JP2002241272A - Medicinal composition - Google Patents

Medicinal composition

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JP2002241272A
JP2002241272A JP18938096A JP18938096A JP2002241272A JP 2002241272 A JP2002241272 A JP 2002241272A JP 18938096 A JP18938096 A JP 18938096A JP 18938096 A JP18938096 A JP 18938096A JP 2002241272 A JP2002241272 A JP 2002241272A
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cyclodextrin
diseases
ethyl
disease
octylphenyl
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Kenji Chiba
Tsuneo Fujii
Rumiko Kuma
Tadashi Mishina
Atsushi Sakai
正 三品
健治 千葉
ルミ子 熊
恒雄 藤居
淳 酒井
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Mitsubishi Pharma Corp
三菱ウェルファーマ株式会社
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    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicinal composition used as a liquid medicine.
SOLUTION: This medicinal composition comprises 2-amino-2-[2-(4- octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol or its medicinally acceptable acid adduct, a cyclodextrin compound, and, if necessary, further a saccharide.
COPYRIGHT: (C)2002,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分として2 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is 2 as an active ingredient
−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する医薬処方組成物に関する。 - about amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutical composition containing a acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof. さらに詳しくは、臓器(腎臓、肝臓、心臓、小腸等)または骨髄移植時の拒絶反応の抑制もしくはその維持免疫療法または自己免疫疾患の処置に適した、液剤として処方しうる医薬組成物に関する。 More specifically, organs (kidney, liver, heart, small intestine, etc.) inhibiting the rejection reaction during or bone marrow transplant or suitable for treatment of the maintenance immunotherapy or autoimmune diseases, to pharmaceutical compositions may be formulated as solutions.

【0002】 [0002]

【従来の技術】2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、たとえば、国際公開WO94/08943号公報により臓器または骨髄移植における拒否反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治療薬として有用であることが知られている。 BACKGROUND OF THE INVENTION 2-Amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, International Publication WO94 / 08943 discloses it is known that as an inhibitor of rejection in organ or bone marrow transplantation, also useful psoriasis, the treatment of various autoimmune diseases and rheumatic diseases Behcet's disease or the like by.

【0003】これら化合物を、たとえば臓器または骨髄移植直後の患者に投与する場合、経口投与は困難であり、また、薬効を速やかに発現させる必要がある。 [0003] These compounds, for example, when administered to patients immediately after organ or bone marrow transplantation, oral administration is difficult, also, it is necessary to quickly express drug efficacy. このような状況から注射剤の提供が望まれていた。 Such provision of injection from the situation has been desired. また、眼疾患には、点眼液による処置が適しており、その処方に適した液剤の提供が望まれている。 Further, the eye disease is suitable treatment with eye drops, providing the liquid is desired which is suitable for the formulation. ところで、前記特許出願明細書には、注射剤として用いうること、およびその具体的処方としてポリエチレングリコールおよびエタノールを溶解剤として用いる旨、開示されている。 However, the patent application specification, it can be used as an injection, and that the use of polyethylene glycol and ethanol as solubilizers as a concrete formulation, are disclosed.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ポリエチレングリコールを用いる場合、それに起因する局所刺激性や溶血性の問題がある。 [SUMMARY OF THE INVENTION However, if polyethylene glycol is used, there is a local irritation and hemolysis problems caused thereby. したがって、本発明の目的は、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、しかも局所刺激性の少ない2−アミノ−2−〔2− Accordingly, an object of the present invention are easy to formulate, and side effects such as hemolysis is reduced, yet less local irritation 2-amino-2- [2-
(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3− (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3
ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した医薬組成物を提供することにある。 And to provide a diol or pharmaceutical composition suitable for liquid containing an acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】本発明者等は2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩にシクロデキストリン類を配合することにより、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、しかも局所刺激性の少ない2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した医薬組成物が提供されることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have SUMMARY OF THE INVENTION The 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof cyclo by blending dextrins, easy to formulate, and side effects such as hemolysis is reduced, yet less local irritation 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3 found that pharmaceutical compositions suitable for liquid containing 3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, and have completed the present invention. さらに、糖類、すなわち単糖または二糖類を配合することによって、良好な液剤組成物が得られることも見出した。 Furthermore, saccharides, i.e. by incorporating a monosaccharide or disaccharide, also found that good liquid composition is obtained.

