JP2841857B2 - Long-term stable oral pharmaceutical formulations - Google Patents

Long-term stable oral pharmaceutical formulations

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【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明はビソプロロールを含有する長期間安定な経口用医薬製剤に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION TECHNICAL FIELD The present invention relates to long-term stable oral pharmaceutical preparation containing bisoprolol.

〔従来技術〕 [Prior art]

ビソプロロール〔化学名:1−〔p−〔(2−イソプロポキシエトキシ)メチル〕フェノキシ〕−3−イソプロピルアミノ−2−プロパノール〕(以下、ビソプロロールと称する。)は、強力なβ−受容体遮断作用を有し、 Bisoprolol [chemical name: 1- [p - [(2-iso-propoxy) methyl] phenoxy] -3-isopropylamino-2-propanol] (. Which hereinafter referred to as bisoprolol) is a powerful β- receptor blocking action have,
心臓、循環系及び脈管系疾患の治療・予防薬として優れた薬剤である(特公昭62−10220号)。 Heart, is an excellent drug for the treatment and prevention agents of the circulatory system and vascular system diseases (Japanese Patent Publication No. 62-10220).

しかしながら、この化合物は加水分解しやすく、通常この分野で汎用される賦形剤や結合剤等を用いて製剤した場合には、吸湿水分によって該化合物が加水分解を起こし、製剤中の含量が低下するという問題がある。 However, this compound is easily hydrolyzed, in the case where normally formulated with such excipients and binders commonly used in this field, the compound undergoes hydrolysis by moisture absorbed, lowering the content of the formulation there is a problem in that.

〔本発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的はビソプロロールを含有する安定な経口用製剤を提供しようとするものである。 The purpose of the [present invention Problems to be Solved The present invention seeks to provide stable oral formulations containing bisoprolol.

〔課題を解決するための手段〕 [Means for Solving the Problems]

本発明は、ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にアンニット及びポリエチレングリコールを配合してなる、長期間安定な経口用医薬製剤及びその製法である。 The present invention is made by blending An'nitto and polyethylene glycol bisoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, it is a long-term pharmaceutical formulations and their preparation for stable oral.

従来マンニットは賦形剤として又、ポリエチレングリコールは結合剤として公知の物質であるが、ビソプロロールにこれらを組合せて配合した場合、該医薬活性成分の加水分解が抑制されるという知見は全く知られていなかったものである。 Conventional mannitol also as excipient, although the polyethylene glycols are known materials as a binder, when blended in combination these bisoprolol, finding that hydrolysis of the pharmaceutical active ingredient is inhibited is completely unknown those did not.

本発明において、医薬活性成分であるビソプロロールは遊離塩基であってもよく、また無機酸や有機酸などの酸付加塩であってもよい。 In the present invention, a pharmaceutically active ingredient bisoprolol may be a free base, or may be an acid addition salt such as an inorganic acid or organic acid. 無機酸付加塩としては、例えば硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはオルト燐酸塩などがあげられ、有機酸付加塩としては、例えばギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、 The inorganic acid addition salts, for example sulfates, nitrates, hydrochlorides, etc. hydrobromide or orthophosphate. Examples of the organic acid addition salts such as formate salts, acetate, propionate, pivalate salt, diethyl acetate, malonate, succinate, pimelic acid,
フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、サリチリ酸塩、2−フェニルプロピオン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、2 Fumarate, maleate, lactate, tartrate, malate, benzoate, Sarichiri salt, 2-phenylpropionic, citrate, gluconate, ascorbate, nicotinate, iso nicotinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, ethanedisulfonate, 2
−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩またはナフタレンモノスルホン酸塩ナフタレンジスルホン酸塩などがあげられる。 - hydroxy ethanesulfonate, benzenesulfonate, etc. p- toluenesulfonate or naphthalene monosulfonate naphthalene disulfonate and the like.

本発明で使用されるマンニットは、経口投与用製剤に通常用いられるものであればよく、特に限定されない。 Mannitol used in the present invention may be those commonly used in formulations for oral administration is not particularly limited.

