JP2002509120A - 医薬品製剤およびそれらの調製方法 - Google Patents

医薬品製剤およびそれらの調製方法

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JP2002509120A JP2000539869A JP2000539869A JP2002509120A JP 2002509120 A JP2002509120 A JP 2002509120A JP 2000539869 A JP2000539869 A JP 2000539869A JP 2000539869 A JP2000539869 A JP 2000539869A JP 2002509120 A JP2002509120 A JP 2002509120A
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alkoxy
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JP2000539869A
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シェリフ アイ． バダウィー
ドナ エル． ギルバート
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 薬理学的に有効な量のアミジンベースの基および任意選択のエステル基を有する医薬化合物、または薬学的に許容しうるその塩、薬学的に許容しうる固形担体、および安定性が最も高いｐＨで、組成物のｐＨを化合物のｐＨに実質的に調整する量の薬学的に許容しうる酸を含有する錠剤またはカプセルを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、製剤の製造中に水を添加し、化合物を、安定性の最も高いｐＨで、飽和水溶液中のｐＨが実質的に化合物のｐＨである薬学的に許容しうる酸と製剤の製造中に接触させることにより調製する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、医薬品製剤およびそれらの調製方法、より詳細には、安定な製品を
提供するような製剤および方法に関する。
【０００２】 （従来技術） Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２２巻（５号）、５０８〜５１７
ページ、１９９７年の論文は、臨床または前臨床試験中の、または公開された特
許出願に現れる多数の抗血栓化合物について記載している。これらの化合物の多
くは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤であり、その大部分はエステル−および／
またはアミジンベースの末端基の存在によって特徴づけられる。これらの化合物
は、エステル加水分解生成物および／またはアミジン加水分解生成物という２つ
の主生成物に分解することが観察されている。したがって、これらの化合物が、
妥当な保存期間にわたって安定であるような医薬品製剤を見いだす必要がある。
【０００３】 （発明の概要） 本発明によれば、アミジンベースの基および任意選択のエステル基を有する薬
理学的に有効な量の医薬化合物または薬学的に許容しうるその塩、薬学的に許容
しうる固形担体、および安定性が最も高いｐＨで、組成物のｐＨを化合物のｐＨ
に実質的に修正する量の薬学的に許容しうる酸を含有する錠剤、カプセルまたは
その他の固形剤形を含む医薬組成物を提供する。
【０００４】 また、アミジンベースの基および任意選択のエステル基を有する化合物、また
は薬学的に許容しうるその塩を、固形医薬品製剤中で加水分解に対して安定化す
る方法であって、製剤の製造中に水を添加する工程、製剤の製造中に化合物を、
飽和水溶液中のｐＨが実質的に化合物のｐＨである薬学的に許容しうる酸と安定
性が最も高いｐＨで接触させる工程とを含む方法を提供する。
【０００５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、任意選択のカルボン酸エステル基およびアミジン基を含む医薬化合
物、または薬学的に許容しうるその塩を含む安定な固形剤形を製造するために必
要な製剤および製造方法に関する。製剤はｐＨ調節剤（ｐＨ ｍｏｄｉｆｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）を含み、製造方法は水を含む。
【０００６】 剤形は、錠剤、カプセル、丸剤またはサッシェ（ｓａｃｈｅｔ）を含む任意の
固形剤形でよいが、これらに限定されるものではない。これらには、顆粒および
多層錠剤も含まれる。医薬化合物およびｐＨ調節剤の他に、製剤は、固形剤形の
製造を助けるために一般に使用されるその他の賦形剤（担体）を含むことができ
る。これらの成分には、希釈剤（または増量剤）、結合剤、崩壊剤、流動化剤（
ｇｌｉｄａｎｔｓ）、滑沢剤、付着防止剤および／またはコーティングが含まれ
る。成分の例には、乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、デンプン、α化デンプン
（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ブドウ糖、マンニトール、
フルクトース、キシリトール、ソルビトール、硫酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ステアレート
、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ナトリウムデンプングリコレート
、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、および／またはコロイド状二
酸化ケイ素が含まれるが、これらに限定されるものではない。製剤はまた、着色
剤、甘味剤、および香味剤を含むことができる。
【０００７】 本発明の目的では、医薬化合物という用語は、薬理学的成果を得るために固形
剤形から放出されうる、薬理活性を有する任意の化合物と定義される。この化合
物はアミジン基を含んでいなければならず、エステル基を含んでいてもよい。両
方の基が存在することが好ましい。有用な医薬化合物の例は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｔｏｎ、ＰＡから出版されている「Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第
１８版、１９９０年、およびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、ＮＹか
ら出版されているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる「Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第
８版、１９９０年、およびＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓ
ｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．から出版されている「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ
」、第１２版、１９９６年、および前記のＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕ
ｒｅに記載されている。
【０００８】 好ましい化合物は、１９９５年６月１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９５／１
４６８３に第２の実施形態として記載されている。その中に記載されている好ま
しい化合物は、下式を有するか、または
【０００９】
【化７】
【００１０】 薬学的に許容しうるその塩であり、 上式で、 Ｒ1は、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ（Ｃ
Ｈ2）p ’Ｚ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ（ＣＨ2）p ”Ｚ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（ Ｒ2Ｎ＝）ＣＮ（Ｒ2）−、Ｒ2（Ｒ3）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ2（Ｒ5Ｏ）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝ ）Ｃ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ5ＯＮ＝）Ｃ−、
【００１１】
【化８】
【００１２】 から選択され、 Ｚは、結合、Ｏ、またはＳから選択され、 Ｒ2およびＲ3は独立に、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2 、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルか
ら選択される０〜３個の基で任意に置換されたＣ7〜Ｃ11アリールアルキル；（ Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ）カルボニル；アリール（Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ）カルボニ
ルであって、アリール基はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル
、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択される０〜３個の
基で任意に置換されるもの；またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであっ
て、ヘテロアリール基はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、 メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択される０〜２個の基