【0006】本発明は、以下の要旨を有する。 [0006] The present invention has the following summary. (1)2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩およびシクロデキストリン類からなる医薬組成物。 (1) 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutical composition comprising the acid addition salts and cyclodextrin their pharmaceutically acceptable. (2)シクロデキストリン類が天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリンである上記(1)に記載の医薬組成物。 (2) natural cyclodextrins cyclodextrins, branched cyclodextrins, pharmaceutical composition according to the above (1) alkyl cyclodextrin or hydroxyalkyl cyclodextrin. (3)糖類を含有してなる上記(1)に記載の医薬組成物。 (3) The pharmaceutical composition according to the above (1), which comprises a saccharide. (4)糖類が単糖または二糖類である上記(3)に記載の医薬組成物。 (4) saccharide is a pharmaceutical composition according to the above (3) is a monosaccharide or disaccharide. (5)糖類がD−マンニトール、ブドウ糖、D−キシリトール、D−マルトース、D−ソルビトール、乳糖、果糖または白糖である上記(3)または(4)に記載の医薬組成物。 (5) saccharide D- mannitol, glucose, D- xylitol, D- maltose, D- sorbitol, lactose, (3) a fructose or sucrose, or a pharmaceutical composition according to (4).

【0007】 [0007]

【発明の実施の形態】本発明の構成成分である2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩は、国際公開WO94/08943号公報に記載された方法によって製造され、好ましくは、2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(以下、本化合物と称することもある)があげられる。 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof is a constituent of the present invention DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION, produced by the method described in International Publication No. WO94 / 08943, preferably, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride (hereinafter, the compound also there), and the like be referred to as.

【0008】2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の配合量は、組成物の全重量に対して0.01〜20重量%、特に0.1〜10重量%が好ましい。 [0008] The amount of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, relative to the total weight of the composition 0.01 to 20 wt%, in particular 0.1 to 10% by weight. 本発明で使用するシクロデキストリン類とは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ドデカキス−2,6− The cyclodextrins for use in the present invention, alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, .gamma.-cyclodextrin, Dodekakisu 2,6
O−メチル−α−シクロデキストリン、テトラデカキス−2,6−O−メチル−β−シクロデキストリン、ヘキサデカキス−2,6−O−メチル−γ−シクロデキストリン、テトラデカキス−2,6−O−エチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたα−シクロデキストリン、2− O- methyl -α- cyclodextrin, Tetoradekakisu -2,6-O- methyl -β- cyclodextrin, Hekisadekakisu -2,6-O- methyl -γ- cyclodextrin, Tetoradekakisu -2,6-O- ethyl -β - cyclodextrin, partially etherified α- cyclodextrin by 2-hydroxypropyl group, 2-
ヒドロキシプロピル基によって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン(HP−β−CyD)、またはグルコースやマルトースがα−1,6グルコシド結合した分岐α−シクロデキストリンもしくは分岐β−シクロデキストリンなどがあげられ、それらの量は、本化合物に対して等倍量から50倍量、特に10〜30倍量が好ましい。 Partially etherified β- cyclodextrin (HP-β-CyD), or branched glucose or maltose is bonded alpha-1, 6-glucoside α- cyclodextrin or branched β- such cyclodextrin cited by hydroxypropyl groups It is, their amount is 50 times the equivalent times relative to the compound, in particular 10 to 30 times is preferable.

【0009】本発明で使用する糖類の量は、2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、特に本化合物に対して等倍量から100倍量、特に5倍量から80倍量が好ましい。 [0009] The amount of the saccharide used in the present invention, 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly the 100 times from an equal times relative to the compound, in particular 80 times from 5 times is preferable. 本発明の医薬組成物の製剤形態は、液剤であって、具体的には注射剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、点滴用剤、経口投与用液剤、吸入剤用液剤、ローション用液剤等であり、好ましくは、注射剤(静脈用、皮下用、筋肉内用等)、点眼剤、点滴用剤である。 Preparation form of the pharmaceutical compositions of the present invention is a liquid, in particular injection, eye drops, nasal drops, ear drops, drips, oral solutions, solutions for inhalation, lotions a liquid such as, preferably, injections (intravenous, subcutaneous, for intramuscular, etc.), eye drops, an intravenous drip infusion. これらの製剤形態は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等によって好適に選択され、 These preparation forms are, indications, symptoms, sex and age of the patient, suitably chosen by the application place, etc.,
当業者に公知の方法で製剤化される。 It is formulated by methods known to those skilled in the art.