また、ポリエチレングリコールも、経口投与用製剤に通常用いられるものであればよく、特に限定されないが、例えば平均分子量が1,000〜20,000、好ましくは4,0 Also, polyethylene glycols, may be those commonly used in formulations for oral administration include, but are not limited to, for example, an average molecular weight of 1,000 to 20,000, preferably 4,0
00〜6,000のものが好適に使用できる。 Those 00~6,000 can be preferably used.

マンニット、ポリエチレグリコールおよび医薬活性成分は、それぞれマンニットを約50〜90重量%、とりわけ約60〜80重量%、ポリエチレングリコールを約5〜30重量%、とりわけ約8〜15重量%、医薬活性成分を約1〜 Mannitol, and polyethylene glycols and pharmaceutical active ingredients, about 50-90% by weight of mannitol, respectively, especially about 60 to 80 wt%, polyethylene glycol about 5-30 wt%, especially about 8 to 15 wt%, a pharmaceutically active about 1 components
30重量%、とりわけ約2〜20重量%の範囲で配合するのが好ましい。 30 wt%, preferably especially compounded in the range of about 2-20 wt%.

本発明の製剤においては、その剤型に応じて更に他の賦形剤あるいは滑沢剤を使用することもできる。 In the formulations of the present invention may further use other excipients or lubricants depending on the dosage form. 賦形剤としては経口用製剤に通常用いられるものであればいずれも使用でき、これら賦形剤としては例えば乳糖、デンプン、ソルビット、結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、白糖、硫酸カルシウム等が挙げられ、とりわけソルビットが好適に使用できる。 Excipients either be used as long as it is usually used in oral formulations, they Excipients such as lactose, starch, sorbitol, crystalline cellulose, dicalcium phosphate, calcium citrate, sucrose, calcium sulfate and the like and the like, especially sorbitol can be suitably used. これらの賦形剤は約10〜25重量%の範囲で用いるのが好ましい。 These excipients preferably employed in the range of about 10 to 25 wt%. 又滑沢剤も経口用製剤に通常用い得るものであればよく、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ワックス等があげられる。 MataNamera Sawa agent also may be the one that can be used usually in oral formulations, such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, waxes, and the like. 滑沢剤は約0.1〜3.0重量%の範囲で用いるのが好ましい。 Lubricants preferably employed in the range of about 0.1 to 3.0 wt%.

本発明の製剤は、医薬活性成分であるビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合して造粒し、要すれば更に所望の剤型に成型することにより製することができる。 Formulations of the present invention is a pharmaceutical active ingredient bisoprolol or blended with a pharmaceutically acceptable mannitol and polyethylene glycol salt granulated and manufactured by further molded into a desired dosage form optionally be able to. 上記の操作はいずれもこの技術分野における常法により実施することができ、例えば加熱造粒法、湿式造粒法又は乾式造粒法により行うことができる。 Any of the above operations can be carried out in a conventional manner in the art, it can be carried out, for example heating granulation method, a wet granulation or dry granulation. 加熱造粒法によるときは医薬活性成分、マンニット及びポリエチレングリコールを混合し、適宜加熱混合したのち冷却し、必要な場合には粉砕することにより実施できる。 Pharmaceutically active ingredient when by heating granulation, mixing mannitol and polyethylene glycol, then cooled After appropriately heated mixture, if necessary can be carried out by grinding. 加熱温度としては約60〜90℃、とりわけ約70〜85℃であるのが好ましい。 About 60 to 90 ° C. The heating temperature is preferably particularly about 70 to 85 ° C.. マンニット以外の賦形剤を更に併用する場合は、上記混合時に同時に加えればよい。 When used in combination mannitol other excipients Furthermore, it may be added simultaneously with the above mixture. 又、湿式造粒法による場合は、医薬活性成分及びマンニットもしくはそれらの混合物をポリエチレングリコール含有溶液で練合し市販の造粒装置等により造粒し、乾燥することにより実施することができる。 Further, the case of the wet granulation method, the pharmaceutically active ingredient and mannitol or mixtures thereof is granulated by kneaded commercial granulator such as a polyethylene glycol-containing solution, it can be carried out by drying. 練合の際使用する溶媒としては例えばメタノール、エタノール、水、あるいはこれらの混合物等があげられる。 For example methanol as the solvent to be used upon kneading, ethanol, water or mixtures thereof, and the like. 更に、乾式造粒法によるときは市販の乾式造粒機を用いて実施することができる。 Furthermore, it can be carried out using a commercially available dry granulator time by dry granulation.

