, в которых R 1 обозначает фенилалкил, замещенный С 614 алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильная группа обозначает C 16 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Preferred compounds of formula I are compounds in which R 1 is C 13 -C 20 alkyl optionally substituted with nitro, halogen, amino, hydroxy or carboxy, and more preferably compounds in which R 1 is phenylalkyl substituted by C 6 -C 14 alkyl chain optionally substituted by halogen, and the alkyl group is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with hydroxy. Более предпочтительно R 1 обозначает фенилС 16 алкил, замещенный на фенильной группе прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С 614 алкильной цепью. More preferably R 1 is phenylC 1 -C 6 alkyl substituted with a phenyl group, a straight or branched, preferably straight C 6 -C 14 alkyl chain. С 614 алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении. C 6 -C 14 alkyl chain may be in ortho, meta or para, preferably in para position.

Предпочтительно R 2 -R 5 каждый обозначают Н. Preferably, R 2 -R 5 are each H.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. A preferred compound of formula I is 2-amino-2-tetradecyl-1,3-propanediol. Наиболее предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, т.е. Most preferred S1P agonist of formula I receptor is FTY720, i.e. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как соединение А), например в форме гидрохлорида приведенной ниже формулы 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol in free form or in pharmaceutically acceptable salt form (hereinafter designated as Compound A), e.g. the hydrochloride of the following formula

Figure 00000019

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R' 2 -R' 5 каждый обозначают Н и m обозначает 4, т.е. A preferred compound of formula II is a compound in which R '2 -R' 5 each are H and m is 4, i.e., 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение Б), например в форме гидрохлорида. 2-amino-2- {2- [4- (1-oxo-5-phenylpentyl) phenyl] ethyl} propane-1,3-diol, in free form or in pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter designated as compound B), e.g. the hydrochloride.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает СН 3 , R'' 1 -R''3 каждый обозначают Н, Z 2 обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. A preferred compound of formula III is a compound wherein W is CH 3, R '' 1 are each -R''3 H, Z 2 is ethylene, X is heptyloxy and Y is H, i.e. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение В), например в форме гидрохлорида. 2-amino-4- (4-heptyloxyphenyl) -2-methylbutanol, in free form or in pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter designated as Compound C), e.g. the hydrochloride. Наиболее предпочтительным является R-энантиомер. Most preferred is the R-enantiomer.

Предпочтительным соединением формулы IVa является PTY720-фосфат (R 2a обозначает Н, R обозначает ОН, Х а обозначает О, R 1a и R 1b обозначают ОН). A preferred compound of formula IVa is PTY720-phosphate (R 2a is H, R 3a is OH, X a is O, R 1a and R 1b are OH). Предпочтительным соединением формулы IVб является фосфат соединения В (R 2a обозначает Н, R 3b обозначает ОН, Х а обозначает О, R 1a и R 1b обозначают ОН, Y a обозначает О и R 4a обозначает гептил). A preferred compound of formula IVb is the compound in phosphate (R 2a is H, R 3b is OH, X a is O, R 1a and R 1b are OH, Y a is O and R 4a is heptyl). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения Б. A preferred compound of formula V is a phosphate compound B.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты. A preferred compound of formula V is mono [(R) -2-amino-2-methyl-4- (4-pentyloxyphenyl) butyl] ester.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол. A preferred compound of formula VIII is (2R) -2-amino-4- [3- (4-tsiklogeksiloksibutil) benzo [b] thien-6-yl] -2-methylbutan-1-ol.

Когда соединения формул I-XIII имеют один или несколько асимметричных центров в молекуле, то под объем изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси. When the compounds of formulas I-XIII have one or more asymmetric centers in the molecule, then the scope of the invention includes various optical isomers as well as racemates, diastereoisomers and mixtures thereof.

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XIII включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими как лизин. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas I-XIII include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, salts with organic acids such as acetate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, malate, methanesulfonate and benzenesulfonate, or salts necessary with metals such as sodium, potassium, calcium and aluminum, salts with amines, such as triethylamine and salts with dibasic amino acids, such as lysine. Под объем соединений и солей, предлагаемых в настоящем изобретении, подпадают формы в виде гидратов и сольватов. Under the scope of the compounds and salts of the invention are subject shape in the form of hydrates and solvates.

Связывание с рецепторами S1P можно оценивать с помощью следующих методов анализа. Binding to S1P receptors can be assessed using the following assays.

А. Аффинность к связыванию агонистов рецептора S1P с индивидуальными человеческими рецепторами S1P. A. The affinity of binding to the S1P receptor agonists to individual human S1P receptors.

Кратковременная трансфекция человеческими рецепторами S1P клеток линии НЕК293 Transient transfection of human S1P receptors HEK293 cells

Клонировали рецепторы S1P и протеины G1, смешивали равные количества четырех кДНК, кодирующих рецептор EDG, G i -α, G i -β и G i -γ, и использовали для трансфекции монослоев клеток линии НЕК293 с помощью осаждения фосфатом кальция (М.Wigler и др., Cell., 11, 1977, с.223 и DS Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753). S1P receptors are cloned and proteins G1, mixed equal amounts of the four cDNA encoding receptor EDG, G i -α, G i -β and G i -γ, and used to transfect monolayers of HEK293 cells using calcium phosphate precipitation (M.Wigler and et al., Cell., 11, 1977, p.223 and DS Im et al., Mol. Pharmacol., 57, 2000, s.753). В целом метод состоял в следующем. In general, the method was as follows. Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0.25М CACL 2 , добавляли к HEPES, забуференному 2 мМ Na 2 HPO 4 . DNA mixture containing 25 ug of DNA and 0.25 M CACL 2 was added to HEPES, buffered 2 mM Na 2 HPO 4. В субконфлюентные монослои клеток линии НЕК293 вносили 25 мМ хлорохин и затем к клеткам добавляли осадок ДНК. In subconfluent monolayers of HEK293 cells was added 25 mM chloroquine, and then added to the cells a DNA precipitate. Через 4 ч монослои промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и подпитывали средами (90% смеси (1:1) модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM):F-12+10% фетальной бычьей сыворотки). After 4 h, the monolayers were washed with phosphate buffered saline and refed media (90% of a mixture (1: 1) Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM): F-12 + 10% fetal bovine serum). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК путем соскабливания в буфер НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl 2 , 1 мМ ЭДТК, рН 7,4), содержащий 10% охлажденной на льду сахарозы, и разрушали с использованием гомогенизатора Dounce, После центрифугирования при 800×g, супернатант разбавляли НМЕ без добавления сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Образовавшийся дебрис повторно гомогенизировали и центрифугировали при 100000×g в течение еще одного часа. Cells were harvested 48-72 h after addition of the DNA by scraping in HME buffer (20 mM HEPES, 5 mM MgCl 2, 1 mM EDTA, pH 7.4) containing 10% sucrose chilled on ice, and disrupted using a homogenizer, Dounce, after centrifugation at 800 × g, the supernatant is diluted with HME without the addition of sucrose and centrifuged at 100,000 × g for 1 h. The resulting pellet is rehomogenized and centrifuged at 100,000 × g for one more hour. Полученный неочищенный дебрис мембран ресуспендировали в НМЕ с добавлением сахарозы, разделяли на аликвоты и мгновенно замораживали путем погружения в жидкий азот. This crude membrane pellet is resuspended in HME with sucrose addition, aliquoted, and snap-frozen by immersion in liquid nitrogen. Мембраны хранили при -70°С. Membranes were stored at -70 ° C. Концентрацию протеина определяли спектроскопическим путем с помощью анализа протеина по методу Брэдфорда. Protein concentration was determined by spectroscopic analysis by means of protein by the Bradford method.

