KR20130078101A - 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용출률 및 안정성이 우수한, 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 고정 용량 조합 제형은 기존 단일 제제 및 복합제에 비해 부작용을 최소화시킬 수 있으며, 용출률이 우수하여 각 단일제품과 생물학적으로 동등하거나 더 뛰어날 뿐 아니라 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 용출률 및 안정성이 우수한, 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형에 관한 것이다.
고혈압은 본태성 고혈압과 이차성 고혈압으로 분류되는데, 고혈압의 대부분, 즉, 90~95%가 원인을 정확히 알 수 없는 본태성 고혈압이다. 고혈압의 치료는 이차성 고혈압일 경우 그 원인을 제거하면 치료가 가능하지만, 본태성 고혈압의 경우는 그 원인을 정확히 알 수 없으므로 안정요법, 식이요법, 운동요법 등을 시행하지만, 위와 같이 비 약물요법으로 크게 효과를 거두지 못할 경우 약물 요법을 병행하게 된다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물로는 약물의 작용 메커니즘에 따라 혈관확장제, 이뇨제, 교감신경억제제로 크게 나눠지며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE(Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 나뉜다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC７)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용 투여하도록 추천하고 있음을 확인할 수 있다.
그러나 병용투여의 경우, 2종 이상의 개별 투여단위로 투여되는 약물처방이 환자의 복약순응도를 저하시킬 수 있어, 지속적인 혈압관리가 필요한 고혈압 환자에게 큰 불편함을 유발할 수 있다. 또한, 일회 복용시 여러 개의 개별 단위약물을 복용해야 하며, 여러 개의 개별 단위약물을 항상 휴대해야 한다는 점 역시 지속적으로 사회생활을 영위해야 하는 고혈압 환자에게 큰 불편함을 야기할 수 있다.
이러한 단점의 개선을 위하여 최근 특정 활성성분의 고정 용량 조합 약물(FDC, fixed dose combination drug)에 대한 개발 및 연구가 다양하게 이루어지고 있다. 상기 "고정 용량 조합" 약물 또는 제형은 정제 또는 캡슐과 같은 단일 투여 단위 중에 존재하는 2종 이상의 약물 또는 활성성분의 조합을 의미한다. 이와 반대로, 본원에 사용된 용어 "자유 용량 조합" 약물 또는 제형은 동시에, 그러나 2개 이상의 투여 단위로서 투여되는 2종 이상의 약물 또는 활성성분의 조합을 의미한다. 하지만, 상기와 같은 특정 활성성분의 고정 용량 조합 제형은 하기와 같은 이유로 개발되기 쉽지 않다.
첫 번째로, 고정 용량 조합 투여 조성물을 제형화할 경우, 고정 용량 조합 투여 제형 조성물은 동일한 활성성분의 해당 개별 자유 용량 조합물과 생물학적으로 동등한 효과를 제공하거나 개별 성분보다 더 우수한 약력학적 효과를 제공하기 힘들다. 이는, 고정 용량 조합 투여 제형의 개발이, 배합하고자 하는 약물의 약동학적 및 약제학적 특성에 기인하여 예기치 못한 문제를 유발할 수 있기 때문이다.
예를 들어, 로자탄은 약 25~35% 범위의 낮은 절대 경구 생체이용률을 갖는다. 이는 로자탄이 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 약물이 주로 흡수되는 위장관 pH에 해당하는 낮은 pH(예를 들어, pH 1.2, pH 2.0) 등에서는 겔화되어 매우 천천히 용출되는 특징이 있기 때문인데, 시판중인 로자탄 제제인 코자(Cozaar) 역시 pH 1.2 내지 2.0에서 초기 30분의 용출률이 30%에도 못 미치는 문제점이 있다. 이러한 로자탄의 특징 때문에 암로디핀 또는 히드로클로로티아자이드와 고정 용량 조합 제형을 개발할 경우, 로자탄의 겔화에 의해 암로디핀 또는 히드로클로로티아자이드가 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는 문제점이 야기된다.
또한, 히드로클로로티아자이드의 경우 용해도가 낮고, 생체내 흡수도가 낮기 때문에(BCS Class Ⅳ, 용해도 낮음, 생체 투과도 낮음) 개별단위로 투여될 때에도 생체이용률의 변화가 매우 큰 특징이 있어, 다른 약물과의 고정 용량 조합 제형의 개발이 어렵다.
또 다른 문제점으로, 서로 다른 활성성분간의 상호반응성에 기인하여 안정성이 저하되기 쉽다. 특히, 취급하기 어려운 화합물들을 조합하는 경우, 물리화학적으로 안정한 형태의 고정 용량 조합 투여 제형의 개발이 더욱 어렵다.