かくして得られた固化物は所望の粒度となるように市販の粉砕機等を用いて粉砕する。 The thus obtained solidified product is pulverized by a commercially available pulverizer such as to have a desired particle size. 粒度は使用目的によっても異なるが概ね約50〜1,500μm、とりわけ約100〜80 The particle size is different generally about by the intended use 50~1,500Myuemu, especially about 100 to 80
0μmが適当である。 0μm is appropriate.

かくして得られた粉砕物は要すれば更に整粒、打錠等の常法により所望の剤型とすることができる。 Thus obtained pulverized product may be further sized to a desired dosage form by conventional methods of tabletting such as optionally. 更に打錠等の製剤時には必要に応じて滑沢剤を使用するのが好ましい。 Further preferred to use lubricant as necessary at the formulation of tableting or the like. かくして経口投与に適した製剤とすることができる。 Thus it can be a formulation suitable for oral administration. かかる剤型としては例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、 Such dosage forms e.g. powders, granules, fine granules,
錠剤等があげられ、更にこれらの最終製品には着色剤、 Tablets and the like, even in those final products colorant,
芳香剤などの補助剤を任意に含ませることができる。 It can be included Adjuvants such as fragrances optionally.

以下に、実験例及び実施例を挙げて更に本発明を説明する。 The following further illustrate the present invention by way of Experimental Examples and Examples.

実験例 ビソプロロール・1/2フマル酸塩を下記第1表に示す賦形剤、結合剤及び滑沢剤と組合せた場合における安定性を試験した。 Excipients showing an experimental example bisoprolol 1/2 fumarate in Table 1 below, were tested for stability when combined with a binder and a lubricant.

実験は各物質を所定の比率で混合し、常法により製した錠剤を60℃、1ヵ月間保存し、保存後の活性薬剤の残存量を測定し残存率を算出した。 Experiments by mixing each material in a predetermined ratio, 60 ° C. The tablets were manufactured by a conventional method, and stored for one month, was calculated residual ratio was measured residual amount of the active agent after storage. 結果は第1表に示す通りである。 The results are shown in Table 1.

実施例1 ビソプロロール・1/2フマル酸塩5重量部、マンニット84重量部を混合し、撹拌造粒機(品川式混合機)に入れ、これにポリエチレングリコール(平均分子量6000) Example 1 bisoprolol 1/2 fumarate 5 parts by weight, were mixed mannitol 84 parts by weight, placed in a stirred granulator (Shinagawa mixer), to which a polyethylene glycol (average molecular weight 6000)
10重量部を含むエタノール(60℃にて加温して溶解)を加えて練合する。 Adding ethanol (warming dissolved at 60 ° C.) containing 10 parts by weight kneaded with. 練合物を20メッシュのJIS標準篩で処理し、篩を通過したものを40℃で2時間乾燥する。 The kneaded mixture was treated with 20-mesh JIS standard sieve, those passing through the sieve is dried for 2 hours at 40 ° C.. 乾燥後ステアリン酸マグネシウム1重量部を加えて混合し、 1 part by weight After the magnesium stearate dry added and mixed,
混合物を回転式打錠機(直径6.5mm)で圧縮成形することにより、1錠当たり100mgの錠剤を得る。 The mixture by compression molding on a rotary tableting machine (diameter 6.5 mm), to yield tablets 100mg per tablet.

