KR20150068730A - 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제 - Google Patents

메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 이층정 복합 제제는 메트포르민과 로자탄을 동시에 포함함으로써 당뇨 및 고혈압에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 나타내며, 메트포르민의 서방성 용출 및 로자탄의 속방성 용출을 동시에 확보 가능한 제형으로 개발하여 당뇨 및 고혈압 환자에게 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제{BILAYERED TABLET COMPOSITE FORMULATION COMPRISING METFORMIN AND LOSARTAN}
본 발명은 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정 복합 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
비구아나이드(biguanide)계 당뇨병 치료제인 메트포르민(metformin)은 인슐린-비의존성 진성당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료 에 주로 사용되는 경구용 항-과혈당 약물이다. 메트포르민의 혈당조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 예컨대 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 따라서, 메트포르민은 인슐린 저항성을 보이는 인슐린-비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용될 수 있다.
현재, 메트포르민은 이의 염산염의 정제 형태가 글루코파지(GLUCOPHAGE®, Merck)라는 상품명 등으로 시판되고 있으며, 글루코파지 정제는 250mg, 500mg, 또는 1,000mg의 염산메트포르민을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2,550mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위내에서 이루어지고 있다. 메트포르민의 사용과 관련된 부작용은 식욕감퇴, 복부팽만감, 구역, 설사 등이 있으며, 복용 환자의 20 내지 30%에서 나타난다. 대부분의 부작용은 일과성으로 복용 후 2∼3주가 지나면 소실되는 경우가 많지만, 설사나 심한 복부 팽만감 등이 소실되지 않으면 복용을 중단하는 것이 좋다. 드물게는 피부 발진과 두드러기 등이 생길 수도 있다. 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 부분적으로 피할 수 있다.
기존의 메트포르민의 서방성 제제는 고분자 물질을 이용하거나, 삼투압에 따른 방출 조절을 이용하여 제조되었다. 예컨대, 대한민국 특허 제1043816호는 메트포르민과 선택된 소수성 서방화 담체 및 팽윤성 고분자를 이용하여, 팽윤성 고분자의 수화로 인한 수팽창과 상기 소수성 고분자로 인한 수분 침투의 차단으로 약물 방출속도를 조절하는 메트포르민 서방정을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 특허 제0772980호는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검을 함유하는 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제로서, 경구 투여시에 수용해도가 높은 메트포르민의 방출속도를 지연 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 시스템을 개시하고 있다.
한편, 로자탄은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 특히, 로자탄 포타슘은 코자(Cozaar®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 로자탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하고, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈(협심증)을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하고, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다.
제2형 당뇨병 환자 중 50% 이상이 고혈압을 동반하고 있으며, 2011 대한 당뇨병학회 '당뇨병 환자의 고혈압 치료지침'에서 당뇨병 환자의 혈압 조제 1차 약제로 안지오텐신 수용체 길항제를 권고하고 있다. 서로 다른 약효를 가진 두 성분의 복합제는 병용 투여의 대체가 가능하여 환자의 복약 편의성이 향상되며, 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다.
이에 본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 메트포르민 및 로자탄의 복합 제제가 당뇨 및 고혈압을 동시에 가지는 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 예의 연구한 결과, 로자탄의 안정적인 방출 패턴을 유지할 수 있는 메트포르민 및 로자탄의 복합 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
[특허문헌 1] 대한민국 특허 제1043816호
[특허문헌 2] 대한민국 특허 제0772980호
[특허문헌 3] 미국 특허 제5,608,075호
[특허문헌 4] 미국 특허 제5,138,069호
[특허문헌 5] 미국 특허 제5,153,197호
본 발명의 목적은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하며, 로자탄의 신속한 방출 패턴을 나타내는 고형 약제학적 복합 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층; 및 2) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층을 포함하며, 이때 상기 서방층이 제1층이고 속방층이 제2층으로 이루어진 이층정 복합 제제를 제공한다.
또한 본 발명은
a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계;
b) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계; 및
c) 상기 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 이층정을 제조하는 단계
를 포함하는, 이층정 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는, 메트포르민과 로자탄을 동시에 포함하면서도, 메트포르민의 방출속도를 지연-조절하여 안정적인 혈중 농도를 유지할 수 있을 뿐 아니라 낮은 pH에서 로자탄의 신속한 용출 패턴을 확보할 수 있으므로 당뇨병 및 고혈압의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 4 및 5의 복합 제제의 가속 보관 조건에 따른 로자탄 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 복합 제제의 가속 보관 조건에 따른 로자탄 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 3 및 5의 복합 제제의 가속 보관 조건에 따른 메트포르민 용출률을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층; 및 2) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층을 포함하며, 이때 상기 서방층이 제1층이고 속방층이 제2층으로 이루어진 이층정 복합 제제를 제공한다.
이하에서는 본 발명의 이층정 복합 제제를 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 구체적으로 설명한다.
1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방층
본 발명의 복합 제제에서 서방층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유할 수 있다.