예를 들어, 암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적 허용가능한 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
이러한 암로디핀의 산부가염, 예를 들어 암로디핀 말레이트염은 제제화되었을 때에 시간이 경과함에 따라 하기 화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트 또는 하기 화학식 2의 암로-피리딘 등으로 분해될 수 있다는 사실이 알려져 있다 (미국 특허 제6,919,087호). 이러한 분해 반응 등으로 인해 암로디핀 말레이트염을 포함하는 약학 조성물은 안정성이 떨어지는 문제점을 갖는다.
[화학식 1]
[화학식 2]
이러한 안정성 저하의 문제점 때문에 현재 시판되고 있는 정제에는 EP 244 944호(대응 미국 특허 제4,879,303호)에 개시된 암로디핀 베실레이트염이 주로 사용되고 있다. 그러나, 암로디핀 베실레이트염 역시 암로디핀 말레이트염에 비해 그 정도는 작으나 여러 가지 분해 산물로의 분해 반응이 초래되어, 이를 포함하는 약학 조성물의 경우 안정성이 떨어지고 시간이 경과함에 따라 약효가 저하되는 문제점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 암로디핀 베실레이트염보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트염을 개발한 후 제형화하여 아모디핀(Amodipin)이라는 제품으로 시판하고 있다. 그러나, 놀랍게도 안정성이 가장 우수한 암로디핀 캄실레이트염조차도 로자탄과 혼합되어 제제화될 경우에는 암로디핀 단일 제제에서와는 달리 암로디핀이 여러 가지 산물로 분해된다는 것을 발견하였다. 이는 암로디핀의 물성 자체가 광 및 습도에 불안정하기 때문이며, 다른 약학적 활성물질, 예를 들어 로자탄 및 히드로클로로티아자이드와의 고정 용량 조합 제형을 만들 경우 암로디핀의 안정성 확보가 매우 어려울 수 있다. 또한, 일반적으로 안정성이 양호한 것으로 알려진 로자탄 칼륨염 역시 산성조건에서 열이 가해질 경우 분해산물 E, F로 명명된 중합제가 형성된다는 것이 이미 알려져 있다(Z.Zhao 등, J. Pharm . Biomed . Anal , 20 : 129-136, 1999 참조). 또한 히드로클로로티아자이드의 경우에도 시간경과에 따라 벤조티아디아진 유연물질 A 등으로 쉽게 분해된다.
이에 본 발명자들은 심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 고정 용량 조합 제형을 제조하기 위하여 연구하던 중, 상기 세 성분을 모두 독립된 분리층으로 제조한 후 캡슐에 충전함으로써 단일제품과의 생물학적 동등성을 확보할 수 있으며, 안정성 및 복약순응도를 개선할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 함유하는, 용출률과 안정성이 우수한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 활성성분으로서, 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및 히드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide)를 포함하며, 상기 활성성분들이 각각 독립된 분리층을 이루어 캡슐 내에 충전되어 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 고정 용량 조합 제형은 기존 단일 제제 및 복합제에 비해 부작용을 최소화시킬 수 있으며, 용출률이 우수하여 각 단일제품과 생물학적으로 동등하거나 더 뛰어날 뿐 아니라 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 고정 용량 조합 제형의 모식도이다.
도 2는 시험예 1의 결과로서 히드로클로로티아자이드의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 시험예 1의 결과로서 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 시험예 1의 결과로서 히드로클로로티아자이드의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 시험예 1의 결과로서 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 활성성분으로서, 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및 히드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide)를 포함하며, 상기 활성성분들이 각각 독립된 분리층을 이루어 캡슐 내에 충전되어 있는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형에 관한 것이다.
로자탄은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 특히, 로자탄 칼륨은 코자(Cozaar)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 따라서, 바람직한 본 발명의 로자탄의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 칼륨이다. 로자탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하고, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈(협심증)을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하고, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다. 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 1일 투여량은 로자탄으로서 0.1~500 mg, 바람직하게는 1~200 mg, 더욱 바람직하게는 25~200 mg이다.
암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명이며, 본 발명에서 사용하고 있는 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염은 약제학적 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc)란 상품명으로 판매되고 있으며, 베실레이트 염보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트 염이 한국특허 제452491호에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염으로서 암로디핀 캄실레이트가 가장 바람직하다. 암로디핀은 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다. 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 1일 투여량은 암로디핀으로서 0.5~20 mg, 바람직하게는 1~10 mg, 보다 바람직하게는 2.5~10 mg이다.