で任意に置換されるものから選択され、 Ｒ2aは、Ｒ2またはＲ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃであり、 Ｕは、単結合であり、 Ｖは、単結合、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ1〜Ｃ7 アルキル）−、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ2〜Ｃ7 アルケニル）−、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル）−、 −（フェニル）−Ｑ−（前記フェニルは、Ｒ6またはＲ7から独立に選択され
る０〜２個の基で置換されている）、 −（ピリジル）−Ｑ−（前記ピリジルは、Ｒ6またはＲ7から独立に選択され
る０〜２個の基で置換されている）、または −（ピリダジニル）−Ｑ−（前記ピリダジニルは、Ｒ6またはＲ7から独立に
選択される０〜２個の基で置換されている）から選択され、 Ｑは、単結合、 −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ12）−、−（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ） −、−Ｎ（Ｒ5a）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5a）−、−ＣＨ2Ｏ−、− ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）−、−Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）m−、または−Ｓ（Ｏ）mＣＨ2−から 選択されるが、 ただし、ｂが単結合であり、Ｒ1−Ｕ−Ｖ−が、式Ｉｃの中心５員環のＣ５ 上の置換基であるとき、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5a）−、−ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）−または−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）m −ではないという条件が付き、 Ｗは、−（Ｃ（Ｒ4）2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−、または −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−（Ｃ（Ｒ4）2）−から選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ8）−ＣＨＲ4a−であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、 アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択さ
れ、 Ｒ4aは、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ5）Ｒ5a、−Ｎ
（Ｒ12）Ｒ13、または−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、０〜３個のＲ6で置換されたアリール 、または（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニルから選択され、 Ｒ4bは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルス
ルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カル
ボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、ハロ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1〜 Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モルホリニルまたは ピリジルから選択され、 Ｒ5は、Ｈ、または０〜６個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択さ
れ、 Ｒ5aは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1からＣ8アルキル、Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ 3 からＣ11シクロアルキル、Ｃ4からＣ11シクロアルキルメチル、Ｃ1からＣ6アル
コキシ、ベンジルオキシ、Ｃ6からＣ10アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、Ｃ7からＣ11アリールアルキル、またはアダマンチルメチル、０ 〜２個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ5aが一緒になって３−アザビシクロノニル、１，２， ３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チ
アモルホリニル、チアゾリジニルまたは１−ピペラジニルとなることができ、そ
れぞれは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、ヘテロアリール、Ｃ7〜Ｃ11 アリールアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ
ル）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニルまたは（Ｃ7〜Ｃ11アリー ルアルコキシ）カルボニルで任意に置換され、 Ｒ5bは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ11シクロアルキル 、Ｃ4〜Ｃ11シクロアルキルメチル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ7〜Ｃ11アリールア ルキル、または０〜２個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｙは、ヒドロキシ、Ｃ1からＣ10アルキルオキシ、Ｃ3からＣ11シクロアルキル
オキシ、Ｃ6からＣ10アリールオキシ、Ｃ7からＣ11アラルキルオキシ、Ｃ3から Ｃ10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ3からＣ10アルコキシカルボ ニルオキシアルキルオキシ、Ｃ2からＣ10アルコキシカルボニルアルキルオキシ 、Ｃ5からＣ10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10シ
クロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10シクロアルコキ シカルボニルアルキルオキシ、Ｃ7からＣ11アリールオキシカルボニルアルキル オキシ、Ｃ8からＣ12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ8から
Ｃ12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10アルコキシアルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10（５−アルキル−１，３−ジ オキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、またはＣ10からＣ14 （５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル
オキシから選択され、 Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ10アルコキシ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニル、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ1 3 、シアノ、またはハロから選択され、 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10アル
コキシ）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルス
ルホニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）スルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキ
ルカルボニル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、およびＮＯ2からなる群から選択され
る０〜３個の置換基で任意に置換され、 Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニ ル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10アルコ
キシ）カルボニル、ＣＯ2Ｒ5または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ5aから選択され、 Ｒ16は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ18a、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ18b、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18b）2、 −ＳＯ2−Ｒ18a、または −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18b）2から選択され、 Ｒ17は、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、 Ｒ18aは、０〜２個のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルケニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルキニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ
リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３