Анализ связывания ГТФγS с использованием препаратов мембран рецептор S1P/HEK293 Analysis GTFγS binding assay using membrane preparations receptor S1P / HEK293

Эксперименты по оценке связывания ГТФγS осуществляли согласно методу, описанному у DSIm и др., Mol. Experiments on binding GTFγS evaluation was performed according to the method described by DSIm et al., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753. Pharmacol., 57, 2000, s.753. Опосредуемое лигандом связывание ГТФγS с G-протеинами оценивали в буфере для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl 2 , рН 7,5) с использованием 25 мкг препарата мембран, полученных из подвергнутых кратковременной трансфекции клеток линии НЕК293. Mediated ligand binding GTFγS with G-proteins was evaluated in the GTP binding buffer (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl 2, pH 7.5) using 25 ug membrane preparation derived from undergoing transient transfection of HEK293 cells. Лиганд добавляли к мембранам в присутствии 10 мкМ ГДФ и Ligand is added to membranes in the presence of 10 uM GDP and

0,1 нМ [ 35 S] ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. 0.1 nM [35 S] GTFγS (1200 Ci / mmol) and incubated at 30 ° C for 30 min. Связанный ГТФγS отделяли от несвязанного с использованием харвестера Брандела (Гейтерсберг, шт.Мэриленд) и подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Bound GTFγS separated from unbound using the Brandel harvester (Gaithersburg, sht.Merilend) and counted with a liquid scintillation counter.

Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит от 0,01 до 20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. The composition of the invention preferably contains from 0.01 to 20 wt.% S1P receptor agonists, more preferably 0.1 to 10 wt.%, For example from 0.5 to 5 wt.% Based on the weight of the total composition.

Сахарный спирт может действовать в качестве разбавителя, носителя, наполнителя или агента для увеличения объема и в качестве него удобно применять маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно практически негигроскопический сахарный спирт, например маннит (D-маннит). The sugar alcohol may act as a diluent, carrier, filler or bulking agent, and as it is convenient to use mannitol, maltitol, inositol, xylitol or lactitol, preferably a substantially non-hygroscopic sugar alcohol, eg mannitol (D-mannitol). Можно применять сахарный спирт индивидуально или использовать смесь двух или большего количества сахарных спиртов, например смесь маннита и ксилита, например в соотношении от 1:1 до 4:1. Sugar alcohol may be used individually or a mixture of two or more sugar alcohols, for example a mixture of mannitol and xylitol, e.g. in a ratio of from 1: 1 to 4: 1.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения сахарный спирт приготавливают из высушенной распылением композиции, например композиции маннита, которая обладает большой удельной площадью поверхности. In a most preferred embodiment, the sugar alcohol is prepared from a spray-dried composition, e.g. mannitol composition which has a high specific surface area. Применение композиции маннита такого типа может способствовать обеспечению однородного распределения агониста рецептора S1P в манните в композиции. Use of a composition of mannitol of this type may help to ensure a uniform distribution of S1P receptor agonist throughout the mannitol in the composition. Большую площадь поверхности можно получать путем создания препарата сахарного спирта, например маннита, состоящего из частиц, которые имеют меньший средний размер и/или более шероховатую поверхность каждой частицы. Large surface area can be obtained by creating the sugar alcohol preparation, e.g. mannitol, consisting of particles having a smaller mean size and / or a rougher surface of each particle. Было установлено также, что применение высушенного распылением сахарного спирта, например маннита, со средним размером частиц 300 мкм или менее позволяет улучшать сжимаемость и твердость таблеток, изготовленных из композиции. It was also found that the use of a spray-dried sugar alcohol, eg mannitol with an average particle size of 300 m or less allows to improve compressibility and hardness of tablets prepared from the composition.

Предпочтительно удельная площадь поверхности одной частицы препарата сахарного спирта, например маннита, составляет от 1 до 7, например от 2 до 6 или от 3 до 5 м 2 /г. Preferably, the specific surface area of one particle of the sugar alcohol preparation, e.g. mannitol, is 1 to 7, for example from 2 to 6 or 3 to 5 m 2 / g. Пригодный препарат маннита может иметь средний размер частиц от 100 до 300, например от 150 до 250 мкм, и насыпную плотность от 0,4 до 0,6, например от 0,45 до 0,55 г/мл. Suitable mannitol preparation may have an average particle size of from 100 to 300, e.g. 150 to 250 microns and a bulk density of 0.4 to 0.6, for example from 0.45 to 0.55 g / ml. Пригодным маннитом с большой площадью поверхности является Parteck M200, поступающий в продажу от фирмы E.Merck. Mannitol A suitable high surface area is Parteck M200, available commercially from firms E.Merck.

Композиция предпочтительно содержит от 75 до 99,99 мас.% сахарного спирта, более предпочтительно от 85 до 99,9, например от 90 до 99,5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. The composition preferably contains 75 to 99.99 wt.% Sugar alcohol, more preferably from 85 to 99.9, for example from 90 to 99.5 wt.% Based on the weight of the total composition.

Композиция предпочтительно содержит также замасливатель. The composition preferably further comprises a lubricant. Пригодными замасливателями являются стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилпальмитостеарат, натрийстеарилфумарат, масло канолы, гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное касторовое масло (например, Cutina® или Lubriwax® 101), минеральное масло, натрийлаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, кремнийорганическая жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, тальк, полоксамер или смесь любых из указанных выше веществ. Suitable lubricants are stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, canola oil, hydrogenated vegetable oil such as hydrogenated castor oil (e.g., Cutina® or Lubriwax® 101), mineral oil, sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, colloidal silicon dioxide, silicone fluid, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, talc, poloxamer, or a mixture of any of the substances mentioned above. Предпочтительно замасливатель представляет собой стеарат магния, гидрогенизированное касторовое масло или минеральное масло. Preferably the lubricant is magnesium stearate, hydrogenated castor oil or mineral oil. Менее предпочтительными в качестве замасливателя являются коллоидный диоксид кремния и полиэтиленгликоль. Less preferred as the lubricant is colloidal silicon dioxide, and polyethylene glycol.

Композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 5 мас.% замасливателя, более предпочтительно от 1 до 3, например примерно 2 мас.% в пересчете на массу всей композиции. The composition preferably comprises from 0.01 to 5 wt.% Lubricant, more preferably 1 to 3, e.g. about 2 wt.% Based on the weight of the total composition.

Композиция может содержать один или несколько других эксципиентов, таких как носители, связующие вещества или разбавители. The composition may comprise one or more further excipients such as carriers, binders or diluents. В частности, композиция может содержать микрокристаллическую целлюлозу (например Avicel®), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал (например, кукурузный крахмал) или дикальцийфосфат, предпочтительно в количестве от 0,1 до 90, например от 1 до 30 мас.% в пересчете на массу всей композиции. In particular, the composition may comprise microcrystalline cellulose (e.g. Avicel®), methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, starch (e.g. corn starch) or dicalcium phosphate, preferably in an amount of from 0.1 to 90, for example from 1 to 30 wt.% Based on the weight of the total composition. Если применяют связующее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ее предпочтительно включают в количестве от 1 до 8, например от 3 до 6 мас.% в пересчете на массу всей композиции. If a binder is used, e.g., microcrystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, it is preferably included in an amount of from 1 to 8, eg 3 to 6 wt.% Based on the weight of the total composition. Применение связующего вещества повышает прочность гранул препарата, что очень важно для тонких гранулятов. Use of a binder increases the granule strength of the preparation, which is very important for fine granules. Микрокристаллическую целлюлозу и метилцеллюлозу наиболее предпочтительно применяют в том случае, когда требуется высокая твердость таблеток и/или более длительное время дезинтеграции. Microcrystalline cellulose and methylcellulose most preferably employed in the case where a high tablet hardness and / or longer disintegration time. Гидроксипропилцеллюлозу предпочтительно применяют в том случае, когда требуется более быстрая дезинтеграция. Hydroxypropyl cellulose is preferably used in the case where faster disintegration is required. При необходимости можно добавлять также ксилит в качестве дополнительного связующего вещества, например в дополнение к микрокристаллической целлюлозе, например в количестве вплоть до 20 мас.% в пересчете на сахарный спирт, например ксилит. If necessary, xylitol may also be added as an additional binder, for example in addition to microcrystalline cellulose, for example in an amount up to 20 wt.% Based on the sugar alcohol, such as xylitol.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стабилизатор, предпочтительно глицин-HCl или бикарбонат натрия. In one embodiment, the composition further comprises a stabilizer, preferably glycine-HCl or sodium bicarbonate. Стабилизатор может присутствовать в количестве, например от 0,1 до 30, предпочтительно от 1 до 20 мас.%. The stabilizer may be present in an amount, for example from 0.1 to 30, preferably from 1 to 20 wt.%.