【0010】本発明の組成物中には、上記成分の他に、 [0010] in the composition of the present invention, in addition to the above components,
例えば溶剤、等張化剤、pH調整剤、緩衝剤、抗酸化剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、保湿剤、芳香剤および着色剤等も適宜含有し得る。 For example solvents, isotonizing agents, pH adjusting agents, buffering agents, antioxidants, thickeners, surfactants, preservatives, humectants, flavoring and coloring agents and the like may also contain appropriate. また、これら添加物は、 In addition, these additives,
本発明の組成物を製剤化する際に、配合することもできる。 In formulating the compositions of the invention may also be formulated. 本発明の組成物において、2−アミノ−2−〔2− In the compositions of the present invention, 2-amino-2- [2-
(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3− (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3
ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、特に本化合物は、凍結乾燥品等の無菌固形物として使用することも可能である。 Diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular the compounds can also be used as a sterile solid lyophilized Hinto. たとえば、2−アミノ−2−〔2− For example, 2-amino-2- [2-
(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3− (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3
ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、特に本化合物を精製水に溶解して得た溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に充填し、次いで真空凍結乾燥して凍結乾燥品とし、これを用時に本発明にて用いるシクロデキストリン類および必要に応じて糖類を含有する水溶液にて溶解するとよい。 After diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, the solution obtained by dissolving the compound in purified water particularly sterile filtered, filled into vials and then freeze-dried product was vacuum freeze-drying, use it sometimes it may optionally cyclodextrins and dissolved in an aqueous solution containing a saccharide to be used in the present invention. これら溶解液は、2−アミノ−2−〔2− These lysates are 2-amino-2- [2-
(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3− (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3
ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、特に本化合物に対し、5倍量から2000倍量用いる。 Diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, with respect in particular the compounds, used from 5 times 2000 times. なお、 It should be noted that,
溶解液には、必要に応じて製剤製造上通常に使用されている溶剤、等張化剤、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、p The solution, the solvent being used on a usual formulation prepared as required, isotonic agents, solubilizers, buffering agents, preservatives, p
H調整剤、抗酸化剤、増粘剤、界面活性剤、芳香剤および着色剤等を加えることができる。 H modifiers, antioxidants, can be added a thickener, a surfactant, a flavoring and coloring agent. 前記凍結乾燥品は、 The freeze-dried product,
通常バイアル瓶に充填され、窒素置換後、ゴム栓にて封栓し、アルミシールを施すことによって、室温でそのまま長期間保存が可能となる。 It filled in ordinary vials, after nitrogen substitution, and sealing plug in a rubber stopper, by applying aluminum seal, it is possible to long preservation at room temperature. また、このような凍結乾燥品は、2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩、特に本化合物にシクロデキストリン類、必要に応じてさらに糖類を混合して得られる水溶液から前記と同様にして調製することもできる。 Moreover, such a freeze-dried product, cyclo 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular the compounds dextrins may be further prepared in the same manner as in the above from an aqueous solution obtained by mixing a saccharide as necessary.