Ｈ−インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリ
ニルから選択される複素環系（前記複素環は、０〜４個のＲ19で置換されている
）、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド
リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ
リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、
インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリニル
から選択される複素環系（前記複素環は、０〜４個のＲ19で置換されている）で
置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、 Ｒ18bは、Ｒ18aまたはＨから選択され、 Ｒ19は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ1〜Ｃ8アルキル
、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ11 シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ11シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル、アリ
ール−スルホニル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択され、 ｎは、０〜４であり、 ｐ’は、１〜７であり、 ｐ”は、１〜７であり、 ｒは、０〜３である。
【００１３】 より好ましい化合物は、下式を有するか、
【００１４】
【化９】
【００１５】 薬学的に許容しうるその塩であり、 上式で、 Ｒ1は、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）ＣＮ
Ｈ−、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ（ＣＨ2）p ’Ｚ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ（ＣＨ2）p ”Ｚ −、Ｒ2（Ｒ3）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ2（Ｒ5Ｏ）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ （Ｒ5ＯＮ＝）Ｃ−、
【００１６】
【化１０】
【００１７】 から選択され、 ｎは、０〜１であり、 ｐ’は、４〜６であり、 ｐ”は、２〜４であり、 Ｚは、結合またはＯから選択され、 Ｖは、単結合、−（フェニル）−、または−（ピリジル）−であり、 Ｗは、−（Ｃ（Ｒ4）2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−ＣＨ2−から選択され、 Ｘは、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｎ（Ｒ16）Ｒ17）−、または −ＣＨ2−ＣＨ（ＮＲ5Ｒ5a）−から選択され、 Ｙは、ヒドロキシ、 Ｃ1からＣ10アルコキシ、 メチルカルボニルオキシメトキシ−、 エチルカルボニルオキシメトキシ−、 ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−、 シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−、 １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−、 ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−、 ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−、 １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 ジメチルアミノエトキシ−、 ジエチルアミノエトキシ−、 （５−メチル−１，３−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メ
トキシ−、 （５−（ｔ−ブチル）−１，３−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−
イル）メトキシ−、 （１，３−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル
）メトキシ−、 １−（２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エトキシ−から選
択され、 Ｒ16は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ18a、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ18b、 −Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ18aまたは −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18b）2から選択され、 Ｒ17は、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、 Ｒ18aは、０〜２個のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルケニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルキニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ
リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３
Ｈ−インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリ
ニルから選択される複素環系（前記複素環は、０〜４個のＲ19で置換されている
）、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド
リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ
リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、
インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリニル
から選択される複素環系（前記複素環は、０〜４個のＲ19で置換されている）で
置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００１８】 特に好ましい化合物は下式を有する。
【００１９】
【化１１】
【００２０】 この化合物の他の塩も特に好ましい。 本発明で有用な他の化合物の具体例は、キセミロフィバン、オルボフィバン（
ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、パラニリン（ｐ
ａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペンタミジン、およびアミジン基を有するＤｕＰｏｎｔ
ＭｅｒｃｋのＸａ因子化合物である。ここに列挙した化合物は、本発明で有用
な化合物を網羅することを意味しない。一般に、製剤中の活性医薬化合物の濃度
は、組成物の０．０５〜２５重量パーセントの範囲である。最も好ましい実施形
態では、活性医薬化合物の濃度は０．３〜２重量パーセントの範囲である。
【００２１】 エステルおよびアミジン官能基を含む化合物は、ｐＨ依存性の加水分解反応を
受けやすい。官能基の環境は、ｐＨ調節剤を添加することによって変えることが
できる。この調節剤の飽和溶液ｐＨは、製剤化される化合物の安定が最も高いｐ
Ｈとほぼ同であるべきである。これらの調節剤の例には、クエン酸、クエン酸一
ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、乳酸、フマル酸
、リンゴ酸、安息香酸、酒石酸、およびアスコルビン酸（または適切なときには
それらの酸性塩）のような有機酸、塩酸のような無機酸が含まれるが、これらに
限定されるものではない。これらの成分の混合物、またはこれらの成分を生ずる
その他の物質の混合物（例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸など）を使
用することもできる。クエン酸二ナトリウムは、特に、前記の特に好ましい化合
物と共に使用するのに好ましい。
【００２２】 使用されるｐＨ調節剤の量は、製剤組成物のｐＨを、安定性の最も高いｐＨで
測定された製剤中の活性医薬化合物のｐＨに実質的に変えるのに十分な量である
。安定性の最も高いｐＨの決定は当業者に知られている。典型的には、組成物中
の成分に基づいて少なくとも２ｍｍｏｌｅ％のｐＨ調整剤を使用する。通常、２
０ｍｍｏｌｅパーセントを超えるｐＨ調整剤を使用する必要はない。最も好まし
い実施形態では、ｐＨ調整剤は組成物の約１〜３重量パーセント、好ましくは約
１．２５〜２．５重量パーセントを構成する。
【００２３】 本発明の製剤は、試薬の様々な添加方法および添加順序によって調製できる。
剤形の調製中に、水それ自体、あるいはｐＨ調整剤などの任意の賦形剤を含有す
る水溶液として水を添加する必要がある。製剤は以下のように調製できる。医薬
化合物を、ｐＨ調整剤を含む他の成分のいくつかまたはすべてと混合および／ま
たはすりつぶすことができる。ｐＨ調整剤を含んでいる可能性のある若干の水を
添加すると、よく知られている湿式顆粒化法でできるような僅かに凝集性のある
塊が生成する。ｐＨ調整剤は、溶液、あるいは固体の形態で添加できる。この塊
を乾燥してすりつぶし、所望ならば追加の成分を添加することができる。得られ
た混合物をカプセル化または錠剤化する。所望ならば、これらの剤形を当業者に
知られているようにコーティングすることができる。医薬化合物は、水の添加前
に添加する必要はない。製剤は、以下のように調製することもできる。ｐＨ調整
剤を含む不活性成分の一部またはすべての混合物に水を添加することができる。