Композиция может находиться в форме порошка, гранулы или пеллетов или в форме стандартной дозы, например в виде таблетки или капсулы. The composition may be in the form of powder, granule or pellets or a unit dosage form, eg as tablets or capsules. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо приспособлены для инкапсуляции в оболочку, предназначенную для орального введения капсулы, прежде всего в твердую желатиновую оболочку. The compositions of the present invention are well suited for encapsulation in the shell, designed for oral administration of the capsule, particularly a hard gelatin shell.

В альтернативном варианте композиции можно спрессовывать в таблетки. In an alternative embodiment, the compositions may be compressed into tablets. На таблетки необязательно можно наносить покрытие, например из талька или полисахарида (например, целлюлозы), или покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы. The tablets may optionally be coated, for instance with talc or a polysaccharide (e.g. cellulose) or hydroxypropylmethylcellulose coating.

Если фармацевтическая капсула представляет собой стандартную дозу, то удобно, чтобы каждая стандартная доза содержала от 0,5 до 10 мг агониста рецептора S1P. If the pharmaceutical capsule is in unit dose, it is convenient that each dosage unit contains between 0.5 to 10 mg S1P receptor agonist.

Композиции, предлагаемые в изобретении, могут иметь хорошие характеристики стабильности, что продемонстрировано в стандартных опытах по оценке стабильности, например они сохраняют стабильность при хранении в течение периода времени вплоть до одного, двух или трех лет и даже дольше. The compositions of the invention may have good stability characteristics, as demonstrated in standard tests to assess stability, for example they remain stable when stored for a period of up to one, two or three years, and even longer. Характеристики стабильности можно определять, например, путем оценки продуктов разложения с помощью ЖХВР-анализа после хранения в течение конкретных периодов времени при конкретных температурах, например при 20, 40 или 60°С. Stability characteristics may be determined, for example, by assessing the decomposition products by HPLC analysis after storage for particular time periods at specific temperatures, for example at 20, 40 or 60 ° C.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать стандартными методами, например с использованием общепринятых методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by standard methods, for example using conventional mixing, granulating, sugar-coating, dissolving or lyophilizing processes. Процедуры, которые можно использовать для этого, являются известными в данной области техники, например они описаны у L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technology, изд-во Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., изд-во Springer, 1971 и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., изд-во Mack Publ. Procedures which may be used for this purpose are known in the art, such as are described in L.Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986, H.Sucker et al., Pharmazeutische Technology, Thieme publishing House, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th ed., publishing house Springer, 1971 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th ed., ed of Mack Publ. Co., 1970 или в более поздних изданиях. Co., 1970 or later editions.

Одним из объектов настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что One object of the present invention is a process for preparing a pharmaceutical composition which comprises that

(а) смешивают агонист рецептора S1P с сахарным спиртом; (A) mixing the S1P receptor agonist with a sugar alcohol;

(б) размалывают и/или гранулируют смесь, полученную на стадии (а); (B) is milled and / or granulated mixture obtained in step (a); и and

(в) смешивают размолотую и/или гранулированную смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем. (C) mixing the milled and / or granulated mixture obtained in step (b) with a lubricant.

С использованием этого способа получают препараты, имеющие высокий уровень содержания и однородности смеси (т.е. практически однородное распределение агониста рецептора S1P в композиции), требуемое время растворения и стабильность. Using this method produces preparations having a high level of content and blend uniformity (i.e. a substantially uniform distribution of the S1P receptor agonist in the composition), dissolution time and the required stability.

Перед осуществлением стадии (а) агонист рецептора S1P, т.е. Before performing step (a) S1P receptor agonist, i.e. гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, необязательно можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. hydrochloride 2-Amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, may optionally be micronized, and / or pre-sieved through a sieve with a mesh size of 400 to 500 microns to remove lumps. Стадию смешения (а) можно осуществлять путем смешения агониста рецептора S1P и сахарного спирта, например маннита, в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов. The mixing step (a) can be carried out by mixing the S1P receptor agonist and a sugar alcohol such as mannitol in any suitable blender or mixer for example, 100-400 rpm.

Способ можно осуществлять путем сухого смешения компонентов. The process may be carried out by dry mixing the components. В этом варианте осуществления изобретения на стадии смешения (б) можно пропускать полученную на стадии (а) смесь через сито, предпочтительно имеющее размер отверстий от 400 до 500 мкм. In this embodiment, the mixing step (b) can be passed from step (a) the mixture through a sieve having a hole size is preferably from 400 to 500 microns. На стадии (а) способа можно осуществлять стадию смешения всего количества агониста рецептора S1P сначала с небольшим количеством сахарного спирта, составляющего, например, от 5 до 25 мас.% от общей массы сахарного спирта, для приготовления премикса. In step (a) of the process can be carried out mixing the total amount of S1P receptor agonist at first step with a small amount of sugar alcohol is, for example, from 5 to 25 wt.% Of the total weight of the sugar alcohol, for preparing the premix. Затем к премиксу добавляют остальную часть сахарного спирта. Then the premix was added the rest of the sugar alcohol. Стадия (а) может включать также стадию добавления к смеси раствора связующего вещества, например метилцеллюлозы и/или ксилита, например в виде водного раствора. Step (a) may also include the step of adding to the mixture of binder solution, such as methylcellulose and / or xylitol, for example in the form of an aqueous solution. В альтернативном варианте связующее вещество добавляют к смеси в сухом виде и на стадии грануляции добавляют воду. Alternatively the binder is added to the mixture in dry form and on the granulation step is added water.

Размолотую смесь, полученную на стадии (б), необязательно можно еще раз перемешивать перед смешением с замасливателем. The milled mixture obtained in step (b) may optionally be stirred again before mixing with the lubricant. Перед смешением замасливатель, например стеарат магния, предпочтительно просеивают, например, через сито с размером отверстий от 800 до 900 мкм. Before mixing a lubricant, such as magnesium stearate, is preferably sieved, e.g., through a sieve with a mesh size of 800 to 900 microns.

В альтернативном варианте применяют метод мокрой грануляции. In an alternative embodiment, the wet granulation method is used. В этом варианте осуществления изобретения агонист рецептора S1P предпочтительно сначала смешивают в сухом состоянии с требуемым сахарным спиртом, например маннитом, и затем полученную смесь сахарный спирт/агонист рецептора S1P смешивают в сухом состоянии со связующим веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. In this embodiment, the S1P receptor agonist is preferably first dry-mixed with the desired sugar alcohol, eg mannitol, and then the resulting mixture was sugar alcohol / S1P receptor agonist is mixed in the dry state with a binder such as hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose. Затем добавляют воду и смесь гранулируют, например с использованием автоматического гранулятора. Then water was added and the mixture is granulated, for example using an automated granulator. Затем гранулят сушат и размалывают. The granulation is then dried and milled.

При необходимости на стадии (в) к смеси, полученной на стадии (б), можно добавлять дополнительное количество связующего вещества. If necessary, in step (c) to the mixture obtained in step (b), it is possible to add an additional amount of binder.

Способ может включать дополнительную стадию таблетирования или капсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. The method may include the additional step of tabletting or encapsulating the mixture obtained in step (c), for example in a hard gelatin capsule using an automated encapsulation device. Капсулы можно окрашивать или маркировать для придания индивидуального внешнего вида и для быстрого распознавания. The capsules may be colored or marked to give an individual appearance and for instant recognition. Применение красителей может служить как для улучшения внешнего вида, так и для идентификации капсул. The use of dyes can serve both for improving the appearance and for identifying the capsules. Красители, пригодные для применения в фармацевтике, как правило включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Dyes suitable for use in pharmacy typically include carotinoids, iron oxides, and chlorophyll. Предпочтительно капсулы, предлагаемые в изобретении, маркируют с использованием кода. Preferably, the capsules of the invention, marked using a code.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять либо индивидуально, либо в сочетании с другими действующими веществами для лечения и предупреждения состояний, например описанных в US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. The pharmaceutical compositions of the present invention can be used either individually or in combination with other active substances for the treatment and prevention of conditions, for example as described in US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6,004,565, US 6,274,629 and JP- 14316985, the contents of which are incorporated herein by reference.