実施例2 ビソプロロール・1/2フマル酸塩5重量部、マンニット76重量部を混合し、撹拌造粒機(品川式混合機)に入れ、これにポリエチレングリコール(平均分子量6000) Example 2 bisoprolol 1/2 fumarate 5 parts by weight, were mixed mannitol 76 parts by weight, placed in a stirred granulator (Shinagawa mixer), to which a polyethylene glycol (average molecular weight 6000)
15重量部を含むエタノール(60℃にて加温して溶解)を加えて練合する。 Adding ethanol (warming dissolved at 60 ° C.) containing 15 parts by weight kneaded with. 練合物を20メッシュのJIS標準篩で処理し、篩を通過したものを40℃で2時間乾燥する。 The kneaded mixture was treated with 20-mesh JIS standard sieve, those passing through the sieve is dried for 2 hours at 40 ° C.. 乾燥後ステアリン酸マグネシウム1重量部及びタルク3重量部を加えて混合する。 1 part by weight After the magnesium stearate drying and talc 3 parts by weight of mixing. 以下実施例1と同様にして1錠当たり100mgの錠剤を得る。 Yield tablets 100mg per tablet in the same manner as in Example 1 below.

実施例3 ビソプロロール・1/2フマル酸塩10重量部、マントニット99重量部及びポリエチレングリコール(平均分子量 Example 3 bisoprolol 1/2 fumarate 10 parts by weight, mantle knit 99 parts by weight of polyethylene glycol (average molecular weight
6000)10重量部を混合し、高速撹拌造粒機(ハイスピードミキサー)に入れ、外浴温度75℃にて加熱造粒する。 6000) 10 parts by weight were mixed and placed in a high-speed stirring granulator (high speed mixer) and heated granulated at an external bath temperature of 75 ° C..
造粒物を室温まで冷却し、20メッシュのJIS標準篩で処理し、篩を通過したものにステアリン酸マグネシウム1 Cooling the granules to room temperature, treated with 20-mesh JIS standard sieve, magnesium stearate 1 to that passed through the sieve
重量部を加えて混合する。 Added and mixed parts. 混合物を回転式打錠機(直径 The mixture rotary tableting machine (diameter
7mm)で圧縮成形することにより、1錠当たり120mgの錠剤を得る。 By compression molding at 7 mm), to yield tablets of 120mg per tablet.

実施例4 ビソプロロール・1/2フマル酸塩5重量部、マンニット144.5重量部及びソルビット30重量部を混合し、撹拌造粒機(品川式混合機)に入れ、これにポリエチレングリコール(平均分子量6000)20重量部を含むエタノール(60℃にて加温して溶解)を加えて練合する。 Example 4 bisoprolol 1/2 fumarate 5 parts by weight, were mixed mannitol 144.5 parts by weight of sorbitol 30 parts by weight, placed in a stirred granulator (Shinagawa mixer), to which a polyethylene glycol (average molecular weight 6000 ) is kneaded by adding ethanol (warming dissolved at 60 ° C.) containing 20 parts by weight. 練合物を The kneaded mixture
40℃で15分間乾燥後、練合物を破砕する。 After drying for 15 minutes at 40 ° C., crushing the kneaded mixture. 再び40℃で2 2 again 40 ℃
時間乾燥後、32メッシュのJIS標準篩で処理する。 After time drying, treating with a JIS standard sieve of 32 mesh. 篩を通過したものに含水二酸化ケイ素0.5重量部を加えて混合し散剤を得る。 It was mixed with 0.5 part by weight of hydrous silicon dioxide which has passed through the sieve to obtain a powder.

実施例5 実施例4で得た顆粒をゼラチン硬カプセルに充填して、カプセル剤を得る。 Filling the granules obtained in Example 5 Example 4 into hard gelatin capsules to obtain capsules.