ｐＨ調整剤は溶液あるいは乾燥形態で添加できる。所望ならば、得られた塊を乾
燥してすりつぶすことができる。乾燥後に医薬化合物および任意の追加成分を添
加することができる。
【００２４】 本発明は、以下の実施例によって例示される。これらの実施例は、例示に過ぎ
ず、必ずしも最適化された製剤または方法を示すものではない。これらの実施例
は、医薬化合物として化合物（Ｉ）の使用を示している。この化合物は、下記構
造式を有している。
【００２５】
【化１２】
【００２６】 安定性の最も高いｐＨは約４である。安定性の最も高いｐＨは、異なったｐＨ
値で化合物の溶液を調製し、分解を経時的に観察および測定することによって決
定した。
【００２７】 （実施例） 以下の実施例では、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａ受容体拮抗剤である化合物（
Ｉ）をモデル薬物として使用する。これは、賦形剤の存在下、固体状態で加水分
解を受けるカルボン酸メチルエステル及びベンズアミジン基を有している。本発
明の有用性は、化合物（Ｉ）のカプセルおよび錠剤の改良された安定性によって
証明される。これらの実施例では、カプセルおよび錠剤の安定性は、以下のよう
に評価した。
【００２８】 カプセルおよび錠剤、それぞれ１０個または６個を、シリカゲル乾燥剤０．６
グラムと一緒に、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンに詰めた。詰めたＨＤＰ
Ｅビンを、４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨまたは２５℃／６０％ＲＨ
で安定性チャンバー内に保存した。異なった時間間隔で試料を採取し、分解生成
物の含有量を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。カプセルおよ
び錠剤試料の分析には、自動サンプラー、加熱カラム室、グラジエント溶出ポン
プ、および２８０ｎｍに設定した可変波長ＵＶ検出器（モデル１０５０／Ｈｅｗ
ｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）を備えたＨＰＬＣシステムを使用した。Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラムを使用し、流速１．５ｍＬ／分、カラム温度３５℃
で、アセトニトリル（ＡＣＮ）／０．０５重量％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水
溶液の１０：９０から６０：４０の移動相のグラジエント溶出を用いた。
【００２９】 (対照) 乾式顆粒化法により、以下の処方から錠剤およびカプセルを調製した。
【００３０】 成分 ｍｇ／カプセルまたは錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５７．６７ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００３１】 Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ２Ｃミキサー（Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆ
ｅｎ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、クエン酸二ナト
リウムを無水乳糖の一部と予備混合した。次いで、幾何学的希釈法（ｇｅｏｍｅ
ｔｒｉｃ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用し、乳鉢および乳棒
で化合物（Ｉ）を無水乳糖／クエン酸二ナトリウム予備混合物と一緒にすりつぶ
した。次いで、Ｖ−ブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ、Ｅａｓｔ
Ｓｔｒｏｓｂｕｒｇ、ＰＡ）を使用し、化合物（Ｉ）、クエン酸二ナトリウム
および無水乳糖を含む得られた混合物を、無水乳糖の残部およびステアリン酸マ
グネシウム０．７５重量％と混合した。Ｖ−ブレンダーから取り出した混合物を
、１１／３２インチ（０．８７ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ
（登録商標）シングルステーションプレス（Ｐｅｎｎｗａｌｔ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ、Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ、ＰＡ）で目標重量２００ｍｇおよび目標硬度
４ＳＣＡＵの錠剤（小塊（ｓｌｕｇｓ））に圧縮した。２５メッシュのふるいに
より小塊を手動でふるいにかけ、得られた顆粒をＶ−ブレンダー中でステアリン
酸マグネシウム０．２５重量％と混合した。顆粒６０ｍｇを、Ｚａｎａｓｉ（登
録商標）ＡＺ５カプセル充填機でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填するか
、または７／３２インチ（０．５６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋ
ｅｓ（登録商標）シングルステーションプレスで重量６０ｍｇの錠剤に圧縮した
。
【００３２】 （実施例１） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤およびカプセルを調製した。
【００３３】 成分 ｍｇ／カプセルまたは錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５６．４７ ポビドン（結合剤） １．２０ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００３４】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機（Ｋｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｅ
ｎｇｌｉｓｈｔｏｗｎ、ＮＪ）の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混合し
た。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶かした
クエン酸二ナトリウムおよびポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆粒化
した。顆粒化溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいにより湿
った顆粒を選別し、４０℃の真空オーブンで水分含有量０．７重量％まで乾燥し
た。２５メッシュのふるいで乾燥した顆粒をふるいにかけ、Ｖ−ブレンダー中で
ステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒６０ｍｇを、Ｚａｎａｓｉ（登録商
標）ＡＺ５カプセル充填機でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填するか、ま
たは７／３２インチ（０．５６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ
（登録商標）シングルステーションプレス上で６０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００３５】 （実施例２） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤およびカプセルを調製した。
【００３６】 成分 ｍｇ／カプセルまたは錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５３．７７ クロスポビドン（崩壊剤） ２．７０ ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（結合剤） １．２０ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００３７】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量およ
びクロスポビドン２／３量と混合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量
％に相当する量の精製水に溶かしたクエン酸二ナトリウムおよびポビドンからな
る水性顆粒化溶液で混合物を顆粒化した。顆粒化溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整
した。８メッシュのふるいにより湿った顆粒をふるいにかけ、４０℃の真空オー
ブンで水分含有量０．７重量％まで乾燥した。２５メッシュのふるいにより乾燥
した顆粒をふるいにかけた。ふるいにかけられた顆粒を、Ｖ−ブレンダー中でク
ロスポビドンの残量およびステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒６０ｍｇ
を、Ｚａｎａｓｉ（登録商標）ＡＺ５カプセル充填機でサイズ３の硬質ゼラチン
カプセルに充填するか、または７／３２インチ（０．５６ｃｍ）の標準凹型成形
具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステーションプレスで６０ｍｇ
の錠剤に圧縮した。
【００３８】 （実施例３） 湿式顆粒化法により、以下の処方からカプセルを調製した。
【００３９】 成分 ｍｇ／カプセル 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５６．４７ ポビドン １．２０ クエン酸一ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００４０】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量およ
びクエン酸一ナトリウムと混合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％
に相当する量の精製水に溶かしたポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆
粒化した。８メッシュのふるいにより湿った顆粒をふるいにかけ、４０℃の真空