Фармацевтические композиции можно применять прежде всего для The pharmaceutical compositions can be used primarily for

а) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комбинированных трансплантатов сердце-легкое, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предупреждения реакции трансплантат против хозяина, которая иногда возникает после трансплантации костного мозга; a) treatment and prevention of rejection of organ or tissue transplant, e.g., for the treatment of recipients of heart, lung, combined transplant heart-lung, liver, kidney, pancreatic, skin or corneal transplants and for the prevention of graft-versus-host reaction that sometimes occurs after bone marrow transplantation; прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантата или при трансплантации инсулинпродуцирующих клеток, например островковых клеток поджелудочной железы; primarily for the treatment of acute or chronic allo- and xenograft rejection or in the transplantation of insulin producing cells, e.g. pancreatic islet cells;

б) лечения и предупреждения аутоиммунного заболевания или воспалительных состояний, например рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания кишечника, гепатита и т.д. b) treatment and prevention of autoimmune disease or of inflammatory conditions such as multiple sclerosis, arthritis (e.g., rheumatoid arthritis), inflammatory bowel disease, hepatitis, etc.

в) лечения и предупреждения вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, включая гепатит и СПИД. c) treatment and prevention of viral myocarditis and viral diseases related to viral myocarditis, including hepatitis and AIDS.

Следовательно, следующими объектами настоящего изобретения являются следующие Therefore, the following aspects of the present invention are as follows

1. Указанная выше композиция, предназначенная для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния. 1. The above-mentioned composition for treating or preventing a disease or condition mentioned above.

2. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в иммуномодуляции, заключающийся в том, что индивидууму вводят эффективное количество указанной выше композиции. 2. A method of treating an individual in need of immunomodulation, comprising the steps of administering to the subject an effective amount of the above composition.

3. Способ лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния, заключающийся в том, что индивидууму вводят указанную выше композицию. 3. A method of treating or preventing a disease or condition as disclosed above, the method comprising administering to the subject the composition specified above.

4. Применение указанной выше фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения указанного выше заболевания или состояния. 4. Use of the pharmaceutical compositions specified above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of a disease or condition mentioned above.

Ниже изобретение описано со ссылкой на следующие конкретные варианты осуществления изобретения. The invention will be described with reference to the following specific embodiments.

Пример 1 EXAMPLE 1

Просеивают через сито тонкоизмельченное соединение А, например гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) и 116,7 г просеянного соединения смешивают с 9683,3 г маннита (Parteck M200, фирма Е.Merck). Sift through a sieve, the finely powdered compound A, eg the hydrochloride of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol (FTY720) and 116.7 g of the screened compound is mixed with 9683.3 g mannitol ( Parteck M200, company E. Merck). Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI (фирма Key International Inc. USA) с использованием сита с номером 30 меш. The mixture is then milled in a device such as Frewitt MGI (Firm Key International Inc. USA) using a sieve with a number 30 mesh screen. Стеарат магния просеивают через сито с номером 20 меш. Magnesium stearate was sieved through a sieve of 20 mesh number. и 200 г просеянного соединения смешивают со смесью FTY720/маннит, получая композицию продукта. and 200 g of the screened compound is mixed with a mixture of FTY720 / mannitol to give the product composition.

Затем композицию продукта спрессовывают с помощью таблеточного пресса с использованием пуансона размером 7 мм с получением таблеток массой по 120 мг, каждая из которых содержит: Then the product composition is compressed using a tablet press using a 7 mm punch to give tablets weighing 120 mg each of which comprises:

Соединение А, например FTY720* Compound A, e.g. FTY720 * 1,4 мг 1.4 mg
Маннит M200 mannitol M200 116,2 мг 116.2 mg
Стеарат магния magnesium stearate 2,4 мг 2.4 mg
Всего Total 120 мг 120 mg
* 1 мг соединения А в свободной форме эквивалентен 1,12 мг FTY720 * 1 mg of Compound A in free form is equivalent to 1.12 mg of FTY720

Пример 2 EXAMPLE 2

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 1, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло). The following example is repeated the process described in Example 1 except for using the Cutina® (hydrogenated castor oil) instead of magnesium stearate.

Пример 3 EXAMPLE 3

Соединение А, например FTY720, и маннит (Parteck M200, фирма Е. Merck) каждое по отдельности просеивают через сито с номером 18 меш. Compound A, e.g. FTY720, and mannitol (Parteck M200, firm E. Merck) each individually sieved through a number 18 mesh screen. 1,9 г просеянного FTY720 смешивают с 40 г просеянного маннита в смесителе при 32 об/мин в течение 120 оборотов. 1.9 g screened FTY720 is mixed with 40 g screened mannitol in the mixer at 32 rev / min for 120 revolutions. Затем смесь PTY720/маннит просеивают через сито с номером 35 меш. The mixture was then PTY720 / mannitol was sieved through a sieve of No. 35 mesh.

Просеянную смесь FTY720/маннит вносят в гранулятор вместе с еще 340,1 г маннита и 12 г гидроксипропилцеллюлозы. The screened mixture is FTY720 / mannitol introduced into the granulator together with further 340.1 g mannitol and 12 g hydroxypropylcellulose. Смесь перемешивают в течение 3 мин. The mixture was stirred for 3 min. Затем добавляют воду со скоростью 100 мл/мин и смесь гранулируют в течение 2 мин. Water is then added at a rate of 100 ml / minute and the mixture granulated for 2 minutes. Гранулят переносят в лотковую сушилку и сушат при 50°С в течение 150 мин. The granulate was transferred into a tray dryer and dried at 50 ° C for 150 min.

Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером 35 меш. The mixture is then milled in a Frewitt MGI device type using a sieve with size 35 mesh. Просеивают стеарат магния и 6 г просеянного соединения смешивают в течение 90 оборотов при 32 об/мин со смесью FTY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси. Sift magnesium stearate and 6 g of the screened compound is blended for 90 revolutions at 32 revolutions / min with a mixture of FTY720 / mannitol composition to give a product having a substantially uniform distribution of the S1P receptor agonist throughout the mannitol in the blend.

Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта. Product composition is then filled through the encapsulating device type Hoflinger & Karg 400 hard gelatin shell size 3. Each capsule is made of 120 mg of the product composition.

Таким образом, каждая капсула содержит: Thus, each capsule comprises:

FTY720* FTY720 * 0,56 мг 0.56 mg
Маннит M200 mannitol M200 114,04 мг 114.04 mg
Гидроксипропилцеллюлоза hydroxypropyl 3,6 мг 3.6 mg
Стеарат магния magnesium stearate 1,8 мг 1.8 mg
Всего Total 120 мг 120 mg

Пример 4 EXAMPLE 4

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло). The following example is repeated the process described in Example 3 except for using the Cutina® (hydrogenated castor oil) instead of magnesium stearate.

Пример 5 EXAMPLE 5

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо гидроксипропилцеллюлозы используют гидроксипропилметилцеллюлозу. The following example is repeated the process described in Example 3, except that instead of using hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose.

Пример 6а EXAMPLE 6a

Тонкоизмельченное соединение А, например FTY720, просеивают с использованием сита с размером ячеек 400 мкм (40 меш.). Micronized Compound A, e.g. FTY720, is screened using a sieve with a mesh size of 400 microns (40 mesh.). 58,35 г просеянного соединения смешивают с 4841,65 г маннита (Parteck M200, фирма Е.Merck) в бункерном смесителе типа Bohle объемом 25 л в течение 240 оборотов. 58.35 g of the screened compound is mixed with 4841.65 g mannitol (Parteck M200, E. Merck Company) in Bohle bin blender type of 25 liters for 240 revolutions. Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером отверстий 400 мкм и размолотую смесь перемешивают еще один раз. The mixture was then milled in a Frewitt MGI device type using a sieve with a mesh opening of 400 microns and the milled mixture is stirred one more time. Просеивают стеарат магния и 100 г просеянного продукта смешивают со смесью PTY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси. Sift magnesium stearate and 100 g of the screened product was mixed with a mixture PTY720 / mannitol composition to give a product having a substantially uniform distribution of the S1P receptor agonist throughout the mannitol in the blend.

Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта. Product composition is then filled through the encapsulating device type Hoflinger & Karg 400 hard gelatin shell size 3. Each capsule is made of 120 mg of the product composition. Таким образом, каждая капсула содержит: Thus, each capsule comprises:

FTY720* FTY720 * 1,4 мг 1.4 mg
Маннит M200 mannitol M200 116,2 мг 116.2 mg
Стеарат магния magnesium stearate 2,4 мг 2.4 mg
Всего Total 120 мг 120 mg

Пример 6б example 6b

В альтернативном варианте осуществления изобретения капсулы изготавливают с использованием компонентов и их количеств, указанных в примере 6а, но сначала FTY720 смешивают с 14 мг маннита (до просеивания). In an alternative embodiment, the capsule of the invention is manufactured using the components and their amounts specified in Example 6a, but the FTY720 is first mixed with 14 mg mannitol (before screening). Затем смесь просеивают как описано выше. The mixture is then screened as described above. После этого просеянную смесь смешивают с оставшейся частью маннита и добавляют стеарат магния, после чего осуществляют дополнительное смешение и заполнение капсул. Then sieved mixture was mixed with the remaining mannitol and the magnesium stearate is added, followed by additional blending and filling capsules.

Примеры 7 и 8 Examples 7 and 8

В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примере 6, за исключением того, что каждая капсула содержит следующие количества каждого компонента: In further examples, capsules are prepared as described in Example 6, except that each capsule contains the following amounts of each component:

Пример 7 EXAMPLE 7 Пример 8 EXAMPLE 8
FTY720* FTY720 * 2,8 мг 2.8 mg 5,6 мг 5.6 mg
Маннит М200 mannitol M200 114,8 мг 114.8 mg 112 мг 112 mg
Стеарат магния magnesium stearate 2,4 мг 2.4 mg 2,4 мг 2.4 mg
Всего Total 120 мг 120 mg 120 мг 120 mg

Примеры 9-11 examples 9-11

В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примерах 6-8, за исключением того, что в каждом случае стеарат магния заменяют на Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло). In further examples, capsules are prepared as described in Examples 6-8, except that in each case the magnesium stearate is replaced by Cutina® (hydrogenated castor oil).

Примеры 12-22 examples 12-22

В следующих примерах капсулы или таблетки получают согласно методу, описанному в примерах 1-11, за исключением того, что в каждом случае вместо FTY720 используют гидрохлорид 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диола. In further examples, capsules or tablets prepared according to the method described in Examples 1-11, except that in each case, instead of FTY720 hydrochloride using 2-amino-2- {2- [4- (1-oxo-5-phenylpentyl) phenyl] ethyl} propane-1,3-diol.

Примеры 23 и 24 Examples 23 and 24

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, получают путем взвешивания каждого компонента и смешения в ступке, после чего смесью заполняют капсулы: Capsules containing the following ingredients was prepared by weighing each component and mixing in a mortar, after which the mixture is filled into capsules:

Пример 23 EXAMPLE 23 Пример 24 EXAMPLE 24
FTY720 FTY720 5 мг 5 mg 1 мг 1 mg
D-маннит D-mannitol 83,7 мг 83.7 mg 117 мг 117 mg
Кукурузный крахмал Corn starch 24 мг 24 mg - -
Avicel® PPH101 Avicel® PPH101 12 мг 12 mg - -
Гидроксипропилцеллюлоза hydroxypropyl 0,3 мг 0.3 mg 7 мг 7 mg
Тальк Talc 3 мг 3 mg 3 мг 3 mg
Lubri wax® 101 Lubri wax® 101 2 мг 2 mg 2 мг 2 mg
Всего Total 130 мг 130 mg 130 мг 130 mg

Примеры 25-27 examples 25-27

Получают фармацевтические композиции, содержащие следующие ингредиенты: A pharmaceutical composition comprising the following ingredients:

Пример 25 EXAMPLE 25 Пример 26 EXAMPLE 26 Пример 27 EXAMPLE 27

FTY720 FTY720 5 г 5 g 10 г 10 g 100 г 100 g
D-маннит D-mannitol 991 г 991 g 986 г 986 g 897 г 897 g
Метилцеллюлоза SM-25 SM-25 methylcellulose 4 г 4 g 4 г 4 g 3 г 3 g
Всего Total 1000 г 1000 g 1000 г 1000 g 1000 г 1000 g

FTY720 и часть D-маннита, масса которой равна двум массам FTY720, смешивают в смесителе типа Microspeed Mixer MS-5 (фирма Palmer, США) в течение 2 мин при 1200 об/мин. FTY720 and part of D-mannitol whose mass is equal to two masses FTY720 are mixed in a mixer type Microspeed Mixer MS-5 (manufactured by Palmer, USA) for 2 minutes at 1200 rev / min. К смеси добавляют оставшуюся часть D-маннита и смешивают в течение еще 2 мин. To the mixture was added the remainder of D-mannitol and mixed for another 2 minutes. Из бункера добавляют 80 или 60 мл 5%-ного раствора метилцеллюлозы SM-25 и гранулируют в тех же самых условиях. Added from the hopper 80 or 60 ml of 5% solution of methylcellulose SM-25 and granulated under the same conditions. Смесь экструдируют через сито с размером отверстий 0,4 мм с использованием экструдера типа RG-5. The mixture is extruded through a sieve having a mesh width of 0.4 mm using an extruder RG-5 type. Экструдированный продукт сушат при 65°С в грануляторе с псевдоожиженным слоем типа STREA I (фирма Patheon, Канада) и затем просеивают через сито с номером 24 меш. The extruded product was dried at 65 ° C in a fluidized bed granulator type STREA I (firm Patheon, Canada) and then sieved through a sieve of 24 mesh number. Удаляют мелкие частицы, прошедшие через сито с номером 60 меш. Remove the fine particles passed through a sieve of 60 mesh number. Полученными мелкими гранулами заполняют капсулы с помощью машины для заполнения капсул типа Zuma (100 мг на капсулу). The obtained fine granules filled in capsules using a capsule-filling machine type Zuma (100 mg per capsule).

Примеры 28-31 examples 28-31

Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг): Tablets containing the following ingredients (in mg):

Пример 28 example 28 Пример 29 example 29 Пример 30 EXAMPLE 30 Пример 31 EXAMPLE 31
FTY720 FTY720 1 one 1 one 1 one 1 one
D-маннит D-mannitol 62,3 62.3 62,3 62.3 62,0 62.0 62,0 62.0
Ксилит* xylitol * 26,7 (5,4) 26.7 (5.4) 26,7 (5,4) 26.7 (5.4) 26,6 26.6 26,6 26.6
Метилцеллюлоза methyl cellulose - - - - 0,4 0.4 0,4 0.4
Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 24,0 24.0 - - 24,0 24.0 - -
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза low substituted hydroxypropyl cellulose - - 24,0 24.0 - - 24,0 24.0
Гидрогенизированное мас ло Hydrogenated w lo 6,0 6.0 6,0 6.0 6,0 6.0 6,0 6.0
Всего Total 120,0 120.0 120,0 120.0 120,0 120.0 120,0 120.0
* указанное в скобках количество ксилита используют в качестве связующего вещества * Amount of xylitol indicated in brackets was used as a binder

FTY720, D-маннит и ксилит вносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем (модель МР-01, фирма Powrex), смешивают в течение 5 мин и гранулируют в распыляемом растворе связующего вещества, после чего сушат до тех пор, пока температура на выходе не достигнет 40°С. FTY720, D-mannitol and xylitol are introduced into a fluidized bed granulator (Model MP-01, firm Powrex), mixed for 5 minutes, and pelletized in the spray solution of binder, then dried up until the outlet temperature reaches 40 WITH. Условия грануляции приведены ниже. granulation conditions are summarized below. Высушенный порошок пропускают через сито 24 меш., добавляют к определенному количеству наполнителя и замасливателя и смешивают в смесителе (Tubular Mixer, фирма WAB) в течение трех минут с получением порошка, предназначенного для прессования. The dried powder is passed through a 24 mesh sieve., Added to a certain amount of filler and lubricant, and mixed in a mixer (Tubular Mixer, firm WAB) for three minutes to obtain a powder intended for compaction.

Полученный порошок спрессовывают с помощью таблетировочной машины (типа Cleanpress correct 12 HUK, фирма Kikushui Seasakusho) с использованием пуансона размером 7 мм (внутренний диаметр) ×7,5 мм R при силе сжатия 9800 Н. The resulting powder was compressed with a tableting machine (Cleanpress correct type 12 HUK, firm Kikushui Seasakusho) using the 7-mm punch (inner diameter) × 7,5 mm R at a compression force of 9800 N.

