CN1288385A - 药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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S·I·巴达维
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Abstract

本发明提供包括片剂或胶囊的药物组合物,所述组合物含有药物有效量的具有脒基和任选酯基的药物化合物或其可药用盐,可药用固体载体和能调整组合物的pH值基本上达到化合物最大稳定性pH值的量的可药用酸。该组合物的制备是:在制剂生产制备中加水和在制剂生产制备中使化合物与可药用酸接触,所述酸在饱和的水溶液中的pH值基本上等于化合物最大稳定性的pH值。

Description

药物制剂及其制备方法
发明背景
发明领域：
本发明涉及药物制剂及其制备方法，更具体地说，是涉及提供稳定产品的这类制剂和制备方法。
先有技术：
在《未来药物》(Drugs of the Future)1997,22(5):508-517中的一篇文章描述了许多在临床或临床前研究中，或在已经公开的专利申请中出现的抗血栓类化合物。这些化合物中许多是Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂并且大多数是以酯和/或脒端基存在为特征的。现已观察到，这些化合物可降解成两种主要产物---一种酯水解产物和/或一种脒水解产物。因此，需要寻找这些化合物的药物制剂，所述化合物是能经受合理贮藏期的稳定化合物。
发明概述
本发明提供的药物组合物包括片剂，胶囊或其它固体剂型，其中含有药物有效量的具有脒基和可任选酯基的药物化合物或其可药用盐，可药用固体载体和可药用酸，其中酸的用量应能调整组合物pH值基本上达到化合物最大稳定性时的pH值。
本发明还提供了稳定具有脒基和任选酯基的药物化合物或其可药用盐在固体药物组合物中抗水解的方法。该方法包括：在制剂制备中加水和在制剂制备中使化合物与可药用酸接触，这种酸的饱和水溶液的pH值基本上等于化合物最大稳定性时的pH值。
本发明详述
本发明涉及制剂和需要制得稳定固体剂型的制备方法，所述稳定固体剂型含有药物化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐含有任选的羧酸酯和脒基。制剂含有pH调节剂，制备方法要加入水。
剂型可以是任何固体剂型，所述固体剂型包括但并不限于片剂、胶囊、丸剂、或香袋。还包括颗粒剂和多层片剂。除了药物化合物和pH调节剂外，该制剂也可以含有通常在固体剂型制备中起辅助作用的其它赋形剂(载体)。这些成分包括稀释剂(或填料)、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防粘剂和/或包衣剂。成分的实例包括但并不限于乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、硬脂酸酯、碳酸镁、滑石、硬脂酸、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或胶质二氧化硅。该制剂还包含着色剂、甜味剂和矫味剂。
为本发明的目的，术语“药物化合物”定义为具有能从固体制剂中释放而获得药物效果的任何药物活性化合物。该化合物一定要含有脒基并且可以含有酯基。优选两种基团同时存在。这些有用的药物化合物的实例公开于《Remington药物科学》中(Remington's PharmceuticalSciences)第18版，1990，由Mack出版公司发行，Eaton,PA；以及《治疗药理学基础》中(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)由Goodman和Gilman所著，第8版，1990，由Pergamon出版公司发行，N.Y.；和《Merck索引》中(The MerckIndex)第12版，1996，由Merck公司发行，Whitehouse Station,N.J.；还有前面所说《未来药物》中。
作为第二种实施方案，优选的化合物描述于1995年6月1日公开的PCT申请WO95/14683中。所描述的优选的化合物或其可药用盐具有下式结构：其中：R1选自R2a(R3)N-、R2(R3)N(R2N=)C-、R2a(R3)N(CH2)p’Z-、
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p〃Z-、R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-、
R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N=)C-、R2(R3)N(R5ON=)C-；
Figure 9980215500131
或
Figure 9980215500132
Z选自一个键、O或S；
R2和R3独立地选自H；C1-C6烷基；C7-C11芳烷基，所述芳烷基任选由0-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；(C1-C10烷氧基)羰基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基任选由0-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基任选由0-2个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；R2a是R2或R2(R3)N(R2N=)C；U是单键，V选自单键；
-(C1-C7烷基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(C2-C7链烯基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(C2-C7炔基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(苯基)-Q-，所述苯基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(吡啶基)-Q-，所述吡啶基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；或
-(哒嗪基)-Q-，所述哒嗪基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；
Q选自单键、-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-(CH2)m-、-C(=O)-、-N(R5a)C(=O)-、-C(=O)N(R5a)、-CH2O-、-OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(=O)、-C(=O)-CH2-、-CH2S(O)m-或-S(O)m-CH2-、
条件是当b是单键并且R1-U-V-是式Ic中心5元环上C5位上的取代基时，则Q不是-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(=O)N(R5a)、-CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-；