히드로클로로티아자이드는 6-클로로-1,1-디옥시-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드의 일반명으로, 현재 다양한 상품명으로 판매되고 있다. 히드로클로로티아자이드는 티아지드계열의 이뇨제로서 주로 원위세뇨관에서 작용하며 세뇨관강막의 나트륨/염소 공동수송체를 억제함으로서 나트륨의 재흡수를 감소시킨다. 결과적으로, 세뇨관 액에서 나트륨과 염소의 농도를 증가시킴으로써 나트륨과 염소의 배설증가와 함께 이뇨작용을 야기한다. 이에 따라 임상적으로는 고혈압, 심부전, 고칼슘뇨증, 요붕증의 치료에 사용되고 있다. 히드로클로로티아자이드의 1일 투여량은 1~100 mg, 바람직하게는 3~50 mg, 더욱 바람직하게는 6.25~25 mg이다.
본 발명의 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형은 기존의 단일 제제보다 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 더욱 뛰어난 효과를 나타내고, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이는 장점을 갖는다. 하지만, 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드 고유의 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 고정 용량 조합 제형을 만들 경우 하기와 같은 문제점이 발생한다.
첫 번째 문제점으로는 로자탄의 겔화(gelation)를 들 수 있다. 로자탄은 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 낮은 pH (예를 들어, pH 2.0, pH 1.2 등)에서는 겔화되어 매우 천천히 용출된다. 이러한 현상은 경구제제 복용시 제일 처음 붕해 및 용출이 일어나는 장기가 낮은 pH를 갖는 위장이라는 점에서 제제의 용출률에 큰 영향을 미치며, 나아가 생체내 흡수에도 영향을 줄 수 있다. 또한, 조성물 내에서 로자탄이 겔화됨에 따라 함께 포함된 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드가 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는데, 이러한 현상은 시험예 1에서 얻어진 도 2 및 3의 용출률 그래프에서도 확인할 수 있다. 즉, 단순히 두 성분을 혼합한 정제의 경우 단일 암로디핀 제형 및 단일 히드로클로로티아자이드 제형의 속방출형 용출기준인 "30분 시점, 80% 용출률"에 훨씬 미치지 못하는 결과를 나타낸다. 이러한 결과는, 단순한 혼합방법으로 제조된 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 고정 용량 조합 제형이 자유 용량 조합 제형과의 생물학적 동등성 확보가 불가능할 수 있음을 보여준다. 따라서, 낮은 pH 조건하에서도 로자탄의 겔화에 의한 용출저하 현상이 없는 세 가지 활성성분의 고정 용량 조합 제형의 개발이 필요하다.
두 번째 문제점은 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 단순 혼합 타정하여 복합 제형을 제조할 경우 가속 조건하에서 불순물의 생성이 증가되어 제형의 안정성이 크게 저하된다는 점이다. 이는 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드 상호간의 물리화학적 반응이 각 활성성분의 안정성에 영향을 미치기 때문인 것으로 판단된다.
이러한 문제점 해결을 위해서 산 또는 알칼리화제를 첨가하여 조성물의 pH를 최적화함으로써 유효성분을 안정화시키는 방법이 고려될 수 있으나, 이 경우에도 알칼리성 조건에서는 분자 중에 에스테르 결합을 가진 암로디핀이 가수분해되기 쉽고, 산성 조건에서는 로자탄이 분해산물로 변화되기 쉽다는 문제점이 있다. 실질적으로, 미국 특허 제6,919,087호에 개시된 바와 같이, 부형제를 포함한 조성물의 pH를 5.5 내지 7.0으로 조절한 경우에도 암로디핀-로자탄 복합제제는 충분한 안정성을 나타내지 못하였다.
이를 개선하기 위해, 이층정 타정기나, 3층정 타정기를 사용하여 약물간의 분리를 시도할 수 있으나, 이층정 또는 3층정 타정기라는 특별한 생산설비를 필요로 할 뿐 아니라, 각 층이 맞닿는 부분에서 반응이 있을 수 있으므로, 각 층마다 활성성분을 100% 분리하는 것은 기계적으로 불가능하다.