Условия грануляции: Granulation conditions:

Параметр Parameter регулировочный параметр adjusting parameter
Загружаемое количество the loading amount 1170 г 1170 g
Объем всасываемого воздуха Intake air amount 50 м 3 /мин 50 m3 / min
Температура всасываемого воздуха Intake air temperature 75°С 75 ° C
Скорость потока распыляемого раствора Flow rate of spray solution 15 мл/мин 15 ml / min
Давление распыляемого воздуха Atomizing air pressure 15 Н/см 2 15 N / cm 2
Объем распыляемого воздуха The volume of sprayed air 30 л/мин 30 L / min
Объем раствора связывающего вещества The volume of the binder solution 351 мл 351 ml

Примеры 32-39 examples 32-39

Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг): Tablets containing the following ingredients (in mg):

Figure 00000020

Claims (18)

1. Твердая фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, которая содержит 1. A solid pharmaceutical composition suitable for oral administration which comprises
(а) агонист рецептора S1P; (A) S1P receptor agonist; и and
(б) сахарный спирт, (B) a sugar alcohol,
в которой агонист рецептора S1P выбран из wherein the S1P receptor agonist is selected from
соединения формулы I Formula I compound
Figure 00000021

в которой R 1 обозначает прямую или разветвленную (С 1222 )-углеродную цепь, wherein R 1 represents a straight or branched chain (C 12 -C 22) carbon chain,
причем указанная цепь может нести связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR 6 , где R 6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонила, и/или wherein said chain may carry a bond or a heteroatom selected from a double bond, a triple bond, O, S, NR 6, where R 6 is H, alkyl, aralkyl, acyl or alkoxycarbonyl, and carbonyl, and / or
может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; may have as a substituent alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aralkyloxy, acyl, alkylamino, alkylthio, acylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroxyimino, hydroxy or carboxy; или R 1 обозначает or R 1 is
фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С 620 )-углеродную цепь; phenylalkyl wherein alkyl is a straight- or branched (C 6 -C 20) carbon chain; или or
фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (C 130 )-углеродную цепь, где фенилалкил замещен phenylalkyl wherein alkyl is a straight- or branched (C 1 -C 30) carbon chain wherein the substituted phenylalkyl
прямой или разветвленной (С 620 )-углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном, straight or branched (C 6 -C 20) carbon chain optionally substituted by halogen,
С 620 алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном, C 6 -C 20 alkoxy, straight or branched chain, optionally substituted by halogen,
С 620 алкенилоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, C 6 -C 20 alkenyloxy, straight or branched chain,
фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом, циклоалкилом, замещенным С 620 алкилом, phenylalkoxy, galofenilalkoksigruppoy, fenilalkoksialkilom, fenoksialkoksigruppoy or fenoksialkilom, cycloalkyl, substituted C 6 -C 20 alkyl,
гетероарилалкилом, замещенным С 620 алкилом, heteroarylalkyl substituted by C 6 -C 20 alkyl,
гетероциклическим С 620 алкилом, или heterocyclic C 6 -C 20 alkyl, or
гетероциклическим алкилом, замещенным С 620 алкилом, и где алкильная группа может нести heterocyclic alkyl substituted by C 6 -C 20 alkyl and wherein the alkyl group may bear
в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR 6 , где R 6 имеет указанные выше значения, и in the carbon chain, a bond or a heteroatom selected from a double bond, a triple bond, O, S, sulfinyl, sulfonyl, or NR 6 where R 6 is as defined above, and
в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; as a substituent alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aralkyloxy, acyl, alkylamino, alkylthio, acylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, acyloxy, alkylcarbamoyl, nitro, halogen, amino, hydroxy or carboxy; R 2 , R 3 , R 4 и R 5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 1 -C 4 алкил или ацил, или его фармацевтически приемлемой соли. R 2, R 3, R 4 and R 5 each independently is H, C 1 -C 4 alkyl or acyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Композиция по п.1, в которой агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли. 2. The composition of claim 1, wherein the S1P receptor agonist is selected from 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. Композиция по п.2, в которой соль представлена гидрохлоридом. 3. The composition of claim 2, wherein the salt is the hydrochloride.
4. Композиция по одному из пп.1-3, в которой сахарный спирт представляет собой негигроскопический сахарный спирт или их смеси. 4. A composition according to any of claims 1-3, wherein the sugar alcohol is a non-hygroscopic sugar alcohol or mixtures thereof.
5. Композиция по п.4, в которой сахарный спирт представляет собой маннит. 5. A composition according to claim 4, wherein the sugar alcohol is mannitol.
6. Композиция по одному из пп.1-5, дополнительно содержащая замасливатель. 6. A composition according to any of claims 1-5, further comprising a lubricant.
7. Композиция по п.6, в которой замасливатель представляет собой стеарат магния. 7. A composition according to claim 6, wherein the lubricant is magnesium stearate.
8. Композиция по одному из пп.1-7, которая содержит от 0,01 до 20 мас.% агониста рецептора S1P. 8. A composition according to any of claims 1-7, which contains from 0.01 to 20 wt.% S1P receptor agonist.
9. Композиция по одному из пп.1-8, содержащая от 0,5 до 5 мас.% агониста рецептора S1P. 9. A composition according to any of claims 1-8, comprising 0.5 to 5 wt.% S1P receptor agonist.
10. Композиция по одному из пп.1-9, которая содержит от 75 до 99,99 мас.% сахарного спирта. 10. A composition according to any of claims 1-9, which contains from 75 to 99.99 wt.% Sugar alcohol.
11. Композиция по одному из пп.1-10, содержащая от 90 до 99,5 мас.% сахарного спирта. 11. A composition according to any of claims 1-10, comprising from 90 to 99.5 wt.% Sugar alcohol.
12. Композиция по одному из пп.6-11, которая содержит от 0,01 до 5 мас.% замасливателя. 12. A composition according to pp.6-11, which contains from 0.01 to 5 wt.% Lubricant.
13. Композиция по одному из пп.6-9, содержащая от 1,5 до 2,5 мас.% замасливателя. 13. A composition according to pp.6-9, comprising 1.5 to 2.5 wt.% Lubricant.
14. Композиция по одному из пп.1-13, в которой агонист рецептора S1P является измельченным. 14. A composition according to any of claims 1-13, wherein the S1P receptor agonist is micronized.
15. Композиция по одному из пп.1-14, в которой агонист рецептора S1P является предварительно просеянным через сито с размерами ячеек от 400 до 500 мкм. 15. A composition according to any of claims 1-14, wherein the S1P receptor agonist is pre-screened through a sieve with mesh size of 400 to 500 microns.
16. Композиция по одному из пп.1-15, находящаяся в форме таблетки или капсулы. 16. A composition according to any of claims 1-15, which is in the form of tablets or capsules.
17. Композиция по одному из пп.1-16, предназначенная для использования при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом. 17. A composition according to any of claims 1-16 for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of rejection of organ or tissue transplant, graft versus host disease, autoimmune diseases, inflammatory conditions, viral myocarditis and viral diseases related to viral myocarditis .
18. Композиция по одному из пп.1-16, предназначенная для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. 18. A composition according to any of claims 1-16, intended for use in the manufacture of a medicament for the treatment of multiple sclerosis.
RU2005134173/15A 2003-04-08 2004-04-06 Organic compounds RU2358716C2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46121503P true 2003-04-08 2003-04-08
US60/461,215 2003-04-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105403/15A Division RU2009105403A (en) 2003-04-08 2009-02-17 A solid pharmaceutical composition for oral administration (variants)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005134173A RU2005134173A (en) 2006-09-10
RU2358716C2 true RU2358716C2 (en) 2009-06-20

Family

ID=32326722

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005134173/15A RU2358716C2 (en) 2003-04-08 2004-04-06 Organic compounds
RU2009105403/15A RU2009105403A (en) 2003-04-08 2009-02-17 A solid pharmaceutical composition for oral administration (variants)
RU2010146697/15A RU2475236C2 (en) 2003-04-08 2010-11-17 Method for preparing pharmaceutical composition
RU2010147000/15A RU2475237C2 (en) 2003-04-08 2010-11-18 Oral pharmaceutical composition
RU2012148593/15A RU2012148593A (en) 2003-04-08 2012-11-15 Intended for oral administration, the pharmaceutical composition