W选自-(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-或-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-；
X是-C(R4)(R8)-CHR4a-；
R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4a选自羟基、C1-C10烷氧基、硝基、-N(R5)R5a、-N(R12)R13或-N(R16)R17、由0-3个R6取代的芳基，或(C1-C10烷基)羰基；
R4b选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、(C1-C6烷基)羰基、C6-C10芳基、-N(R12)R13、卤素、CF3、CN、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、哌啶基、吗啉基或吡啶基；
R5选自H或由0-6个R4b取代的C1-C10烷基；
R5a选自氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C11芳基、杂芳基、杂芳基烷基、C7-C11芳烷基、或金刚烷基甲基、由0-2个R4b取代的C1-C10烷基；
另一方面，R5和R5a一起形成3-氮杂双环壬基、1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基或1-哌嗪基，它们各自被如下取代基任选取代：C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基或(C7-C11芳烷氧基)羰基；
R5b选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或由0-2个R4b取代的C1-C10烷基；
Y选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷基羰氧基烷氧基、C3-C10烷氧羰氧基烷氧基、C2-C10烷氧羰基烷氧基、C5-C10环烷基羰氧基烷氧基、C5-C10环烷氧基羰基氧烷氧基、C5-C10环烷氧基羰基烷氧基、C7-C11芳氧基羰基烷氧基、C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基、C8-C12芳羰氧基烷氧基、C5-C10烷氧烷基羰氧基烷氧基、C5-C10(5-烷基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基或C10-C14(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、(C1-C10烷基)羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；
R12和R13各自独立地选自H、C1-C10烷基、(C1-C10烷氧基)羰基、(C1-C10烷基)羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基或芳基，其中所述芳基任选被0-3个选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；
R15选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或(C1-C10烷氧基)羰基、CO2R5或-C(=O)N(R5)R5a；
R16选自-C(=O)-O-R18a、-C(=O)-R18b、-C(=O)N(R18b)2
-SO2-R18a或-SO2-N(R18b)2；
R17选自H或C1-C5烷基；
R18a选自由0-2个R19取代的C1-C8烷基，
由0-2个R19取代的C2-C8链烯基，
由0-2个R19取代的C2-C8炔基，
由0-2个R19取代的C3-C8环烷基，
由0-4个R19取代的芳基，
由0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)，
选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环被0-4个R19取代；
由杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、
3H-吲哚基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基、且所述杂环被0-4个R19取代；
R18b选自R18a或H；
R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C11环烷基、
C4-C11环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-、
(C1-C4烷基)磺酰基，芳基-磺酰基、或C1-C4烷氧基羰基；
n是0-4；
p’是1-7；
p″是1-7；
r是0-3；
更优选的化合物或可药用盐有如下结构：其中R1选自R2a(R3)N-、R2NH(R2N=)C-、R2NH(R2N=)CNH-、
R2a(R3)N(CH2)p’Z-、R2NH(R2N=)C(CH2)p″Z-、
R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N=)C-、R2(R3)N(R5ON=)C-；
Figure 9980215500171
或
Figure 9980215500172
n是0-1；p’是4-6；p″是2-4；Z选自一个键或O；V是一个单键、-(苯基)-或-(吡啶基)-；W选自-(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-、-C(=O)-N(R5a)-CH2-；X选自-CH2-CH(N(R16)R17)-或-CH2-CH(NR5R5a)-；Y选自羟基；C1-C10烷氧基；甲基羰氧基甲氧基；乙基羰氧基甲氧基；叔-丁基羰氧基甲氧基；环己基羰氧基甲氧基；
1-(甲基羰氧基)乙氧基；
1-(乙基羰氧基)乙氧基；
1-(叔-丁基羰氧基)乙氧基；
1-(环己基羰氧基)乙氧基；
异丙氧基羰氧基甲氧基；
叔-丁氧基羰氧基甲氧基；
1-(异丙氧基羰氧基)乙氧基；
1-(环己氧基羰氧基)乙氧基；
1-(叔-丁氧基羰氧基)乙氧基；
二甲氨基乙氧基；
二乙氨基乙氧基；
(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
(5-(叔-丁基)-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
1,3-二氧杂-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
1-(2-(-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；
R16选自-C(=O)-O-R18a、
-C(=O)-R18b、
-S(=O)2-R18a、或
-SO2-N(R18b)2；
R17选自H或C1-C5烷基；
R18a选自由0-2个R19取代的C1-C8烷基；
由0-2个R19取代的C2-C8链烯基；
由0-2个R19取代的C2-C8炔基；
由0-2个R19取代的C3-C8环烷基；