이에, 로자탄의 겔화에 의한 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 용출률 저하를 최소화시켜 각각의 약물이 본연의 용출과 안정성을 확보하여 임상적 유용성을 최대로 발휘하도록 하기 위해서, 본 발명은 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드가 서로 독립된 분리층을 이루어 캡슐에 충전된 형태의 고정 용량 조합 제형을 제공한다. 상기 본 발명의 제형은 각각의 약물 성분들이 물리적으로 분리되어 있으므로, 생물학적 동등성 확보가 용이하며, 안정성이 우수한 이점이 있고, 각 성분을 분리하여 생산하기 때문에 각 활성성분간의 반응성을 완전히 제거할 수 있고, 각 독립층의 제조에 사용되는 부형제의 질량을 최소화함으로써 투약되는 제형의 크기를 작게 할 수 있어 기존 복합제에 비해 복약순응도가 매우 우수한 장점이 있다. 또한, 기존 단일 제제 및 복합제의 부작용을 완화시킴과 동시에 보다 향상된 심혈관계 질환의 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 고정 용량 조합 제형 내의 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드는 각각 독립된 분리층을 이루어 캡슐 내에 충전되며, 상기 분리층은 정제 형태를 가질 수 있다. 구체적인 실시 형태로서, 본 발명의 고정 용량 조합 제형은 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 이루어진 정제부, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 이루어진 정제부 및 히드로클로로티아자이드로 이루어진 정제부를 포함하는 캡슐제일 수 있다.
상기 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드 정제는 각각 약제학적 허용가능한 부형제와의 혼합물 또는 과립물 형태로 타정기에서 압축과정을 거치게 되며, 이때 타정기의 타정압에 따라 다양한 경도를 지니게 된다. 타정시의 타정압에 따라 같은 질량의 조성물이라도 다양한 밀도를 나타내게 되는데 일반적으로 0.8 g/ml 이상의 밀도를 나타내는 정제 형태로 획득할 수 있다. 이렇게 얻어지는 정제의 형태는 일반적으로 원형, 장방형, 타원형의 정제형태를 선택할 수 있으나, 일반적으로 캡슐 내로의 충전성을 고려하여 원형의 정제형태가 바람직하다. 원형형태를 나타내는 정제의 지름은 바람직하게는 1 mm 내지 7 mm이며, 더욱 바람직하게는 2 mm 내지 6 mm이다. 정제의 지름이 커질 경우에는 정제의 충전에 사용되는 캡슐 사이즈가 커져 복약의 불편함을 유발할 수 있으며, 정제의 지름이 작아질 경우에는 정제로 타정가능한 질량에 한계가 있을 뿐 아니라, 타정성이 떨어져 작업속도가 떨어지는 단점이 있다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형에 있어서, 각각 독립된 분리층으로 존재하는 정제부 중 하나 이상은 고분자 필름 코팅층으로 코팅될 수 있다. 상기 필름 코팅층에 사용되는 약제학적 허용가능한 고분자로는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 있으나, 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자는 모두 사용될 수 있다. 고분자의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량%가 적합하다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형에서, 활성성분으로서 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드를 각각 포함하는 독립된 분리층은 활성성분 외에 약제학적 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 허용가능한 부형제로는 약제학적 허용가능한 희석제, 약제학적 허용가능한 붕해제, 약제학적 허용가능한 결합제, 약제학적 허용가능한 안정화제, 약제학적 허용가능한 활택제 및 약제학적 허용가능한 색소 등을 예시할 수 있다. 본 발명의 고정 용량 조합 제형에서 활성성분 및 약제학적 허용가능한 부형제는 1 : 0.25 내지 1 : 20의 중량비로 사용될 수 있다.
약제학적 허용가능한 희석제의 예로는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 상기 희석제는 제형 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다. 한편, 상기 희석제는 바람직하게는 수용성 희석제일 수 있다. 상기 희석제가 사용되는 경우, 개별 분리층에 함유된 활성성분과 희석제의 비율이 매우 중요하다. 수용성 희석제는 락토스, 루디프레스(Ludipress, BASF사 : 락토스, 크로스포비돈, 포비돈(93 : 3.5 : 3.5, w/w(%))이 섞여 있는 부형제), 만니톨, 솔비톨 등과 같이 용출시에 물에 녹는 부형제를 말하는데, 예를 들어, 활성성분으로서 로자탄과 혼합되는 경우 일정한 중량비로 혼합되었을 때 용출속도가 최대화될 수 있다. 이는 낮은 pH에서 겔화되는 로자탄의 물리적인 특성 때문으로, 로자탄과 수용성 희석제의 중량비이 최적화되었을 경우에 로자탄층이 빠른 붕해속도를 나타낼 수 있기 때문이다. 로자탄과 수용성 희석제의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 40이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.25 내지 1 : 20이 사용될 수 있다.