상기 서방층은 제1 약리활성 성분으로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 예를 들면, 메트포르민, 메트포르민 염산염 등을 들 수 있으며, 메트포르민 염산염이 바람직하다.
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제형당 250mg 내지 1000mg, 바람직하게는 500mg 내지 1000mg의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방층은 메트포르민의 방출 속도를 조절하기 위하여 팽윤성 중합체 성분인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방출 조절제를 포함할 수 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.
상기 방출 조절제는 서방층 총 중량을 기준으로 25 내지 65중량%, 바람직하게는 35 내지 55 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 상기 서방층은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 통상적으로 사용되는 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 서방층은 정제의 형태가 바람직하며, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 방출 조절제 및 기타 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태로 서방층을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 서방층은 본 발명의 복합 제제에서 제1층을 구성한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 메트포르민 염산염, 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 로커스트빈검을 혼합하고, 정제수를 사용하여 연합한 후 건조하여 과립물을 제조한다. 이어 제조된 과립물에 활택제를 첨가하여 일정 시간 동안 활택한 후 일정한 타정압을 가하여 정제 형태의 서방층을 제조할 수 있다.
2) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방층
본 발명의 복합 제제에서 속방층은 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 일정량의 붕해제를 함유할 수 있으며, 속방-용출됨으로써 최적의 약리학적 활성을 나타낼 수 있다.
상기 속방층은 제2 약리활성 성분으로 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 예를 들면, 로자탄, 로자탄 포타슘 등을 들 수 있으며, 로자탄 포타슘이 바람직하다.
상기 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제형당 25mg 내지 200mg, 바람직하게는 50mg 내지 100mg의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 속방층은 로자탄의 방출 속도를 조절하기 위하여 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidon) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함할 수 있으며, 크로스포비돈이 바람직하다.
상기 붕해제는 속방층 총 중량을 기준으로 2.5 내지 14.5중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%로 포함될 수 있다. 만일 상기 붕해제를 14.5중량%를 초과하여 사용하면 보관 중 공기 중의 흡습으로 인해 정제 성상이 불량해질 수 있으며, 2.5중량% 미만으로 사용시 제1층의 방출 조절제에 의해 용출 지연이 발생하게 된다.
또한, 상기 속방층은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 통상적으로 사용되는 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 속방층은 정제의 형태가 바람직하며, 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제 및 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태의 속방층을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 속방층은 본 발명의 복합 제제에서 제2층을 구성한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 로자탄 포타슘, 미결정 셀룰로오스, 유당 및 크로스포비돈을 혼합하여 과립물을 제조한다. 이어 제조된 과립물에 활택제를 첨가하여 일정 시간 동안 활택한 후 일정한 타정압을 가하여 정제 형태의 속방층을 제조할 수 있다.
제2층에 포함되는 활성성분인 로자탄은 제1층에 포함된 방출 조절제에 의해 속방성 용출 패턴을 나타내지 못할 수 있다. 이는 서방성 용출을 위해 사용하는 방출 조절제가 수용액 상태에서 정제를 팽창시키며, 높은 점도로 인해 일부 로자탄을 흡착시켜 용출을 지연시키기 때문이다. 로자탄이 최적의 약효를 발휘하기 위해서는 낮은 pH에서도 안정적인 방출이 이루어져야 한다. 본 발명에서는 로자탄을 포함하는 속방층에 일정량의 붕해제, 바람직하게는 속방층 총 중량을 기준으로 2.5 내지 14.5중량%의 붕해제를 포함시킴으로써 로자탄을 빠르게 붕해시킨 후 용출시켜 최적의 약효 발현이 가능하게 한다.
또한, 본 발명은 a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계; b) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계; 및 c) 상기 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는, 이층정 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 이층정 복합 제제의 제조방법은, a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 조절제를 이용하여 통상적인 제조 방법에 따라 서방층 과립을 제조하고, b) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 속방층 과립 총 중량을 기준으로 2.5 내지 14.5중량%의 붕해제를 첨가하여 통상적인 제조 방법에 따라 속방층 과립을 제조한 후, c) 상기 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 분리 타정하여 이층정을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 이층정의 형태로 제제화한 후 경구 투여에 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 복합 제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 일실시예에 따르면, 먼저, 각 층을 구성하는 각각의 성분들을 블렌딩하여 혼합물을 제조한다. 이어 필요에 따라 상기에서 얻어진 혼합물에 정제수, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 배합물과 같은 과립화 용매를 첨가하여 연합한다. 이때 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같은 그 밖의 다른 성분들(예를 들면, 결합제, 습윤제, 완충제 등)을 상기 과립화 용매에 첨가할 수도 있다. 상기에서 얻어진 과립물은 활택제를 첨가하여 일정시간 활택한 후, 이층정 타정기를 이용하여 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 분리 타정함으로써 본 발명에 따른 이층정 복합 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 이층정 복합 제제는, 37℃, 900ml 및 정제수의 조건에서 시판품과 유사한 용출 프로파일을 나타내므로(시험예 1 및 2), 경구용 복합 제제로 제조된 후에도 각각의 단일제와 동등한 약효 발현이 가능하다. 또한, 본 발명의 이층정 복합 제제는 하나의 정제에 메트포르민 및 로자탄이라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함하여 당뇨 및 고혈압을 동시에 치료할 수 있으므로, 2가지 정제를 따로 복용해야 하는 불편을 개선하고 환자의 복약 편의성을 상당히 개선하였다는 데 그 의의가 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정의 제조
단계 1: 메트포르민을 포함하는 서방층 과립의 제조
하기 표 1의 조성으로 메트포르민 염산염, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 HPMC 2208(Shin-Etsu Chemical), 미결정 셀룰로오스 및 로커스트빈검을 1차로 혼합하고, 정제당 200mg의 정제수를 사용하여 연합한 후 이를 60℃에서 건조하여 과립물을 제조하였다. 이 과립물을 정립기를 사용하여 20스크린 사이즈에 통과시켜 입자 크기가 균질한 과립으로 제조하고, 이렇게 제조된 과립물에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 5분 동안 활택하여 메트포르민 서방층 과립을 제조하였다.