由0-4个R19取代的芳基；
由0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；
杂环系，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、
3H-吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基、且所述杂环由0-4个R19取代；
由杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、
3H-吲哚基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基、且所述杂环被
0-4个R19取代；
特别优选的化合物具有下式结构：
Figure 9980215500191
该化合物的其它盐也是特别优选的。
用于本发明的其它化合物具体实例是xemilofiban、orbofiban、lamifiban、胍苯叉芴、戊烷脒、和来源于杜邦默克(Dupont Merck)公司的带有脒基的凝血因子Xa化合物。用于本发明中所列举的这些化合物是非多举性的。通常，制剂中的药物活性化合物的浓度为整个组合物重量的0.05-25％。最优选的实施方案中，其药物活性化合物的浓度为0.3-2％(W)。
含有酯基和脒基官能团的化合物易受依靠pH调节的水解反应的影响。可以加入pH调节剂来改变官能团的环境。这种试剂的饱和溶液pH值应该与所要配制的化合物具有最大稳定性时的pH相同。这些试剂的实例包括但并不限于如下试剂：有机酸，诸如柠檬酸、柠檬酸单钠、磷酸二氢钠、柠檬酸二钠、乳酸、富马酸、苹果酸、苯甲酸、酒石酸和抗坏血酸(或酸盐，当适用时)；无机酸诸如盐酸。还可以应用这些试剂组分的混合物或生成这些组分的其它物质的混合物(诸如柠檬酸钠和柠檬酸)。优选柠檬酸二钠，特别是用于上述提到的特别优选的化合物时。
pH调节剂的用量应足以调节制剂组合物的pH使其基本上达到制剂中活性药物化合物最大稳定性时的所测的pH值。其最大稳定性时的pH的测定是本领域技术人员所熟知的。通常在组合物中基于不同成分加入至少2mmole％的pH调节剂。一般不需要加入超过20mmole％的pH调节剂。在最优选的实施方案中，pH调节剂将会约占组合物的1-3％(w)，优选约1.25-2.5％(w)。
本发明的制剂可以通过各种方法和试剂加入次序来制备。
在剂型制备过程中，所述水可以以水本身形式或是作为含有任何赋形剂诸如pH调节剂的水溶液形式加入。该制剂可以按下列方式来制备。将药物化合物与一些或全部其它组分混合和/或研磨，所述组分包括pH调节剂。加入一些可能含pH调节剂的水制得稍微有点粘性的团块(诸如所熟知的湿法制粒)。pH调节剂可以以溶液或固体形式加入。将团块干燥并研磨，如果需要，还可以加入附加组分。制得的混合物可以包封胶囊或压片。如果需要，还可以将这些剂型用本领域技术人员所熟知的方法进行包衣。在加水前，不一定要加药物化合物。该制剂也可以按下列方式来制备。将水加入一些或全部包括pH调节剂的非活性组分的混合物中。pH调节剂可以以溶液或干形式加入。如果需要，将制得的团块干燥并研磨。干燥后，加入药物化合物和一些附加组分。
本发明将通过如下实施例来说明。实施例仅仅是为了说明而已；它们并不代表最优化的制剂或方法。实施例提到应用如下结构的化合物(Ⅰ)作为药物化合物。该化合物具有如下结构式：
Figure 9980215500201
最大稳定性时的pH值约为4，其最大稳定性时的pH值可以通过制备不同pH值化合物溶液来测定并且观察和测定化合物随时间而变化的降解情况。
实施例
在如下实施例中，用化合物(Ⅰ)，即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为模型药物。该化合物具有羧酸甲酯和苯甲脒结构，所述结构在赋形剂的存在下并在固体状态下可以水解。通过提高化合物(Ⅰ)胶囊和片剂的稳定性来实验说明本发明的效用。在这些实施例中，胶囊和片剂的稳定性的评价如下：
将胶囊和片剂分别装入含有0.6gm硅胶干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并标上10或6。将装好的(HDPE)瓶在40℃/75％RH、30℃/60％RH和25℃/60％RH不同条件下放置于稳定室中贮存。以不同的时间间隔取样，并用高压液相(HPLC)方法分析测试其降解物的含量。用于胶囊和片剂样品分析的高效液相(HPLC)装备及条件如下：自动进样器、加热柱室、梯度洗脱泵和可变波长UV检波器，所述UV检波器设定为280nm(型号1050/惠谱Hewlett Packard)。使用Waters对称柱，流动相的梯度洗脱条件：洗脱液：从10∶90到60∶40乙腈(ACN)/0.05％(W)水中的三氟醋酸(TFA)；流速；1.5mL/分钟；柱温：35℃；洗脱时间：30分钟。
对照组通过干法制粒由下列制剂制备的片剂和胶囊。组分                      mg/胶囊或片剂化合物(Ⅰ)                     0.23无水乳糖                      57.67柠檬酸二钠                     1.50硬脂酸镁                       0.60
                     总计    60将柠檬酸二钠与一部分的无水乳糖用Turbula_T2C混合机(Willy A.Bachofen AG,Basel,Switzerland)进行预混合。随后将无水乳糖/柠檬酸二钠的预混合物和化合物(Ⅰ)放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。然后将含有化合物(Ⅰ)、柠檬酸二钠和无水乳糖所制得的混合物与无水乳糖的余下部分和0.75％(w)的硬脂酸镁用V型混合机(Patterson-Kelley,East Strosburg,PA)混合。将从V型混合机中卸出的混合物用Stokes_单站压片机(PennwaltCorporation,Warminister,PA)压制成片(棒)，其靶重为200mg；靶硬度为4 SCAU；压片机工具规格为11/32英寸(0.87cm)的标准凹面工具。将棒状物手动过25目筛并且将所制得的颗粒与0.25％(w)的硬脂酸镁在V型混合机中混合。启用Zanasi_AZ5胶囊填充机将颗粒填充60mg 3号硬明胶胶囊或启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例1
通过湿法制粒，将片剂和胶囊按如下制剂配方制备。
组分                         mg/胶囊或片剂
化合物(Ⅰ)                        0.23
无水乳糖                          56.47
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)             1.20
柠檬酸二钠                         1.50
硬脂酸镁                           0.60