한편, 로자탄층의 타정에 사용되는 과립의 제조방법으로는 물 및 유기용매를 사용하지 않는 단순혼합 또는 건식과립 제조방법으로 만드는 것이 로자탄의 안정성 측면에서 유리하다. 놀랍게도, 로자탄층의 수분값이 너무 높을 경우에는 로자탄의 안정성이 급격히 나빠지는 것이 확인되었는데 이는 로자탄의 높은 수용성으로 인해 로자탄이 가수분해되거나 성상변화를 일으키기 때문인 것으로 사료된다. 본 발명에서 로자탄층에 사용되는 부형제의 수분양은 5% 이내가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3% 이내인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용될 수 있는 붕해제의 구체적인 예로는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 크로스포비돈과 전분 글리콘산 나트륨이 사용될 수 있다. 붕해제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용될 수 있는 결합제의 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용될 수 있는 안정화제의 구체적인 예로는 항산화제를 들 수 있다. 항산화제의 사용은 활성성분 특히 암로디핀의 안정성을 증가시킬 수 있으며, 온도 및 수분에 의한 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시킨다. 상기 항산화제의 구체적인 예로는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔이 바람직하다.
또한, 본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용될 수 있는 활택제의 구체적인 예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용되는 캡슐은 의약품에 사용되는 일반적인 경질 캡슐은 모두 사용가능하다. 경질 캡슐은 구성하는 기제의 종류에 따라 젤라틴 캡슐, 히프로멜로오스 캡슐, 풀루란 캡슐(NP capsTM등, Capsugel사), 폴리비닐알콜 등이 있는데, 본 발명의 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 고정 용량 조합 제형과 같이 초기 용출률이 중요한 경우에는 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형에 사용되는 경질 캡슐의 캡슐 사이즈는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈면 가능하다. 캡슐 사이즈는 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 부피를 가지는데, 본 발명의 복합제형을 복용하는 환자의 복약편의성을 고려하면 캡슐의 크기가 작은 것이 더 바람직하다. 그러나 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계 때문에 적절한 캡슐 사이즈를 선택하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형에 사용가능한 경질 캡슐의 사이즈는 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐이 바람직하다. 상기에 서술한 고정 용량 조합 제형의 모식도가 도 1에 나타나있다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형은 도 2 및 3에서 보는 바와 같이, 용출시험 시작 후 30분 내에 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 히드로클로로티아자이드가 80% 이상의 용출률에 도달한다.
본 발명은 또한 a) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 로자탄 정제부를 얻는 단계; b) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 암로디핀 정제부를 얻는 단계; c) 히드로클로로티아자이드와 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 히드로클로로티아자이드 정제부를 얻는 단계; 및 d) 상기 로자탄 정제부, 암로디핀 정제부 및 히드로클로로티아자이드 정제부를 동일한 경질 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조방법 중 a) 내지 c) 중 하나 이상의 단계는 얻어진 정제를 약제학적 허용가능한 고분자로 코팅하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 고정 용량 조합 제형은 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 용출률이 시판중인 단일제와 동등 수준으로 뛰어나며, 가혹시험시 유연물질의 변화가 매우 적어 경시변화에 따른 안정성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 제형은 심혈관계 질환, 예컨대, 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 고정 용량 조합 제형의 제조 I
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 50.0 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 10.0 mg
스테아르산마그네슘 0.8 mg
오파드라이 Y-1-7000 2.4 mg
정제수 (12.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 7.84 mg (암로디핀으로서 5 mg)
미결정셀룰로오스 43.76 mg
D-만니톨 14.0 mg
전분글리콘산나트륨 1.7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 mg
스테아르산 마그네슘 0.7 mg
정제수 (35.0 mg)
오파드라이 Y-1-7000 2.1 mg
정제수 (11.0 mg)
-히드로클로로티아자이드 함유층-
히드로클로로티아자이드 12.5 mg
미결정셀룰로오스 38.80 mg
만니톨 13.0 mg
전분글리콘산나트륨 3.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 mg
스테아르산 마그네슘 0.7 mg
정제수 (35.0 mg)
오파드라이 Y-1-7000 2.1 mg
정제수 (11.0 mg)
상기 로자탄 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 다이의 지름이 5mm인 원형펀치를 사용하여 로자탄 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000(컬러콘)을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 로자탄 50 mg 정제를 코팅하였다.
또한, 암로디핀 함유층에 해당하는 조성물 중 단위 정제당 정제수 35.0 mg에 히드록시프로필셀룰로오스 2.0 mg을 녹인 결합액을 사용하여 나머지 부형제의 혼합분을 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하여 과립분을 얻었다. 상기 과립분을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 암로디핀 5 mg 정제를 코팅하였다.