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105403/15A RU2009105403A (en) 2003-04-08 2009-02-17 A solid pharmaceutical composition for oral administration (variants)
RU2010146697/15A RU2475236C2 (en) 2003-04-08 2010-11-17 Method for preparing pharmaceutical composition
RU2010147000/15A RU2475237C2 (en) 2003-04-08 2010-11-18 Oral pharmaceutical composition
RU2012148593/15A RU2012148593A (en) 2003-04-08 2012-11-15 Intended for oral administration, the pharmaceutical composition

Country Status (43)

Country Link
US (9) US20060275357A1 (en)
EP (5) EP1613288B1 (en)
JP (3) JP5495467B2 (en)
KR (3) KR20050121712A (en)
CN (2) CN101797241B (en)
AR (3) AR043987A1 (en)
AT (3) AT414508T (en)
AU (1) AU2004228929B2 (en)
BE (1) BE1015972A5 (en)
BR (1) BRPI0409250A (en)
CA (2) CA2707750A1 (en)
CL (2) CL2004000745A1 (en)
CY (2) CY1110260T1 (en)
DE (4) DE202004021680U1 (en)
DK (2) DK1613288T3 (en)
EC (1) ECSP056090A (en)
ES (3) ES2556947T3 (en)
FR (1) FR2854073B1 (en)
GB (1) GB2400318B (en)
GR (1) GR1005052B (en)
HK (3) HK1071685A1 (en)
HR (3) HRP20050886B1 (en)
HU (2) HUE028247T2 (en)
IE (1) IE20040246A1 (en)
IL (3) IL170888A (en)
IS (2) IS2682B (en)
IT (1) ITMI20040682A1 (en)
LU (1) LU91867I9 (en)
MA (1) MA27729A1 (en)
MX (1) MXPA05010860A (en)
MY (1) MY141249A (en)
NO (4) NO329332B1 (en)
NZ (3) NZ592339A (en)
PE (5) PE06762015A1 (en)
PL (1) PL2316431T3 (en)
PT (1) PT1613288E (en)
RU (5) RU2358716C2 (en)
SG (1) SG175449A1 (en)
SI (2) SI1613288T1 (en)
TN (1) TNSN05256A1 (en)
TW (1) TWI332847B (en)
WO (1) WO2004089341A1 (en)
ZA (1) ZA200507394B (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187795A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Pharmaceutical composition of an s1p receptor agonist for treating demyelinized disorders
WO2014011083A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Алла Хем, Ллс Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0513935A (en) * 2004-07-30 2008-05-20 Novartis Ag Compounds of formulations of 2-amino-1,3-propanediol
CN1891212B (en) 2005-07-07 2010-10-13 马启明 Oral preparation and its preparing method
CA2820510A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
PT1948678E (en) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compounds for enzyme inhibition
TWI389683B (en) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
CA2953372A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising an s1p receptor modulator
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
WO2008129846A1 (en) 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition
CA2701778C (en) 2007-10-04 2018-09-11 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
MX337152B (en) * 2007-10-12 2016-02-15 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators.
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
JP5534645B2 (en) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 Excellent sarpogrelate hydrochloride containing oral formulation stability in unpackaged state
JP5452237B2 (en) 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel diseases which the amino alcohol derivative as an active ingredient
MX2010009853A (en) 2008-03-17 2010-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist.
CA2728514A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Novartis Ag Paediatric compositions for treating multiple sclerosis
US20110091545A1 (en) * 2008-06-20 2011-04-21 Daniela Kleinwaechter Direct Injection moldable and rapidly disintegrating tablet matrix
RU2498636C2 (en) * 2008-09-04 2013-11-20 Карджилл Инкорпорейтед Erythrite tableting
EA024364B1 (en) 2008-10-21 2016-09-30 Оникс Терапьютикс, Инк. Method for treating multiple myeloma
RU2549899C2 (en) * 2008-11-11 2015-05-10 Новартис Аг Crystalline forms of fingolimod hydrochloride
RU2543621C2 (en) 2008-11-11 2015-03-10 Новартис Аг Fingolimod salts
AU2013100531B4 (en) * 2008-11-11 2013-11-28 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
KR101463653B1 (en) 2008-12-17 2014-11-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Method for producing diamine derivative
JPWO2010082531A1 (en) 2009-01-13 2012-07-05 第一三共株式会社 Activated blood coagulation factor inhibitor
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
CN102348680B (en) 2009-03-13 2014-11-05 第一三共株式会社 Method for producing optically active diamine derivative
AR075899A1 (en) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptides crystalline protease inhibitors epoxyketones
CA2765522A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid pharmaceutical composition of edoxaban having improved solubility
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
EP2498793B1 (en) 2009-11-13 2019-07-10 Onyx Therapeutics, Inc. Oprozomib for use in metastasis suppression
EA201290844A1 (en) 2010-03-01 2013-03-29 Оникс Терапьютикс, Инк. Compounds for inhibition by immunoproteas
WO2011115067A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 Method for improving dissolvability of anticoagulant
KR101708528B1 (en) 2010-03-19 2017-02-20 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Crystal of diamine derivative and method of producing same
EA201291095A1 (en) * 2010-04-22 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Method for obtaining oral medical form containing fingolimod
WO2012002538A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 第一三共株式会社 Process for preparation of optically active diamine derivative salt
US9266816B2 (en) 2010-11-25 2016-02-23 Shilpa Medicare Limited Fingolimod polymorphs and their processes
AR085749A1 (en) * 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag formulations
EA028950B1 (en) * 2011-08-01 2018-01-31 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod
BR112014002397A2 (en) 2011-08-10 2017-02-21 Daiichi Sankyo Co Ltd A pharmaceutical composition containing diamine derivative
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (en) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Pharmaceutical composition of s1p receptor agonist for treatment of demyelinating diseases (versions) and method of its obtaining
JP2015524394A (en) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of the peptide epoxy ketone protease inhibitors
US10085955B2 (en) * 2013-01-08 2018-10-02 Pathologica Llc Methods and compositions for treatment of demyelinating diseases
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
US9629834B2 (en) * 2013-04-26 2017-04-25 Kyoto University Medicinal composition for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or shrinking same
WO2013190151A1 (en) * 2013-05-13 2013-12-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising fingolimod
JP6316422B2 (en) * 2013-07-29 2018-04-25 アイザント ドラッグ リサーチ ソリューションズ プライベート リミテッドAizant Drug Research Solutions Pvt Ltd The pharmaceutical composition of fingolimod
RU2530626C1 (en) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Pharmaceutical composition of s1p receptor agonist for treating demyeliniating diseases
US20170231928A1 (en) * 2014-08-22 2017-08-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Solid composition of fingolimod and preparation thereof
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
AU2016209466A1 (en) * 2015-01-20 2017-08-10 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
RU2577230C1 (en) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride
WO2018178744A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (en) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv A process for the preparation of novel peptides and peptide derivatives and the use thereof.
US4110332A (en) 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (en) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 Long-term stable oral pharmaceutical formulations
WO1994008943A1 (en) 1992-10-21 1994-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
ES2171191T3 (en) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Benzene compound and medicinal use.
ES2230571T3 (en) 1995-12-28 2005-05-01 Mitsubishi Pharma Corporation `Pharmaceutical composition for topical administration comprising 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol for the treatment of diseases caused by an immune disorder.
JP2002241272A (en) 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp Medicinal composition
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
AT412407T (en) * 1997-02-27 2008-11-15 Novartis Ag A pharmaceutical composition containing 2-amino-2-ä2- (4-octylphenyl) ethylüpropane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide
DE69830756T2 (en) * 1997-04-04 2006-05-04 Mitsubishi Pharma Corp. 2-aminopropane-1,3-diol compounds, their medical use and intermediates for their synthesis
JPH1180026A (en) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd New immunosuppressant, its use and its identification
JPH11209277A (en) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pharmaceutical composition
JP3545595B2 (en) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 The process of glycosphingolipid
JP4627356B2 (en) * 1999-06-30 2011-02-09 松森  昭 Prophylactic or therapeutic agents of viral myocarditis
WO2001003739A1 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fibrosis inhibitors containing as the active ingredient sphingosine-1-phosphate receptor agonist or sphingosine-1-phosphate
BR0112484A (en) 2000-07-13 2003-09-23 Sankyo Co The compound or a salt, ester or other pharmacologically acceptable derivative, pharmaceutical composition, use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other pharmaceutically acceptable derivative thereof, and process for preparing the same
JP2004507552A (en) * 2000-08-31 2004-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッドMerck & Company Incoporated Phosphoric acid derivatives as immunomodulatory agents
DE60208355T2 (en) 2001-03-26 2006-07-27 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (en) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd Benzothiophene derivative
EP1424078A4 (en) 2001-09-04 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
DE60235900D1 (en) 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
ES2292809T3 (en) 2001-09-27 2008-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressive agent.
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck &amp; Co., Inc. Edg receptor agonists
JP4709488B2 (en) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Edg as receptor agonists N- (benzyl) amino carboxylic acid compounds, phosphinic acid compounds, phosphonic acid compounds and tetrazoles
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
AT502630T (en) * 2004-07-16 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk A process for the effective application of a medicament and methods for the prevention of side effects