                             总计    60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机(Key International,Englishtown,NJ)中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Zanasi_AZ5胶囊填充机将60mg颗粒填充到3号硬明胶胶囊内或启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例2
通过湿法制粒，将片剂和胶囊按如下制剂配方制备。
组分                       mg/胶囊或片剂
化合物(Ⅰ)                      0.23
无水乳糖                        53.77
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)       2.70
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)          1.20
柠檬酸二钠                      1.50
硬脂酸镁                        0.60
                          总计    60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖和2/3量的交联聚乙烯吡咯烷酮置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后将过筛后的颗粒与剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Zanasi_AZ5胶囊填充机将60mg颗粒填充到3号硬明胶胶囊或启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例3
通过湿法制粒，将胶囊按如下制剂配方制备。
组分                         mg/胶囊
化合物(Ⅰ)                    0.23
无水乳糖                      56.47
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)         1.20
柠檬酸单钠                     1.50
硬脂酸镁                       0.60
                     总计       60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余部分的无水乳糖和柠檬酸单钠置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中全部固体重量9.3％(w)量的纯净水中形成的溶液。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Zanasi_AZ5胶囊填充机将60mg颗粒填充到3号硬明胶胶囊内。
实施例4
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                       mg/片剂
化合物(Ⅰ)                  0.23
无水乳糖                    57.22
聚乙烯吡咯烷酮               1.20
柠檬酸二钠                   0.75
硬脂酸镁                     0.60
                       总计    60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余部分的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例5
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                         mg/片剂
化合物(Ⅰ)                    0.23
无水乳糖                      56.58
聚乙烯吡咯烷酮                 1.20
柠檬酸钠(二水合物)             0.55
柠檬酸(无水)                   0.84
硬脂酸镁                       0.60
                        总计    60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸三钠、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例6
通过湿法制粒，将薄膜胞衣片剂按如下制剂配方制备。
组分                             mg/片剂
                                 片芯
化合物(Ⅰ)                        0.58
无水乳糖                          55.03
聚乙烯吡咯烷酮                     1.20
交联聚乙烯吡咯烷酮                 1.20
柠檬酸钠(二水合物)                 0.55
柠檬酸(无水)                       0.84
硬脂酸镁                           0.60
                      膜衣Opadry_Ⅱ白*                         1.80总计                               61.80*Colorcon成膜浓缩粉的商标，该成膜浓缩粉含有聚合物、可塑剂和色素。
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余部分的无水乳糖和1/2量的交联聚乙烯吡咯烷酮置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸三钠、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。将湿颗粒研磨并用口径为0.094英寸(0.24cm)的Quadro Comil_197S过筛机将其过筛。然后将其置于入口温度为60℃的Aeromatic_STREA-1流化床上干燥并使其湿度不超过(NMT)0.8％(w)。再将干颗粒研磨并用口径为0.032英寸(0.08cm)的Quadro Comil_197S过筛机将其过筛。然后将研磨好的颗粒与剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。用Lightnin_混合机，在纯净水中以20％(w)的浓度分散Opadry Ⅱ制得包衣悬浮液。在Vector HCT-30 Hi-Coater_(30-cm盘)包衣机中，将制得的悬浮液涂布于增加片重3％(w)的片芯上。
实施例7
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                        mg/片剂
化合物(Ⅰ)                   1.17