또한, 암로디핀 정제와 동일한 방법으로 타정한 후 코팅하여 히드로클로로티아자이드 12.5 mg 정제를 제조하였다.
상기 세 정제를 경질캡슐 2호에 충전하여, 로자탄 50 mg, 암로디핀 5 mg 및 히드로클로로티아자이드 12.5 mg의 고정 용량 조합 제형을 완성하였다. 경질 캡슐에 충전되는 세 정제의 질량합은 226.6 mg으로 매우 작은 것을 확인할 수 있었다.
실시예
2: 고정 용량 조합 제형의 제조
II
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 50.0 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 10.0 mg
스테아르산마그네슘 0.8 mg
히프로멜로오스 1.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.4 mg
산화티탄 0.36 mg
탈크 0.04 mg
정제수 (28.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 7.84 mg (암로디핀으로서 5 mg)
미결정셀룰로오스 22.5 mg
D-만니톨 7.26 mg
전분글리콘산나트륨 0.85 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.15 mg
스테아르산 마그네슘 0.4 mg
정제수 (20.0 mg)
히프로멜로오스 0.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.2 mg
산화티탄 0.18 mg
황색산화철 0.01 mg
탈크 0.01 mg
정제수 (14.0 mg)
-히드로클로로티아자이드 함유층-
히드로클로로티아자이드 12.5 mg
미결정셀룰로오스 18.5 mg
만니톨 5.95 mg
전분글리콘산나트륨 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.15 mg
스테아르산 마그네슘 0.4 mg
정제수 (20.0 mg)
히프로멜로오스 0.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.2 mg
산화티탄 0.18 mg
적색산화철 0.01 mg
탈크 0.01 mg
정제수 (14.0 mg)
상기와 같은 처방대로 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 코팅정제를 제조한 후 경질캡슐 2호에 충전하여 로자탄 50 mg, 암로디핀 5 mg 및 히드로클로로티아자이드 12.5 mg의 고정 용량 조합 제형을 완성하였다. 경질 캡슐에 충전되는 세 정제의 질량합은 164.8 mg으로 매우 작은 것을 확인할 수 있었다.
실시예
3: 고정 용량 조합 제형의 제조
III
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 50.0 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 10.0 mg
스테아르산마그네슘 0.8 mg
히프로멜로오스 1.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.4 mg
산화티탄 0.36 mg
탈크 0.04 mg
정제수 (28.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 7.84 mg (암로디핀으로서 5 mg)
미결정셀룰로오스 22.5 mg
D-만니톨 7.26 mg
전분글리콘산나트륨 0.85 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.15 mg
스테아르산 마그네슘 0.4 mg
정제수 (20.0 mg)
히프로멜로오스 0.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.2 mg
산화티탄 0.18 mg
황색산화철 0.01 mg
탈크 0.01 mg
정제수 (14.0 mg)
-히드로클로로티아자이드 함유층-
히드로클로로티아자이드 25.0 mg
미결정셀룰로오스 37.0 mg
만니톨 11.9 mg
전분글리콘산나트륨 3.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg
스테아르산 마그네슘 0.8 mg
정제수 (40.0 mg)
히프로멜로오스 1.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.4 mg
산화티탄 0.36 mg
적색산화철 0.02 mg
탈크 0.02 mg
정제수 (28.0 mg)
상기와 같은 처방대로 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 코팅정제를 제조한 후 경질캡슐 2호에 충전하여 로자탄 50 mg, 암로디핀 5 mg 및 히드로클로로티아자이드 25 mg의 고정 용량 조합 제형을 완성하였다. 경질 캡슐에 충전되는 세 정제의 질량합은 206 mg으로 매우 작은 것을 확인할 수 있었다.
실시예
4: 고정 용량 조합 제형의 제조
IV
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 50.0 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 10.0 mg
스테아르산마그네슘 0.8 mg
히프로멜로오스 1.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.4 mg
산화티탄 0.36 mg
탈크 0.04 mg
정제수 (28.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 15.68 mg (암로디핀으로서 10 mg)
미결정셀룰로오스 15.0 mg
D-만니톨 14.52 mg
전분글리콘산나트륨 1.7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg
스테아르산 마그네슘 0.8 mg
정제수 (40.0 mg)
히프로멜로오스 1.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.4 mg
산화티탄 0.36 mg
황색산화철 0.02 mg
탈크 0.02 mg
정제수 (28.0 mg)
-히드로클로로티아자이드 함유층-
히드로클로로티아자이드 12.5 mg
미결정셀룰로오스 18.5 mg
만니톨 5.95 mg
전분글리콘산나트륨 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 1.15 mg
스테아르산 마그네슘 0.4 mg
정제수 (20.0 mg)
히프로멜로오스 0.8 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.2 mg
산화티탄 0.18 mg
적색산화철 0.01 mg
탈크 0.01 mg
정제수 (14.0 mg)
상기와 같은 처방대로 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 코팅정제를 제조한 후 경질캡슐 2호에 충전하여 로자탄 50 mg, 암로디핀 10 mg 및 히드로클로로티아자이드 12.5 mg의 고정 용량 조합 제형을 완성하였다. 경질 캡슐에 충전되는 세 정제의 질량합은 206 mg으로 매우 작은 것을 확인할 수 있었다.