オーブンで水分含有量０．７重量％まで乾燥した。２５メッシュのふるいで乾燥
した顆粒をふるいにかけ、Ｖ−ブレンダー中でステアリン酸マグネシウムと混合
した。顆粒６０ｍｇを、Ｚａｎａｓｉ（登録商標）ＡＺ５カプセル充填機でサイ
ズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００４１】 （実施例４） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００４２】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５７．２２ ポビドン １．２０ クエン酸二ナトリウム ０．７５ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００４３】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混
合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶か
したクエン酸二ナトリウムおよびポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆
粒化し、顆粒化溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいにより
湿った顆粒をふるいにかけ、４０℃の真空オーブンで水分含有量０．７％まで乾
燥した。２５メッシュのふるいで乾燥した顆粒をふるいにかけ、Ｖ−ブレンダー
中でステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ（０．５６
ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステーシ
ョンプレスで６０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００４４】 （実施例５） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００４５】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５６．５８ ポビドン １．２０ クエン酸ナトリウム（二水和物） ０．５５ クエン酸（無水） ０．８４ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００４６】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混
合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶か
したクエン酸三ナトリウム、クエン酸、ポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合
物を顆粒化した。８メッシュのふるいにより湿った顆粒をふるいにかけ、４０℃
の真空オーブンで水分含有量０．７重量％まで乾燥した。２５メッシュのふるい
で乾燥した顆粒をふるいにかけ、Ｖ−ブレンダー中でステアリン酸マグネシウム
と混合した。顆粒を、７／３２インチ（０．５６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用
し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステーションプレスで６０ｍｇの錠剤に
圧縮した。
【００４７】 （実施例６） 湿式顆粒化法により、以下の処方からフィルムコート錠剤を調製した。
【００４８】 成分 ｍｇ／錠剤 コア錠剤 化合物（Ｉ） ０．５８ 無水乳糖 ５５．０３ ポビドン １．２０ クロスポビドン １．２０ クエン酸ナトリウム（二水和物） ０．５５ クエン酸（無水） ０．８４ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ フィルムコート Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色* １．８０ 合計 ６１．８０
【００４９】 *ポリマー、可塑剤および顔料を含有するフィルム形成用の粉末濃縮物に付け たＣｏｌｏｒｃｏｎの登録商標
【００５０】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量およ
びクロスポビドン１／２量と混合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量
％に相当する量の精製水に溶かしたクエン酸三ナトリウム、クエン酸、ポビドン
からなる水性顆粒化溶液で混合物を顆粒化した。Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ（登
録商標）１９７Ｓを使用し、開口部直径０．０９４インチ（０．２４ｃｍ）のふ
るいにより湿った顆粒をすりつぶした。顆粒を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標
）ＳＴＲＥＡ−１流動層中、吸気温度６０℃で、水分含有量０．８重量％以下（
ＮＭＴ）まで乾燥した。Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ（登録商標）１９７Ｓを使用
し、開口部直径０．０３２インチ（０．０８ｃｍ）のふるいにより湿った顆粒を
すりつぶした。すりつぶした顆粒を、Ｖ−ブレンダー中でクロスポビドンの残量
およびステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ（０．５
６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステー
ションプレスで６０ｍｇの錠剤に圧縮した。Ｌｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキ
サーを使用し、ＯｐａｄｒｙＩＩを２０重量％濃度で精製水に分散させることに
より、コーティング懸濁液を調製した。得られた懸濁液を、Ｖｅｃｔｏｒ ＨＣ
Ｔ−３０ Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ（登録商標）（３０−ｃｍパン）で３重量％増量
するまでコア錠剤に塗布した。
【００５１】 （実施例７） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００５２】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） １．１７ 無水乳糖 ５５．５３ ポビドン １．２０ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００５３】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混
合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶か
したクエン酸二ナトリウムおよびポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆
粒化した。顆粒化溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいによ
り湿った顆粒をふるいにかけ、４０℃の真空オーブンで水分含有量０．７重量％
まで乾燥した。２５メッシュのふるいにより乾燥した顆粒をふるいにかけ、Ｖ−
ブレンダー中でステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ
（０．５６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シング
ルステーションプレスで６０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００５４】 （実施例８） １つの活性層および１つのプラセボ層からなる化合物（Ｉ）の２層錠剤を、Ｃ
ａｒｖｅｒ（登録商標）プレスを使用して調製した。錠剤の全重量は、活性層６
０ｍｇおよびプラセボ層６０ｍｇの１２０ｍｇであった。活性層は、実施例７と
同様の組成物および製造法の顆粒から圧縮した。プラセボ層は、Ｔｕｒｂｕｌａ
（登録商標）ミキサーを使用し、無水乳糖をステアリン酸マグネシウム１重量％
と混合することによって調製した混合物から圧縮した。９／３２インチ（０．７
１ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、プラセボ混合物６０ｍｇを圧縮し、第１層
を形成した。次いで、プラセボ層を含むダイキャビティに活性顆粒６０ｍｇを添
加し、第２層を圧縮した。
【００５５】 （実施例９） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００５６】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５６．４７ ポビドン １．２０ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００５７】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混
合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶か
したクエン酸二ナトリウムおよびポビドンからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆
粒化した。顆粒化溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいによ
り湿った顆粒をふるいにかけ、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）ＳＴＲＥＡ−１
流動層中、吸気温度６０℃で、水分含有量０．７重量％まで乾燥した。Ｑｕａｄ
ｒｏ Ｃｏｍｉｌ（登録商標）１９７Ｓを使用し、開口部直径０．０３２インチ
（０．０８ｃｍ）のふるいにより乾燥した顆粒をすりつぶし、次いで、Ｖ−ブレ
ンダー中でステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ（０
．５６ｃｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルス
テーションプレスで６０ｍｇ錠剤に圧縮した。