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187795A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Pharmaceutical composition of an s1p receptor agonist for treating demyelinized disorders
RU2506949C1 (en) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Pharmaceutical composition of sip receptor agonist for treating demyeliniating diseases
WO2014011083A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Алла Хем, Ллс Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004089341A1 (en) 2004-10-21
HRP20050886A2 (en) 2006-11-30
DE102004016947A1 (en) 2004-10-21
EP2008650A2 (en) 2008-12-31
JP2011006461A (en) 2011-01-13
JP5543298B2 (en) 2014-07-09
CA2521325C (en) 2010-09-14
NO2011016I2 (en) 2012-08-27
EP1613288B1 (en) 2008-11-19
US20090203798A1 (en) 2009-08-13
US20140255497A1 (en) 2014-09-11
AT501681B1 (en) 2012-04-15
CN101797241A (en) 2010-08-11
LU91867I2 (en) 2011-11-08
AU2004228929A1 (en) 2004-10-21
CN1767819B (en) 2010-07-28
TNSN05256A1 (en) 2007-07-10
TWI332847B (en) 2010-11-11
US20140011885A1 (en) 2014-01-09
IS8114A (en) 2005-11-01
CL2004000745A1 (en) 2005-02-11
DE122011100047I1 (en) 2011-12-15
RU2475236C2 (en) 2013-02-20
AT414508T (en) 2008-12-15
NZ592339A (en) 2012-09-28
RU2475237C2 (en) 2013-02-20
PT1613288E (en) 2009-02-25
MY141249A (en) 2010-03-31
GB2400318A (en) 2004-10-13
MA27729A1 (en) 2006-01-02
RU2012148593A (en) 2014-05-20
PE07432009A1 (en) 2009-07-17
RU2010146697A (en) 2012-05-27
CN101797241B (en) 2013-03-27
EP2316431A1 (en) 2011-05-04
HK1071685A1 (en) 2006-08-04
NO20055231L (en) 2006-01-09
PL2316431T3 (en) 2016-09-30
IL170888A (en) 2010-06-16
KR101367574B1 (en) 2014-02-25
US8324283B2 (en) 2012-12-04
US20080311188A1 (en) 2008-12-18
IS8885A (en) 2010-02-25
GR20040100121A (en) 2004-12-17
ES2320767T3 (en) 2009-05-28
IL197578D0 (en) 2011-07-31
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
HRP20100600A2 (en) 2011-03-31
NZ586280A (en) 2011-12-22
CA2707750A1 (en) 2004-10-21
MXPA05010860A (en) 2006-05-25
NO334116B1 (en) 2013-12-16
ZA200507394B (en) 2007-03-28
RU2009105403A (en) 2010-08-27
AR078782A2 (en) 2011-11-30
LU91867I9 (en) 2019-01-03
US20170290787A1 (en) 2017-10-12
AR043987A1 (en) 2005-08-17
SI2316431T1 (en) 2016-04-29
JP2013177404A (en) 2013-09-09
DK1613288T3 (en) 2009-03-23
BRPI0409250A (en) 2006-03-28
NO20055231D0 (en) 2005-11-07
US20130108675A1 (en) 2013-05-02
GB0407819D0 (en) 2004-05-12
HRP20100601A2 (en) 2011-03-31
HK1155647A1 (en) 2016-03-24
NO20131287L (en) 2006-01-09
HUS1100016I1 (en) 2016-08-29
EP2769713A1 (en) 2014-08-27
IL242037D0 (en) 2015-11-30
AR078781A2 (en) 2011-11-30
AT504853A2 (en) 2008-08-15
BE1015972A5 (en) 2005-12-06
CL2011000450A1 (en) 2011-11-25
ECSP056090A (en) 2006-03-01
RU2005134173A (en) 2006-09-10
IS2682B (en) 2010-10-15
KR20110005320A (en) 2011-01-17
SG175449A1 (en) 2011-11-28
RU2010147000A (en) 2012-08-10
GR1005052B (en) 2005-11-30
ITMI20040682A1 (en) 2004-07-06
NO2011016I1 (en) 2011-09-19
NZ542622A (en) 2009-01-31
US20060275357A1 (en) 2006-12-07
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
CA2521325A1 (en) 2004-10-21
CY1110260T1 (en) 2014-04-09
PE02002013A1 (en) 2013-03-09
ES2556947T3 (en) 2016-01-21
JP5495467B2 (en) 2014-05-21
IE20040246A1 (en) 2004-12-15
US20190175527A1 (en) 2019-06-13
GB2400318B (en) 2005-08-10
HK1091114A1 (en) 2009-06-26
SI1613288T1 (en) 2009-04-30
KR20120101148A (en) 2012-09-12
HRP20100601B1 (en) 2016-12-02
AU2004228929B2 (en) 2008-02-07
IL197578A (en) 2015-10-29
NO20100250L (en) 2006-01-09
NO335120B1 (en) 2014-09-22
FR2854073B1 (en) 2008-03-14
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
EP2316431B1 (en) 2015-09-30
AT501681A1 (en) 2006-10-15
DE202004021680U1 (en) 2010-04-22
ES2228282B1 (en) 2006-02-16
ES2228282A1 (en) 2005-04-01
PE06762015A1 (en) 2015-05-17
FR2854073A1 (en) 2004-10-29
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
PE03962005A1 (en) 2005-07-05
CN1767819A (en) 2006-05-03
CY1117071T1 (en) 2017-04-05
DK2316431T3 (en) 2016-01-11
PE13522013A1 (en) 2013-11-14
EP2008650A3 (en) 2011-04-27
NO329332B1 (en) 2010-09-27
US20110105620A1 (en) 2011-05-05
JP2004307506A (en) 2004-11-04
LU91867A9 (en)
KR20050121712A (en) 2005-12-27
DE602004017847D1 (en) 2009-01-02
TW200503784A (en) 2005-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2432354T3 (en) medicinal composition regulated and release procedure for production
US8647668B2 (en) Tablet quickly disintegrating in oral cavity
US5811126A (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
KR100830764B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds
JP3443574B2 (en) Tramadol or analgesic agent containing the salt
ES2545361T3 (en) Compositions comprising receptor modulators Sphingosine 1-phosphate (S1P)
EP1443917B1 (en) Tamsulosin tablets
US5266331A (en) Controlled release oxycodone compositions
US20100203133A1 (en) High drug load tablet
AT501681B1 (en) Solid oral pharmaceutical composition containing 2-amino-1,3-propanediols
JP4758064B2 (en) Sustained release of the active compound 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) - phenol-containing pharmaceutical
AU677595B2 (en) Sustained release tablets containing bupropion
US8852638B2 (en) Sustained release small molecule drug formulation
CN101237852B (en) Liquid formulations
CZ304416B6 (en) Pharmaceutical composition containing entacapone, levodopa and carbidopa as well as medicament for the treatment of Parkinsonism
SK33895A3 (en) Substained-release hydrogel preparation
ES2625930T3 (en) , Suitable for oral administration compositions, comprising a derivative of triazolo [4, 5-d] pyrimidine
AU712464B2 (en) Improvements in or relating to organic compositions
KR20080039400A (en) Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
CN1237958C (en) Drug tablet composition of non slow-release and chewing
EA003217B1 (en) Preparation of capsules and tablets bystrorastvoryayuschegosya efavirenz using superdisintegrants
KR0169319B1 (en) Sustained release tablet
KR20100126452A (en) Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2003534269A (en) Controlled release tablets and a method of water-soluble and non-active substances
CN101267810A (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-13, 16

Extension date: 20250818

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20110602