【0011】本発明の組成物は、液剤として、特に、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、ベーチェット病またはぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚炎の治療等に使用し得る。 The composition of the present invention, as a solution, in particular, organ or suppressed and their maintenance immunotherapy rejection after bone marrow transplantation, ocular diseases such as Behcet's disease or uveitis, psoriasis, atopic dermatitis, contact including dermatitis and allergic dermatitis may be used to treat such dermatitis. さらに詳細には、本発明の外用剤は、従来経口製剤で行われていた各種適応症(臓器または骨髄移植における免疫抑制、各種自己免疫疾患、各種アレルギー疾患等)の予防または治療に用いることができる。 More specifically, external preparation of the present invention, be used for the prophylaxis or treatment of various indications has been done in the prior oral preparations (immunosuppression in organ or bone marrow transplantation, various autoimmune diseases, various allergic diseases and the like) it can. すなわち、本発明組成物は、液剤として器官または組織の移植(たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、 That is, the present invention compositions, transplantation of organs or tissue as a solution (e.g., heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, pancreas, small intestine, limb,
筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む)に対する抵抗または拒絶反応、骨髄または小腸移植による移植片対宿主(GvH)病、自己免疫性疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、II型成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱症、アレルギー性骨髄炎、糸球体腎炎等、ならびに病原体微生物による感染症の治療および予防に使用できる。 Muscle, nerve, fatty marrow, duodenum, skin, islet cell transplantation, etc., resistance or rejection for including xenotransplantation), graft-versus-host by bone marrow or small bowel transplantation (GvH) disease, autoimmune diseases, e.g., chronic rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome lupus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, I type diabetes, II type adult onset diabetes, uveitis, nephrotic syndrome, steroid-dependent and steroid resistant nephrosis, Tetenohiraashi bottom pustulosis, allergic osteomyelitis, glomerulonephritis, etc., and can be used in the treatment and prevention of infection by pathogenic microorganisms. また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、ならびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾癬、乾癬様関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、 Also, inflammatory, development in skin of proliferative and hyperproliferative skin diseases and immunologically-mediated diseases, such as psoriasis, psoriatic arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), contact dermatitis, and further eczematous dermatitis , seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa,
じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも使用できる。 Urticaria, vascular edema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, acne, alopecia areata, may also be used for the treatment of eosinophilic fasciitis and Kayujo sclerosis. 本発明組成物は、より特定的には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および/または毛髪を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もしくは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛髪の回復を行うのに使用できる。 The composition of the present invention to prevent hair loss and more specifically, to form the hair germ, and / or hair is generated, and by growing, treatment of female type or male pattern alopecia or senile alopecia recovery of hair can be used to perform, such as. 本発明の組成物は呼吸器疾患、たとえばサルコイドーシス、肺繊維症、特発性間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、 Composition respiratory disease of the present invention, for example sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia and reversible obstructive airways disease, for example bronchial asthma, childhood asthma, allergic asthma, intrinsic asthma,
外因性喘息および塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(たとえば遅発性喘息および気道過敏)、気管支炎等を含む喘息のような症状の治療にも適用可能である。 Extrinsic asthma and dust asthma, particularly chronic or inveterate asthma (e.g. late asthma and airway hyper), is also applicable to the treatment of conditions such as asthma including bronchitis and the like.
本発明組成物は虚血に関連した肝障害の治療にも使用できる。 The present invention compositions may also be used for the treatment of hepatic disorders associated with ischemia. さらに、特定の眼疾患、たとえば結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重症眼内炎症等にも有効である。 In addition, certain eye diseases, e.g. conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis, vernal conjunctivitis, uveitis associated with Behcet's disease, keratitis, herpetic keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, corneal vitiligo, methene smallpox , Mooren ulcer, scleritis, Graves ophthalmopathy, it is also effective in severe intraocular inflammation and the like.
本発明組成物は、また、粘膜もしくは血管の炎症(たとえば、ロイコトリエンB4媒介疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎、壊死性大腸炎)、熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物は間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患;多発性筋炎、 The present invention compositions may also inflammation of mucosa or blood vessels (e.g., vascular injury caused by leukotriene B4-mediated diseases, gastric ulcer, ischemic diseases and thrombosis disease, ischemic bowel disease, inflammatory bowel disease (e.g., Crohn's disease and ulcerative colitis, necrotizing colitis), it can also be used in the prevention or treatment of intestinal damage associated with thermal burns. the present invention compositions interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic uremic syndrome and diabetic nephropathy polymyositis; renal diseases such as
ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経病;甲状腺亢進症およびバセドウ氏病のような内分泌疾患;純粋赤血球無形成症、無形成貧血、 Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease and neurological disease is selected from radiculopathy; thyroid hyperthyroidism and endocrine diseases such as Graves's disease; pure red cell aplasia, aplastic anemia,
再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如のような血液の病気;骨粗鬆症のような骨の病気;サルコイドーシス、肺繊維症および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患;皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚T細胞リンパ腫のような皮膚病;動脈硬化、大動脈炎、結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患;強皮症、ペグネル肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病;脂肪症;好酸性筋膜炎;歯周疾患;ネフローゼ症候群;溶血性尿毒性症候群;ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも使用できる。 Aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, diseases of the blood such as agranulocytosis and erythropoiesis lack; bone, such as osteoporosis disease; sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic respiratory diseases such as interstitial pneumonia; dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic sensitivity diseases and skin diseases such as cutaneous T-cell lymphoma; arteriosclerosis, aortitis, polyarteritis nodosa cardiovascular diseases such as and cardiomyopathy; scleroderma, collagen diseases such as Peguneru granuloma and Sjogren's syndrome; steatosis; eosinophilic fasciitis; periodontal disease; nephrotic syndrome; hemolytic uremic syndrome; and muscular dystrophy It can be used in therapy or prophylaxis. 本発明組成物は腸の炎症/アレルギー、たとえばCoeliac病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎;ならびに食品に関連したアレルギー性疾患であって、胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。 The present invention compositions inflammation / allergy of intestine, such Coeliac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis; and a allergic diseases associated with food, gastrointestinal those exhibiting symptoms not directly related to the tube, for example migraine, are also suitable for the prevention or treatment of rhinitis and eczema. 本化合物は、 This compound,
肝臓再生活性および/または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有することから、本発明組成物は免疫原性疾患(たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患)、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(たとえば、毒素、ウィルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死)、B型ウィルス性肝炎、非A型/非B型肝炎および肝硬変のような肝疾患の治療および予防に使用できる。 Since it has an activity of promoting hypertrophy and hyperplasia of the liver regeneration activity and / or hepatocytes, the present invention compositions immunogenic diseases (e.g., autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and sclerosing cholangitis chronic autoimmune liver diseases), partial liver resection, acute liver necrosis (e.g., toxins, viral hepatitis, necrosis due to shock or anoxia), B-type viral hepatitis, non-A / non-B hepatitis and cirrhosis It can be used in the treatment and prevention of hepatic diseases such as.
本発明組成物はまた、抗菌剤用組成物としても使用でき、したがって病原体微生物等による病気の治療に使用することができる。 The present invention compositions also can be used as an antibacterial agent composition, and can therefore be used for the treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms. さらに、本発明組成物は悪性関節リウマチ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー症候群、膿疱性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、 Furthermore, the present invention compositions malignant rheumatoid arthritis, amyloidosis, fulminant hepatitis, Shy-Drager syndrome, pustular psoriasis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, endocrine ophthalmopathy, progressive systemic sclerosis,
混合性結合組織病、大動脈炎症候群、Wegener肉芽腫、活動性慢性肝炎、Evans症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病(自己免疫性副腎炎)、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、寒冷凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性T細胞白血病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用することができる。 Mixed connective tissue disease, aortitis syndrome, Wegener granulomatosis, chronic active hepatitis, Evans syndrome, pollinosis, idiopathic hypoparathyroidism, Addison's disease (autoimmune adrenalitis), autoimmune orchitis, self immunity oophoritis, cold agglutinin disease, paroxysmal cold hemoglobinuria, pernicious anemia, adult T-cell leukemia, autoimmune atrophic gastritis, lupoid hepatitis, tubulointerstitial nephritis, membranous nephritis, amyotrophic lateral sclerosis, rheumatic fever, post myocardial infarction, can be used for the prevention or treatment of sympathetic ophthalmia.