【００５８】 （実施例１０） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００５９】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３ 無水乳糖 ５６．４７ ポビドン １．２０ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００６０】 無水乳糖を、Ｋｅｙ（登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール
中、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶かしたクエン酸
二ナトリウムおよびポビドンからなる水性顆粒化溶液と一緒に顆粒化し、これを
１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいにより湿った顆粒をふるいに
かけ、４０℃の真空オーブンで水分含有量０．７重量％まで乾燥し、２５メッシ
ュのふるいにより乾燥した顆粒をふるいにかけた。幾何学的希釈法を使用し、乳
鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を、すりつぶした顆粒の一部と一緒にすりつぶした
。次いで、得られた混合物を、Ｖ−ブレンダー中ですりつぶした顆粒の残量およ
びステアリン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ（０．５６ｃ
ｍ）の標準凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステーショ
ンプレスで６０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００６１】 安定性の結果を表１に示す。表から、水を使用する製剤製造中にｐＨ調整剤を
添加すると、乾式製造法でｐＨ調整剤を使用するのに比べて製剤中の化合物（Ｉ
）の加水分解安定性が改良されることが分かる。このような結果は、予想外であ
る。
【００６２】 （実施例１１） 湿式顆粒化法により、以下の処方から錠剤を調製した。
【００６３】 成分 ｍｇ／錠剤 化合物（Ｉ） ０．２３５ 無水乳糖 ５７．６７ クエン酸二ナトリウム １．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．６０ 合計 ６０
【００６４】 幾何学的希釈法を使用し、乳鉢および乳棒で化合物（Ｉ）を無水乳糖の一部と
一緒にすりつぶした。得られた化合物（Ｉ）／無水乳糖予備混合物を、Ｋｅｙ（
登録商標）ＫＧ−５高剪断顆粒化機の５リットルボール中で無水乳糖の残量と混
合した。次いで、製剤中の全固形物の９．３重量％に相当する量の精製水に溶か
したクエン酸二ナトリウムからなる水性顆粒化溶液で混合物を顆粒化し、顆粒化
溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。８メッシュのふるいにより湿った顆粒を選
別し、摂氏４０度の真空オーブンで水分含有量０．７％まで乾燥した。乾燥した
顆粒を２５メッシュのふるいによりふるいにかけ、Ｖ−ブレンダー中でステアリ
ン酸マグネシウムと混合した。顆粒を、７／３２インチ（０．５６ｃｍ）の標準
凹型成形具を使用し、Ｓｔｏｋｅｓ（登録商標）シングルステーションプレスで
６０ｍｇ錠剤に圧縮した。
【００６５】
【表１−１】
【００６６】
【表１−２】
【００６７】
【表１−３】
【００６８】
【表１−４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 261/04 Ｃ０７Ｄ 261/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ギルバート ドナ エル． アメリカ合衆国 19317 ペンシルベニア 州 チャズ フォード ノース ビレッジ レーン 117 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE01 FA04 FA16 FB01 FC01 4C076 AA36 AA53 BB01 DD41 DD43 DD60 DD67 FF36 4C086 AA01 BC67 MA35 NA03 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬理学的に有効な量の、アミジンベースの基および任意選択
    のエステル基を有する医薬化合物、または薬学的に許容しうるその塩、薬学的に
    許容しうる固形担体、および、安定性の最も高いｐＨで組成物のｐＨを化合物の
    ｐＨに実質的に修正する量の、薬学的に許容しうる酸を含有する錠剤、カプセル
    またはその他の固形剤形を含むことを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記酸が有機酸で、前記化合物がエステル基およびアミジン
    基の両方を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、下式を有するか、 【化１】 または薬学的に許容しうるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬
    組成物。 ［上式で、 Ｒ1が、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ（Ｃ
    Ｈ2）p ’Ｚ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ（ＣＨ2）p ”Ｚ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（ Ｒ2Ｎ＝）ＣＮ（Ｒ2）−、Ｒ2（Ｒ3）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ2（Ｒ5Ｏ）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝ ）Ｃ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ5ＯＮ＝）Ｃ−、 【化２】 から選択され、 Ｚが、結合、Ｏ、またはＳから選択され、 Ｒ2およびＲ3が独立に、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2 、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルか
    ら選択される０〜３個の基で任意に置換されたＣ7〜Ｃ11アリールアルキル；（ Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ）カルボニル；アリール（Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ）カルボニ
    ルであって、アリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択される０〜３個
    の基で任意に置換されているもの；またはヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル
    であって、ヘテロアリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ1〜Ｃ4ハロア ルキル、メチレンジオキシジイル、エチレンジオキシジイルから選択される０〜
    ２個の基で任意に置換されているものから選択され、 Ｒ2aが、Ｒ2またはＲ2（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃであり、 Ｕが、単結合であり、 Ｖが、単結合、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ1〜Ｃ7 アルキル）−、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ2〜Ｃ7 アルケニル）−、 Ｒ6またはＲ7から独立に選択される０〜３個の基で置換された−（Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル）−、 −（フェニル）−Ｑ−であって、前記フェニルが、Ｒ6またはＲ7から独立に
    選択される０〜２個の基で置換されているもの、 −（ピリジル）−Ｑ−であって、前記ピリジルが、Ｒ6またはＲ7から独立に
    選択される０〜２個の基で置換されているもの、または −（ピリダジニル）−Ｑ−であって、前記ピリダジニルが、Ｒ6またはＲ7か
    ら独立に選択される０〜２個の基で置換されているものから選択され、 Ｑが、単結合、 −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ12）−、−（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ） −、−Ｎ（Ｒ5a）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5a）−、−ＣＨ2Ｏ−、− ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）−、−Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−
    、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）m−、または−Ｓ（Ｏ）mＣＨ2−から 選択されるが、 ただし、ｂが単結合であり、Ｒ1−Ｕ−Ｖ−が、式Ｉｃの中心５員環のＣ５ 上の置換基であるとき、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5a）−、−ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）−または−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）m −ではないという条件が付き、 Ｗが、−（Ｃ（Ｒ4）2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−、または −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−（Ｃ（Ｒ4）2）−から選択され、 Ｘが、−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ8）−ＣＨＲ4a−であり、 Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、 アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択さ