无水乳糖                     55.53
聚乙烯吡咯烷酮                1.20
柠檬酸二钠                    1.50
硬脂酸镁                      0.60
                  总计         60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机(Key International,Eng1ishtown,NJ)中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例8
用Carver_压片机制备含有一层活性层和一层安慰层的化合物(Ⅰ)的双层片剂。总片重为120mg，其中有60mg的活性层和60mg的安慰层。活性层是按实施例7中的以类似的配方制粒和其制备方法来压制而成的，安慰层是用Turbula_混合机通过将无水乳糖与1％(w)的硬脂酸镁混合制备而成的混合物来压制而成的。用9/32英寸(0.71cm)的标准凹面工具将安慰剂混合物压制成60mg的第一层，然后将活性颗粒60mg加入到含有安慰层的模腔中而压制成第二层。
实施例9
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                        mg/胶囊或片剂
化合物(Ⅰ)                      0.23
无水乳糖                        56.47
聚乙烯吡咯烷酮                   1.20
柠檬酸二钠                       1.50
硬脂酸镁                         0.60
                         总计     60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在60℃下置于入口空气温度为60℃的Aeromatic_STREA-1流化床上干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒研磨并用口径为0.032英寸(0.08cm)的Quadro Comil_197S过筛机将其过筛。然后将研磨好的颗粒与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
实施例10
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                        mg/胶囊或片剂
化合物(Ⅰ)                     0.23
无水乳糖                       56.47
聚乙烯吡咯烷酮                  1.20
柠檬酸二钠                      1.50
硬脂酸镁                        0.60
                        总计     60
将无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，将化合物(Ⅰ)和一部分的研磨后的颗粒放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎，然后将制得的混合物与剩下的研磨后的颗粒和硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
稳定性结果示于表Ⅰ，从表Ⅰ可以看出，与干制法使用的pH调节剂的情况相比，在使用水进行制剂制备的过程中加入pH调节剂能够改进化合物(Ⅰ)在其制剂中的水解稳定性，这种结果是非预见性的。
实施例11
通过湿法制粒，将片剂按如下制剂配方制备。
组分                           mg/胶囊或片剂
化合物(Ⅰ)                         0.235
无水乳糖                           57.67
柠檬酸二钠                          1.50
硬脂酸镁                            0.60
                             总计    60
将化合物(Ⅰ)和一部分的无水乳糖放入研钵中研磨并用几何稀释方法捣碎。将制得的化合物(Ⅰ)/无水乳糖预混合物与剩余的无水乳糖置于5升钵的Key_KG-5高剪切制粒机中混合。然后，再将混合物用制粒水溶液制粒，所述制粒水溶液是柠檬酸二钠在占制剂中总固体重量9.3％的纯净水中形成的溶液。。用1N的盐酸将制粒溶液调到pH为4。将湿颗粒过8目筛后，在40℃下置于真空烘箱中干燥并使其湿度达到0.7％(w)。再将干颗粒过25目筛，然后与硬脂酸镁放于V型混合机中混合。启用Stokes_单站压片机，用7/32英寸(0.56cm)的标准凹面工具将颗粒压成60mg重的片剂。
表1
                        降解物重量百分比保存条件/
                对照    实施例1    实施例2    实施例3时间点
            胶囊    片剂    胶囊    片剂    胶囊    片剂    胶囊40℃/75％RH
a
    时间0   0.15   0.55    0.10     0.17    0.17    0.18     0.19
    1mo     0.79   1.17    0.26e    0.23    0.35    0.27     0.41
    2mo     2.41   2.06    0.87     0.37    0.54    0.43     0.68
    3mo     3.41   3.44    1.72     0.59    0.96    0.56     1.17
    6mo     7.98    ND     4.75     2.47    2.38    2.11      NDb时间0   0.15   0.23    0.13     0.14    0.14    0.15     0.15
    1mo     0.44c  0.75    0.19c    0.21    0.23    0.19     0.42
    2mo     1.01   1.36    0.36     0.29    0.32    0.26     0.58
    3mo     1.22   2.18    0.51     0.37    0.44    0.34     0.82
    6mo     2.09    ND     1.16     0.77    0.94    0.66      ND30℃/60％RH
a时间0    0.15   0.10    0.17     0.17    0.18             0.19
    3mo     0.90   0.50    0.25d    0.29    0.23             0.37
    6mo     1.92   0.62    0.43e
    12mo    3.65   1.29    0.71      ND      ND