実施例6 ビソプロロール・1/2フマル酸塩5重量部、マンニット164.5重量部及びポリエチレングリコール(平均分子量6000)30重量部を混合し、高速撹拌造粒機(ハイスピードミキサー)に入れ、外浴温度75℃にて加熱造粒する。 Example 6 bisoprolol 1/2 fumarate 5 parts by weight, mannitol 164.5 parts by weight of polyethylene glycol (average molecular weight 6000) was mixed with 30 parts by weight, placed in a high-speed stirring granulator (High Speed ​​Mixer), the outer bath heating granulated at a temperature 75 ° C.. 造粒物を室温まで冷却し、12メッシュのJIS標準篩で処理する。 Cooling the granules to room temperature, treated with 12-mesh JIS standard sieve. 篩を通過したものに含水二酸化ケイ素0.5 Hydrous silicon dioxide 0.5 to that passed through the sieve
重量部を加えて混合し顆粒剤を得る。 Obtain granules were mixed with the parts by weight.

〔発明の効果〕 〔Effect of the invention〕

かくして得られる本発明の経口用医薬製剤は、医薬活性成分であるビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合することにより、該活性薬剤を長期間安定に存在せしめることができ、医薬用製剤として優れた性質を有するものである。 Pharmaceutical preparations for oral use of the present invention thus obtained is, by blending bisoprolol or mannitol and polyethylene glycol pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically active ingredient, that allowed to long term stably present the active agent It can be, and has excellent properties as a pharmaceutical formulation.

また、本発明の製剤、殊に錠剤においては、消化管内における錠剤からの主薬の溶出が極めて速く、そのため通常錠剤において必要とされる崩壊剤を使用する必要がないという利点をも有するものである。 Further, formulations of the present invention, in particular in tablet, very fast elution agent from the tablet in the gastrointestinal tract, but also has the advantage that it is not necessary to use a disintegrating agent required in the ordinary tablets therefor .

更に本発明によれば、ビソプロロールが結合剤として役立つため、従来成型性が劣るといわれているマンニット及びステッキング等の打錠障害を起こしやすいポリエチレングリコールを用いているにもかかわらず、その製剤化に際し何ら障害を生ずることなく良好な製剤を得ることができるので、簡単でしかも経済的に長期間安定な経口用医薬製剤を得ることができる。 Further according to the present invention, since bisoprolol serves as a binder, despite the use prone polyethylene glycol tableting disorders such as mannitol and sticking are said to conventional moldability is poor, the formulation no because failure it is possible to obtain a good formulation without causing, it is possible to obtain a simple and economically long term stable oral pharmaceutical preparation upon reduction.

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl. 6 ,DB名) A61K 31/135 A61K 47/26 A61K 47/34 C07C 215/00 A61K 31/045 A61K 31/765 CA(STN) REGISTRY(STN) WPIDS(STN) Of the front page Continued (58) investigated the field (Int.Cl. 6, DB name) A61K 31/135 A61K 47/26 A61K 47/34 C07C 215/00 A61K 31/045 A61K 31/765 CA (STN) REGISTRY ( STN) WPIDS (STN)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にマンニットおよびポリエチレングリコールを配合してなる長期間安定な経口用医薬製剤。 1. A bisoprolol or long term stable oral pharmaceutical formulation by blending the mannitol and polyethylene glycol pharmaceutically acceptable salt thereof.
  2. 【請求項2】1〜30重量%のビソプロロール・1/2フマル酸塩、50〜90重量%のマンニットおよび5〜30重量% Wherein 1 to 30 wt% of bisoprolol 1/2 fumarate, 50-90% by weight of mannitol and 5 to 30 wt%
    のポリエチレングリコールを配合してなる請求項1記載の製剤。 The formulation of claim 1, wherein by blending a polyethylene glycol.
  3. 【請求項3】ポリエチレングリコールの平均分子量が1, Wherein the average molecular weight of the polyethylene glycol is 1,
    000〜20,000である請求項2記載の製剤。 The formulation of claim 2 wherein the 000~20,000.
  4. 【請求項4】ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にマンニットおよびポリエチレングリコールを配合して造粒し、要すれば更に所望の剤型に成型することを特徴とする長期間安定な経口用医薬製剤の製法。 4. bisoprolol or long term stable oral a pharmacologically blended with mannitol in acceptable salts and polyethylene glycol granulated, characterized by further molded into a desired dosage form optionally method of use pharmaceutical formulations.
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