    れ、 Ｒ4aが、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ5）Ｒ5a、−Ｎ
    （Ｒ12）Ｒ13、または−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、０〜３個のＲ6で置換されたアリール 、または（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニルから選択され、 Ｒ4bが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
    ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルス
    ルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カル
    ボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、ハロ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1〜 Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、ピペリジニル、モルホリニルまたは ピリジルから選択され、 Ｒ5が、Ｈ、または０〜６個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択さ
    れ、 Ｒ5aが、水素、ヒドロキシ、Ｃ1からＣ8アルキル、Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ 3 からＣ11シクロアルキル、Ｃ4からＣ11シクロアルキルメチル、Ｃ1からＣ6アル
    コキシ、ベンジルオキシ、Ｃ6からＣ10アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、Ｃ7からＣ11アリールアルキル、またはアダマンチルメチル、０ 〜２個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ5aが一緒になって３−アザビシクロノニル、１，２， ３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
    イソキノリニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、チ
    アモルホリニル、チアゾリジニルまたは１−ピペラジニルとなることができ、そ
    れぞれは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、ヘテロアリール、Ｃ7〜Ｃ11 アリールアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ
    ル）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニルまたは（Ｃ7〜Ｃ11アリー ルアルコキシ）カルボニルで任意に置換され、 Ｒ5bが、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ11シクロアルキル 、Ｃ4〜Ｃ11シクロアルキルメチル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ7〜Ｃ11アリールア ルキル、または０〜２個のＲ4bで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｙが、ヒドロキシ、Ｃ1からＣ10アルキルオキシ、Ｃ3からＣ11シクロアルキル
    オキシ、Ｃ6からＣ10アリールオキシ、Ｃ7からＣ11アラルキルオキシ、Ｃ3から Ｃ10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ3からＣ10アルコキシカルボ ニルオキシアルキルオキシ、Ｃ2からＣ10アルコキシカルボニルアルキルオキシ 、Ｃ5からＣ10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10シ
    クロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10シクロアルコキ シカルボニルアルキルオキシ、Ｃ7からＣ11アリールオキシカルボニルアルキル オキシ、Ｃ8からＣ12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ8から
    Ｃ12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10アルコキシアルキ ルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ5からＣ10（５−アルキル−１，３−ジ オキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチルオキシ、またはＣ10からＣ14 （５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル
    オキシから選択され、 Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
    Ｃ10アルコキシ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニル、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ1 3 、シアノ、またはハロから選択され、 Ｒ12およびＲ13がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10アル
    コキシ）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）カルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルス
    ルホニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）スルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキ
    ルカルボニル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、およびＮＯ2からなる群から選択され
    る０〜３個の置換基で任意に置換され、 Ｒ15が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニ ル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10アルコ
    キシ）カルボニル、ＣＯ2Ｒ5または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ5aから選択され、 Ｒ16が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ18a、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ18b、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18b）2、 −ＳＯ2−Ｒ18a、または −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18b）2から選択され、 Ｒ17が、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、 Ｒ18aが、０〜２個のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルケニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルキニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト
    リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ
    リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ
    ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３
    Ｈ−インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリ
    ニルから選択される複素環系であって、前記複素環が０〜４個のＲ19で置換され
    ているもの、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
    ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド
    リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ
    リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、
    インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリニル
    から選択される複素環系で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであって、前記複素環が
    ０〜４個のＲ19で置換されているものから選択され、 Ｒ18bが、Ｒ18aまたはＨから選択され、 Ｒ19が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ1〜Ｃ8アルキル
    、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ11 シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ11シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル、アリ