b时间0    0.15   0.13    0.14     0.14    0.15             0.15
    3mo     0.43   0.20    0.23d    0.21    0.19             0.33
    6mo     0.77   0.26    0.30e
    12mo    1.24   0.41    0.36      ND      ND
表1(续)
                         降解物重量百分比保存条件/
                 对照    实施例1    实施例2    实施例3时间点
             胶囊    片剂    胶囊    片剂    胶囊    片剂    胶囊25℃/60％RH
a时间0      0.15            0.10            0.17    0.18    0.19
    3mo      0.49            0.43            0.22    0.18    0.28
    6mo      0.95            0.31            0.27    0.24
    12mo     1.76            0.54             ND      ND
b
    时间0    0.15            0.13            0.14    0.15    0.15
    3mo      0.28            0.19            0.17    0.17    0.24
    6mo      0.45            0.19            0.22    0.18
    12mo     0.71            0.24             ND      NDa=酯水解产物                     d=4个月时间点b=脒水解产物                     e=8个月时间点c=3周时间点                      ND=没有测定
表1(续)
                                      降解产物重量百分比保存条件/    实施例4    实施例5    实施例6    实施例7    实施例8    实施例9   实施例10   实施例11时间点        片剂       片剂       片剂       片剂       片剂       片剂       片剂       片剂40℃/75％RH
a
时间0     0.14       0.15       0.13       0.11       0.19       0.21       0.15       0.16
1mo       0.20       0.21       0.16       0.20       0.17       0.30       0.20       0.20
2mo        ND        0.34       ND         0.20                  0.48       0.27        ND
3mo       0.41       0.53       0.26       0.28                  0.70       0.33       0.47
6mo       1.66       2.19       1.14       0.64                  2.81       0.75        ND
b
时间0     0.16       0.15       0.15       0.16       0.15       0.18       0.16       0.15
1mo       0.24       0.23       0.20       0.17       0.17       0.22       0.16       0.19
2mo        ND        0.35        ND        0.22                  0.40       0.21        ND
3mo       0.43       0.45       0.29       0.25                  0.41       0.25       0.27
6mo       0.85       0.86       0.54       0.38                  0.86       0.42        ND30℃/60％RH
a
时间0                                      0.11                                        0.16
3mo                                        0.16                                         ND
12mo                                                                                   0.66
b
时间0                                      0.16                                        0.15
3mo                                        0.19                                         ND
12mo                                                                                   0.29
表1(续)
                             降解产物重量百分比保存条件/    实施例4    实施例5    实施例6    实施例7    实施例8    实施例9    实施例10    实施例11时间点        片剂        片剂      片剂        片剂       片剂       片剂       片剂        片剂25℃/60％RHa时间0        0.14        0.15      0.13        0.11                   0.21       0.15       0.163mo           ND         0.15c     0.13        0.17                   0.24c      0.16c       ND6mo          0.18        0.20      0.15        0.16                   0.26                   ND12mo         0.27        0.34      0.20                               0.44                  0.29b时间0        0.16        0.15      0.15        0.16                   0.18       0.16       0.153mo           ND         0.17c     0.16        0.17                   0.22c      0.15c       ND6mo         0.23         0.24      0.18        0.17                    0.23                  ND12mo        0.27         0.29      0.22        0.27                                         0.21a=酯水解产物b=脒水解产物c=2个月时间点