【0012】本発明の組成物は、場合によっては他の免疫抑制剤、ステロイド剤(プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等)または非ステロイド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。 The compositions of the present invention optionally can be used together other immunosuppressive agents, steroids (prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, hydrocortisone etc.) or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and the like. 他の免疫抑制剤として特に好ましいものは、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸2−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物から選択される。 Particularly preferred as other immunosuppressive agents, azathioprine, brequinar sodium, deoxyspergualin, mizoribine, mycophenolic acid 2-morpholinoethyl ester, chosen cyclosporin, rapamycin, tacrolimus hydrate.

【0013】本発明の組成物は、適応症、その症状、患者の性別・年齢、適用場所等により異なり得るが、本化合物を0.00001〜20重量%、好ましくは0.0 The compositions of the present invention, indications, symptoms, sex and age of the patient, but may vary by application place, etc., the compounds 0.00001 wt%, preferably 0.0
001〜10重量%含むものを、1日に1回または数回(例えば、2回〜5回)に分けて投与または塗布することにより、臨床上好ましい効果を示し得る。 Those containing from 001 to 10 wt%, once or several times a day (e.g., 5 times 2 times) by administering or applying divided into, it may have clinical preferred effect.

【0014】 [0014]

【実施例】以下実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。 Details of this invention are described using the following examples. 以下の実施例において、特に記載のない限り、 In the following examples, unless otherwise indicated,
割合はすべて重量に基づく。 All percentages are based on weight. 実施例1 下記組成の本化合物含有注射製剤または点眼剤を製造した。 This compound was prepared containing injectable preparation or eye drops of Example 1 the following compositions.