비교예
1: 고정 용량 조합 제형의 제조 V (단순혼합 정제)
로자탄칼륨 50.0 mg
암로디핀 캄실레이트 7.84 mg (암로디핀으로서 5 mg)
히드로클로로티아자이드 12.5 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 92.56 mg
만니톨 27.0 mg
전분글리콘산나트륨 4.7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.2 mg
상기 비교예 1의 조성으로 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아자이드 및 부형제를 한꺼번에 혼합 및 타정하여 로자탄 50 mg, 암로디핀 5 mg 및 히드로클로로티아자이드 12.5 mg의 고정 용량 조합 제형을 수득하였다.
비교예
2: 고정 용량 조합 제형의 제조
VI
(단순혼합 캡슐)
로자탄칼륨 50.0 mg
암로디핀 캄실레이트 7.84 mg (암로디핀으로서 5 mg)
히드로클로로티아자이드 12.5 mg
루디프레스 15.7 mg
코포비돈 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
미결정셀룰로오스 92.56 mg
만니톨 27.0 mg
전분글리콘산나트륨 4.7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.2 mg
상기 비교예 1의 조성으로 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아자이드 및 부형제를 한꺼번에 혼합한 후 1호 경질캡슐에 충전하여 로자탄 50 mg, 암로디핀 5 mg 및 히드로클로로티아자이드 12.5 mg의 고정 용량 조합 제형을 수득하였다.
시험예
1:
암로디핀
및
하이드로클로로티아자이드의
용출시험
실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 고정 용량 조합 제형과 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 고정 용량 조합 제형, 다이크로짇정(유한양행) 및 노바스크정 5 mg을 이용하여 아래의 조건에서 용출시험을 실시하여 비교하였다.
- 용출조건 -
용출액 : 0.01N HCl 900mL (pH 2.0)
장치 : USP 패들법, 75rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 5μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 0.015M 인산이수소칼륨 : 아세토니트릴 : 메탄올
(47 : 32 : 23, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 238nm)
유속 : 1.2 mL/분
주입량 : 20 uL
컬럼온도 : 40℃
- 판정기준 -
30분 시점에서의 용출률이 80% 이상.
- 결과 -
도 2 및 3에서 보는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드가 모두 분리된 형태의 고정 용량 조합 제형의 경우, 단순 혼합 제조된 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 높은 용출률을 나타내며, 히드로클로로티아자이드와 암로디핀 모두 판정기준을 만족하는 양호한 용출양상을 나타내었다. 반면 단순 혼합 제조된 비교예 1 및 비교예 2의 경우, 히드로클로로티아자이드와 암로디핀 모두 판정기준을 만족시키지 못하였다.