Claims (10)

1．包括片剂，胶囊或其它固体剂型的药物组合物，所述组合物含有药物有效量的具有脒基和任选酯基的药物化合物或可药用盐，和可药用固体载体和能调整组合物pH值基本上达到化合物最大稳定性pH值的量的可药用酸。
2．根据权利要求1的药物组合物，其中酸是有机酸并且化合物具有酯基和脒基。
3．根据权利要求1的药物组合物，其中化合物为下式化合物或其可药用盐：
Figure 9980215500021
其中：R1选自R2a(R3)N-、R2(R3)N(R2N=)C-、R2a(R3)N(CH2)p’Z-、
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p〃Z-、R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-、
R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N=)C-、R2(R3)N(R5ON=)C-；或
Z选自一个键、O或S；
R2和R3独立地选自H；C1-C6烷基；C7-C11芳烷基，所述芳烷基任选由0-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；(C1-C10烷氧基)羰基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基任选由0-3个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；或(C1-C5)杂芳基烷基，其中杂芳基任选由0-2个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基的取代基取代；R2a是R2或R2(R3)N(R2N=)C；U是单键，V选自单键；
-(C1-C7烷基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(C1-C2烷基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(C2-C7炔基)-、由0-3个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(苯基)-Q-，所述苯基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；
-(吡啶基)-Q-，所述吡啶基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；或
-(哒嗪基)-Q-，所述哒嗪基由0-2个独立地选自R6或R7的取代基取代；
Q选自单键、-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-(CH2)m-、-C(=O)-、-N(R5a)C(=O)-、-C(=O)N(R5a)、-CH2O-、-OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(=O)、-C(=O)-CH2-、-CH2S(O)m-或-S(O)m-CH2-、
条件是当b是单键并且R1-U-V-是式Ic中心5元环上C5位上的取代基时，则Q不是-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(=O)N(R5a)、-CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-；
W选自-(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-或-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-；
X是-C(R4)(R8)-CHR4a-；
R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4a选自羟基、C1-C10烷氧基、硝基、-N(R5)R5a、-N(R12)R13或-N(R16)R17、由0-3个R6取代的芳基，或(C1-C10烷基)羰基；
R4b选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、
硝基、(C1-C6烷基)羰基、C6-C10芳基、-N(R12)R13、卤素、CF3、
CN、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、哌啶基、吗啉基或吡啶基；
R5选自H或由0-6个R4b取代的C1-C10烷基；
R5a选自氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳基烷基、C7-C11芳烷基、或金刚烷基甲基、由0-2个R4b取代的C1-C10烷基；
另一方面，R5和R5a还可一起形成：3-氮杂双环壬基、1,2,3,4-四氢-1-喹啉基、1,2,3,4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基或1-哌嗪基、它们各自被如下取代基任选取代：C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基
或(C7-C11芳烷氧基)羰基；
R5b选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或由0-2个R4b取代的C1-C10烷基；
Y选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷基羰氧基烷氧基、C3-C10烷氧羰氧基烷氧基、C2-C10烷氧羰基烷氧基、C5-C10环烷基羰氧基烷氧基、C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基、C5-C10环烷氧基羰基烷氧基、C7-C11芳氧基羰基烷氧基、C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基、C8-C12芳羰氧基烷氧基、C5-C10烷氧烷基羰基氧烷氧基、C5-C10(5-烷基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基或C10-C14(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、(C1-C10烷基)羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素；