    ール−スルホニル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルから選択され、 ｎが、０〜４であり、 ｐ’が、１〜７であり、 ｐ”が、１〜７であり、 ｒが、０〜３である。］
  4. 【請求項４】 化合物が、下式を有するか、 【化３】 薬学的に許容しうるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成
    物。 ［上式で、 Ｒ1が、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）ＣＮ
    Ｈ−、Ｒ2a（Ｒ3）Ｎ（ＣＨ2）p ’Ｚ−、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ（ＣＨ2）p ”Ｚ −、Ｒ2（Ｒ3）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ2（Ｒ5Ｏ）Ｎ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−、Ｒ2（Ｒ3）Ｎ （Ｒ5ＯＮ＝）Ｃ−、 【化４】 から選択され、 ｎが、０〜１であり、 ｐ’が、４〜６であり、 ｐ”が、２〜４であり、 Ｚが、結合またはＯから選択され、 Ｖが、単結合、−（フェニル）−、または−（ピリジル）−であり、 Ｗが、−（Ｃ（Ｒ4）2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5a）−ＣＨ2−から選択され、 Ｘが、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｎ（Ｒ16）Ｒ17）−、または −ＣＨ2−ＣＨ（ＮＲ5Ｒ5a）−から選択され、 Ｙが、ヒドロキシ、 Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、 メチルカルボニルオキシメトキシ−、 エチルカルボニルオキシメトキシ−、 ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ−、 シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ−、 １−（メチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（エチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシ−、 ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ−、 ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメトキシ−、 １−（ｉ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 １−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エトキシ−、 ジメチルアミノエトキシ−、 ジエチルアミノエトキシ−、 （５−メチル−１，３−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−イル）メ
    トキシ−、 （５−（ｔ−ブチル）−１，３−ジオキサシクロペンテン−２−オン−４−
    イル）メトキシ−、 （１，３−ジオキサ−５−フェニル−シクロペンテン−２−オン−４−イル
    ）メトキシ−、 １−（２−（２−メトキシプロピル）カルボニルオキシ）エトキシ−から選
    択され、 Ｒ16が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ18a、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ18b、 −Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ18aまたは −ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18b）2から選択され、 Ｒ17が、ＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルから選択され、 Ｒ18aが、０〜２個のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルケニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ8アルキニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト
    リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ
    リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ
    ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３
    Ｈ−インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリ
    ニルから選択される複素環系であって、前記複素環が、０〜４個のＲ19で置換さ
    れているもの、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
    ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド
    リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ
    リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、
    インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、またはモルホリニル
    から選択される複素環系であって、前記複素環が０〜４個のＲ19で置換されてい
    るもので置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択されることを特徴とする請求項３
    に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項３の前記化合物において、 Ｒ1が、Ｒ2ＮＨ（Ｒ2Ｎ＝）Ｃ−またはＲ2ＨＮ（Ｒ2Ｎ＝）ＣＮＨ−であり、 Ｖが、フェニレンまたはピリジレンであるか、または Ｒ1が、 【化５】 であり、Ｖが、単結合であり、 ｎが、１または２であり、 Ｒ18aが、０〜２個のＲ19で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル、 ０〜２個のＲ19で置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール、 ０〜４個のＲ19で置換されたアリール（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ト
    リアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノ
    リニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンズイミ
    ダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリミジニル、３
    Ｈ−インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリ
    ニルまたはモルホリニルから選択される複素環系であって、前記複素環が０〜４
    個のＲ19で置換されているもの、 ピリジニル、フラニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
    ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ベンゾフラニル、インド
    リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ
    リジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピリジニル、３Ｈ−インドリル、
    インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリニル、イソオキサゾリニル
    またはモルホリニルから選択される複素環系であって、前記複素環が０〜４個の
    Ｒ19で置換されているもので置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選択されることを
    特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記化合物が下式を有することを特徴とする請求項３に記載
    の医薬組成物。 【化６】
  7. 【請求項７】 任意選択のエステル基およびアミジンベースの基を有する化
    合物、または薬学的に許容しうるその塩を、固形医薬品製剤中での加水分解に対
    して安定化する方法であって、製剤の製造中に水を添加する工程と、製剤の製造
    中に化合物を、飽和水溶液中のｐＨが実質的に化合物のｐＨである薬学的に許容
    しうる酸と、安定性が最も高いｐＨで接触させる工程とを含むことを特徴とする
    方法。
  8. 【請求項８】 前記酸が有機酸であり、前記化合物がエステル基およびアミ
    ジン基の両方を有することを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物が請求項３で定義した化合物であることを特徴と
    する請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記接触工程および製剤の製造が湿式顆粒化法で行われる
    ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
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