시험예
2 : 가혹보관 안정성 시험
실시예 1 및 실시예 2 에서 얻어진 고정 용량 조합 제형과 비교예 1 및 비교예 2 에서 제조된 고정 용량 조합 제형을 아래의 조건에서 광 및 열에 대한 가혹보관시험을 실시하여 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드에 기인한 유연물질의 변화정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
- 광안정성 챔버조건(광 가혹 조건) -
(1) 기기명 : Q-Lab사의 Xe-3-HC
(2) 온도 및 습도 : 25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH
(3) 조명 : 0.80W/m2/nm, 18.44시간
(120만 룩스, ICH 가이드 라인에서 제시된 광안정성 시험조건)
(4) 샘플 : 페트리디쉬 보관
시험시점 - 초기 및 광 노출 후 (120만 룩스 노출 후)
- 가혹 안정성 챔버조건(열 가혹 조건) -
(1) 온도 및 습도 : 50℃ ± 2℃
(2) 샘플 : HDPE 병포장
시험시점 - 초기 및 28일 보관 후
- 분석조건(로자탄 기인 및 암로디핀 기인 유연물질) -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 5μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예 : Symmetry C18, Waters)
이동상 :
이동상 A : 0.05% 인산이 첨가된 6nM 헥산설폰산나트륨 일수화물용액
이동상 B : 메탄올
| 시간(분) | 이동상 A % | 이동상 B % |
| 0 | 56 | 44 |
| 5 | 56 | 44 |
| 13 | 20 | 80 |
| 13.1 | 56 | 44 |
| 15 | 56 | 44 |
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 239nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 10 uL
컬럼온도 : 45℃
- 분석조건(히드로클로로티아자이드 기인 유연물질) -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예 : Symmetry C18, Waters)
이동상 :
이동상 A : 아세토니트릴 : 메탄올 = 3 : 1 (v/v)
이동상 B : 개미산 : 물 = 5 : 995 (v/v)
| 시간(분) | 이동상 A % | 이동상 B % |
| 0 | 3 | 97 |
| 5 | 3 | 97 |
| 14 | 36 | 64 |
| 20 | 90 | 10 |
| 25 | 3 | 97 |
| 28 | 3 | 97 |
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 275nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 10 uL
컬럼온도 : 35℃
| 시료 | 초기 | 광 노출, 120만 룩스 | 50℃, HDPE 병포장 28 일간 보관 |
||||||
| 로자탄 기인 유연물질 (%) |
암로디핀기인 유연물질 (%) |
히드로클로로티아자이드 기인 유연물질(%) |
로자탄 기인 유연물질(%) |
암로디핀기인 유연물질 (%) |
히드로클로로티아자이드 기인 유연물질(%) |
로자탄 기인 유연물질(%) |
암로디핀기인 유연물질 (%) |
히드로클로로티아자이드 기인 유연물질(%) |
|
| 실시예1 | 0.01 | 0.01 | 0.04 | 0.02 | 0.10 | 0.09 | 0.05 | 0.09 | 0.11 |
| 실시예2 | 0.02 | 0.01 | 0.06 | 0.03 | 0.12 | 0.08 | 0.05 | 0.07 | 0.12 |
| 비교예1 | 0.01 | 0.03 | 0.04 | 0.03 | 0.86 | 0.34 | 0.04 | 1.12 | 1,45 |
| 비교예2 | 0.04 | 0.05 | 0.11 | 0.09 | 0.78 | 0.43 | 0.55 | 1.36 | 1.98 |
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 의해 제조된 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드 고정 용량 조합 제형은 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 세 성분 모두 유연물질이 큰 변화 없이 매우 안정한 것으로 확인되었다. 그러나, 세 성분을 단순혼합하여 제조한 비교예 1 및 비교예 2의 제형의 경우 유연물질 발생량이 세 성분 모두 실시예 1 및 2에 비해 10배 이상 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 고정 용량 조합 제형이 단순혼합의 방법으로 제조된 고정 용량 조합 제형에 비해 경시적 안정성이 현저히 높다는 것을 보여준다.
Claims (16)
- 활성성분으로서,
로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
히드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide)를 포함하며,
상기 활성성분들이 각각 독립된 분리층을 이루어 캡슐 내에 충전되어 있는,
심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 분리층이 정제 형태인 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 정제가 약제학적 허용가능한 고분자로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 로자탄의 약제학적 허용가능한 염이 로자탄 칼륨인 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염이 암로디핀 캄실레이트인 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염이 암로디핀 베실레이트인 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 25 mg 내지 200 mg의 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 2.5 mg 내지 10 mg의 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 히드로클로로티아자이드가 6.25 mg 내지 25 mg의 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 분리층이 약제학적 허용가능한 부형제를 포함하며, 활성성분과 부형제가 1 : 0.25 내지 1 : 20의 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 허용가능한 부형제가 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 용출시험 시작 후 30분 내에 80% 이상의 용출률에 도달하는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 히드로클로로티아자이드가 용출시험 시작 후 30분 내에 80% 이상의 용출률에 도달하는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 심혈관계 질환이 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 고정 용량 조합 제형.
- a) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 로자탄 정제부를 얻는 단계;
b) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 암로디핀 정제부를 얻는 단계;
c) 히드로클로로티아자이드와 약제학적 허용가능한 부형제를 혼합하거나 과립화한 후 타정하여 히드로클로로티아자이드 정제부를 얻는 단계; 및
d) 상기 로자탄 정제부, 암로디핀 정제부 및 히드로클로로티아자이드 정제부를 동일한 경질 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는,
심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 a), b) 및 c) 단계 중 하나 이상에서 얻어진 정제부를 약제학적 허용가능한 고분자로 코팅하는 것을 추가로 포함하는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 용량 조합 제형의 제조 방법.
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