R12和R13各自独立地选自H、C1-C10烷基、(C1-C10烷氧基)羰基、(C1-C10烷基)羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基或芳基，其中所述芳基任选被0-3个选自如下取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；
R15选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或(C1-C10烷氧基)羰基、CO2R5或
-C(=O)N(R5)R5a；
R16选自-C(=O)-O-R18a、-C(=O)-R18b、-C(=O)N(R18b)2
-SO2-R18a或-SO2-N(R18b)2；
R17选自H或C1-C5烷基；
R18a选自由0-2个R19取代的C1-C8烷基，
由0-2个R19取代的C2-C8链烯基，
由0-2个R19取代的C2-C8炔基，
由0-2个R19取代的C3-C8环烷基，
由0-4个R19取代的芳基，
由0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)，
杂环系选自：吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基或吗啉基、所述杂环被0-4个R19取代；
由杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、
3H-吲哚基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基、所述杂环被0-4个R19取代；
R18b选自R18a或H；
R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C4烷基)磺酰基，芳基-磺酰基、或C1-C4烷氧基羰基；
n是0-4；
p’是1-7；
p″是1-7；
r是0-3；
4．根据权利要求3的药物组合物，其中化合物为下式化合物或其可药用盐：
Figure 9980215500061
其中R1选自R2a(R3)N-、R2NH(R2N=)C-、R2NH(R2N=)CNH-、R2a(R3)N(CH2)p’Z-、R2NH(R2N=)C(CH2)p″-Z-、R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N=)C-、R2(R3)N(R5ON=)C-；
Figure 9980215500071
或
Figure 9980215500072
n是0-1；p’是4-6；p″是2-4；Z选自一个键或0；V是一个单键、-(苯基)-或(吡啶基)-；W选自-(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)-、-C(=O)-N(R5a)-CH2-；X选自-CH2-CH(N(R16)R17)-或-CH2-CH(NR5R5a)-；Y选自羟基；C1-C10烷氧基；甲基羰氧基甲氧基；乙基羰氧基甲氧基；甲基羰氧基甲氧基；叔-丁基氧基氧甲氧基；环己基羰氧基甲氧基；1-(甲基羰氧基)乙氧基；1-(乙基羰氧基)乙氧基；1-(叔-丁基羰氧基)乙氧基；1-(环己基羰氧基)乙氧基；异丙氧基羰氧基甲氧基；叔-丁基羰氧基甲氧基；
1-(异丙氧基羰氧基)乙氧基；
1-(环己氧基羰氧基)乙氧基；
1-(叔-丁氧基羰氧基)乙氧基；
二甲氨基乙氧基；
二乙氨基乙氧基；
(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
(5-(叔-丁基)-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
1,3-二氧杂-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基；
1-(2-(-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基；
R16选自-C(=O)-O-R18a、
-C(=O)-R18b、
-S(=O)2-R18a、
-SO2-N(R18b)2；
R17选自H或C1-C5烷基；
R18a选自由0-2个R19取代的C1-C8烷基；
由0-2个R19取代的C2-C8链烯基；
由0-2个R19取代的C2-C8炔基；
由0-2个R19取代的C3-C8环烷基；
由0-4个R19取代的芳基；
由0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)；
杂环系，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、
3H-吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，且所述杂环由0-4个R19取代；
由杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、
3H-吲哚基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，且所述杂环被0-4个R19取代；
5．根据权利要求3的药物组合物，其中在权利要求3的化合物中，
R1是R2NH(R2N=)C-或R2NH(R2N=)CNH-并且V是亚苯基或吡啶亚基、或
R1是
Figure 9980215500091
V是单键；
n是1或2；
R18a选自由0-2个R19取代的C1-C4烷基；
由0-2个R19取代的C2-C4链烯基；
由0-2个R19取代的C2-C4炔基；
由0-2个R19取代的C3-C7环烷基；
由0-4个R19取代的芳基；
由0-4个R19取代的芳基(C1-C4烷基)；
杂环系，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡各基、吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、
3H-吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基，且所述杂环被0-4个R19取代；
由杂环系取代的C1-C4烷基，所述杂环系选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、
3H-吲哚基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基，且所述杂环被0-4个R19取代。
6．根据权利要求3的药物组合物，其中化合物具有下式结构：
7．稳定具有任选酯基和脒基基团的药物化合物或其可药用盐在固体药物组合物中抗水解的方法。该方法包括：在制剂制备中加水并在制剂制备中使化合物与可药用酸接触，这种酸在饱和水溶液中的pH值基本上等于化合物最大稳定性时的pH值。
8．权利要求7的方法，其中酸是有机酸并且化合物具有酯基和脒基。
9．权利要求7的方法，其中化合物为权利要求3中定义的任一种化合物。
10．权利要求7的方法，其中接触和制剂生产以湿法制粒方式进行。
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