【0015】 本化合物 0.1% α−シクロデキストリン 1.0% D−マンニトール 5.0% 上記組成物を注射用滅菌水にて溶解させ、全量10ml [0015] This compound 0.1% alpha-cyclodextrin 1.0% D-mannitol 5.0% The above composition is dissolved in sterile water for injection, total volume 10ml
の注射剤または点眼剤とする。 And injections or eye drops. 必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。 If necessary, it may be formulated preservatives, etc. customary additives.

【0016】実施例2 下記組成の本化合物含有注射製剤または点眼剤を製造した。 [0016] This compound was prepared containing injectable preparation or eye drops of Example 2 the following composition. 本化合物 0.1% 2−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキス トリン 1.0% D−マンニトール 5.0% 上記組成物を注射用滅菌水にて溶解させ、全量10ml Partially dissolved in etherified β- Shikurodekisu Trinh 1.0% D-mannitol 5.0% sterile water for injection to the composition by the present compound 0.1% 2-hydroxypropyl, the total amount 10ml
の注射剤または点眼剤とする。 And injections or eye drops. 必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。 If necessary, it may be formulated preservatives, etc. customary additives.

【0017】実施例3 下記組成の本化合物含有注射剤または点眼剤を製造した。 [0017] This compound was prepared containing injection or eye drops of Example 3 the following composition. 本化合物 0.1% α−シクロデキストリン 1.0% 上記組成物を滅菌水(必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。)にて溶解させ、無菌濾過後、全量1 This compound 0.1% alpha-cyclodextrin 1.0% the composition sterile water dissolved in (if necessary, may be formulated preservatives, etc. conventional additives.), After sterile filtration, the total amount 1
0mlをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、 The 0ml filled in a vial, and freeze-dried by a conventional method,
注射剤または点眼剤とする。 An injection or eye drops.

【0018】実施例4 下記組成の本化合物含有注射製剤または点眼剤を製造した。 [0018] This compound was prepared containing injectable preparation or eye drops of Example 4 the following composition. 本化合物 0.1% 2−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキス トリン 1.0% 上記組成物を滅菌水(必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。)にて溶解させ、無菌濾過後、全量1 The partially etherified β- Shikurodekisu Trinh 1.0% the composition by the present compound 0.1% 2-hydroxypropyl sterile water (if necessary, may be formulated preservatives, etc. conventional additives.) dissolved in, after sterile filtration, the total amount 1
0mlをバイアル瓶に充填し、常法に従い凍結乾燥し、 The 0ml filled in a vial, and freeze-dried by a conventional method,
注射剤または点眼剤とする。 An injection or eye drops.

【0019】実施例5 下記組成の本化合物含有注射製剤または点眼剤を製造した。 [0019] This compound was prepared containing injectable preparation or eye drops of Examples 5 following composition. 本化合物 0.1% 2−ヒドロキシプロピルによって部分的にエーテル化されたβ−シクロデキス トリン 2.0% 塩化ナトリウム 0.9% 上記組成物を注射用滅菌水にて溶解させ、全量10ml Partially dissolved in etherified β- Shikurodekisu Trinh 2.0% Sodium Chloride 0.9% sterile water for injection to the composition by the present compound 0.1% 2-hydroxypropyl, the total amount 10ml
の注射剤または点眼剤とする。 And injections or eye drops. 必要に応じ、保存剤等通常の添加剤を配合し得る。 If necessary, it may be formulated preservatives, etc. customary additives.

【0020】実験例 実施例1および2の製剤に対して、薬安第2号(注射剤の局所障害性に関する試験法(案)、昭和54年1月1 [0020] For preparation of Experimental Example 1 and 2, medicine depreciation No. 2 (Test on Local hindered injection method (draft), 1979 January 1
2日厚生省薬務局安全課)に従い試料溶液を調製し、イングロット(Inglot)らの方法(Biochem. Pharmacol. The sample solution was prepared according to 2 days MHW Pharmaceutical Affairs Bureau Safety Division), queuing lot (Inglot) et al. Method (Biochem. Pharmacol.
, 第17巻269頁1968年)により540nmでの吸光度を測定した結果、実施例1および2の製剤は、有意に溶血性が低減されていることが判る。 , Vol. 17 269, page 1968) the result of measuring the absorbance at 540nm, the formulations of Examples 1 and 2, it can be seen that significant hemolytic is reduced.

【0021】実施例1の製剤について、5週齢のLEW [0021] The preparation of Example 1, of the 5-week-old LEW
ラットに5日間反復静脈内投与し、尾の腫脹率{(薬物投与群の尾の直径−コントロールの尾の直径)÷コントロールの尾の直径×100}を指標とし局所刺激性の有無を確認した結果、実施例1では0%となり、実施例1 Was administered for 5 days repeated IV to rats, tail swelling ratio - was {(tail diameter of the drug administration group tail diameter control) ÷ control tail diameter × 100} as an index to confirm the presence or absence of local irritation result, 0% in example 1, example 1
の製剤は、局所刺激性を示さないことが判る。 Formulations, it can be seen that not exhibit local irritation.

【0022】 [0022]

【発明の効果】2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩にシクロデキストリン類、さらに必要に応じて糖類を配合することにより、製剤化が容易で、かつ溶血性等の副作用が軽減され、しかも局所刺激性の少ない2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩を含有する液剤に適した医薬組成物が提供される。 [Effect of the Invention] 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or cyclodextrins acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof, sugars and if necessary by blending, easy to formulate, and side effects such as hemolysis is reduced, yet less local irritation 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3 - diol or a pharmaceutical composition suitable for liquid containing an acid addition pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤居 恒雄 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社製剤技術センター内 (72)発明者 三品 正 埼玉県入間市小谷田3丁目7番25号 吉富 製薬株式会社創薬第一研究所内 (72)発明者 千葉 健治 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社開発研究所内 Fターム(参考) 4C076 AA12 BB11 BB24 BB31 CC01 CC03 CC07 CC10 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC18 CC21 CC31 DD23 DD38 DD67 EE39W FF56 FF67 4C206 AA01 FA08 KA01 MA02 MA03 MA05 MA36 NA06 ZA02 ZA08 ZA22 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB13 ZB15 ZB35 ZC06 ZC35 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (72) inventor Fujii Tsuneo Fukuoka Prefecture Chikujō District Yoshitomi-cho Oaza KOIWAI 955 address Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. formulation technology in the center (72) inventor three dishes positive Saitama Prefecture Iruma Koyata 3-chome No. 7 No. 25 Yoshitomi pharmaceutical Co., Ltd. drug discovery first the laboratory (72) inventor Kenji Chiba Fukuoka Prefecture Chikujō District Yoshitomi-cho Oaza KOIWAI 955 address Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. development Laboratory in the F-term (reference) 4C076 AA12 BB11 BB24 BB31 CC01 CC03 CC07 CC10 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC18 CC21 CC31 DD23 DD38 DD67 EE39W FF56 FF67 4C206 AA01 FA08 KA01 MA02 MA03 MA05 MA36 NA06 ZA02 ZA08 ZA22 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB13 ZB15 ZB35 ZC06 ZC35

Claims (5)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 2−アミノ−2−〔2−(4−オクチルフェニル)エチル〕プロパン−1,3−ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩およびシクロデキストリン類からなる医薬組成物。 1. A 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutical composition comprising the acid addition salts and cyclodextrin their pharmaceutically acceptable.
  2. 【請求項2】 シクロデキストリン類が天然シクロデキストリン、分岐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリンである請求項1に記載の医薬組成物。 2. A natural cyclodextrins cyclodextrins, branched cyclodextrins, alkyl cyclodextrin or a pharmaceutical composition according to claim 1 is hydroxyalkyl cyclodextrin.
  3. 【請求項3】 糖類を含有してなる請求項1に記載の医薬組成物。 3. A pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises a saccharide.
  4. 【請求項4】 糖類が単糖または二糖類である請求項3 Wherein the saccharide is a monosaccharide or disaccharide claim 3
    に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to.
  5. 【請求項5】 糖類がD−マンニトール、ブドウ糖、D 5. A saccharide D- mannitol, glucose, D
    −キシリトール、D−マルトース、D−ソルビトール、 - xylitol, D- maltose, D- sorbitol,
    乳糖、果糖または白糖である請求項3または4に記載の医薬組成物。 Lactose, pharmaceutical composition according to claim 3 or 4 which is fructose or sucrose.
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