메트포르민 서방층의 구성 mg/1정
메트포르민 염산염 500
미결정 셀룰로오스 100
HPMC 2208 (100,000 SR) 340
로커스트빈검 50
마그네슘 스테아레이트 10
총합 1000
단계 2: 로자탄을 포함하는 속방층 과립의 제조
하기 표 2에 제시된 조성으로 로자탄포타슘, 미결정 셀룰로오스, 유당 및 크로스포비돈을 IBC 블렌더(대만, Yenchen)를 사용하여 30분간 1차로 혼합하여 과립물을 제조하였다. 제조된 과립물에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 5분 동안 활택하여 로자탄 속방층 과립을 제조하였다.
로자탄 속방층의 구성 mg/1정
로자탄포타슘 100
미결정 셀룰로오스 180
유당 80
크로스포비돈 20
마그네슘 스테아레이트 4
총합 384
단계 3: 이층정(bilayered tablet) 타정
이층정 타정기를 이용하여, 단계 1에서 제조한 메트포르민을 포함하는 과립을 제1층으로 하고, 단계 2에서 제조한 로자탄과 붕해제(크로스포비돈)를 포함하는 과립을 제2층으로 하여 5-15톤의 타정압을 가하여 10-20kp의 경도를 가지는 이층정을 제조하였다.
실시예 2 및 3 및 비교예 1 및 2: 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정의 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 양(mg/정)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 메트포르민을 제1층에, 로자탄을 제2층에 포함하는 이층정을 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
제형 이층정 이층정 이층정 이층정 이층정
제1층
(서방층)		 메트포르민 염산염 500 500 500 500 500
미결정 셀룰로오스 100 100 100 100 100
하이드록시프로필
메틸셀룰로오스		 340 340 340 340 340
로커스트빈검 50 50 50 50 50
마그네슘 스테아레이트 10 10 10 10 10
제2층
(속방층)		 로자탄 포타슘 100 100 100 100 100
미결정 셀룰로오스 180 180 180 180 180
유당 80 80 80 80 80
크로스포비돈 20 10 60 0 80
마그네슘 스테아레이트 4 4 4 4 4
총합 1384 1374 1424 1364 1444
비교예 3 내지 5: 각 단일 성분의 정제 및 혼합정 제조
하기 표 4와 같은 조성 및 실시예 1의 단계 1 또는 단계 2의 방법을 사용하여 제조된 과립을 각각 타정하여 메트포르민만을 포함하는 메트포르민 서방정제(비교예 3), 및 로자탄만을 포함하는 속방정제(비교예 4)를 제조하였다.
또한 실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 조성 및 방법을 사용하여 메트포르민 함유 과립 및 로자탄 함유 과립을 각각 제조한 후, 두 과립을 30분간 단순 혼합한 후 타정하여 층이 없는 혼합정(비교예 5)을 제조하였다.
비교예 3 비교예 4 비교예 5
제형 단일정 단일정 혼합정
메트포르민 염산염 500 - 500
미결정 셀룰로오스 100 - 100
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 340 - 340
로커스트빈검 50 - 50
마그네슘 스테아레이트 10 - 10
로자탄포타슘 - 100 100
미결정 셀룰로오스 - 180 180
유당 - 80 80
크로스포비돈 - 20 20
마그네슘 스테아레이트 - 4 4
총합 1000 384 1424
실시예 4 및 5: 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정의 제조
하기 표 5와 같이, 붕해제로서 크로스포비돈 대신 글리콘산전분나트륨 및 크로스카멜로오스나트륨을 각각 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 메트포르민 및 로자탄을 포함하는 이층정을 제조하였다.
실시예 1 실시예 4 실시예 5
제형 이층정 이층정 이층정
메트포르민 염산염 500 500 500
미결정 셀룰로오스 100 100 100
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 340 340 340
로커스트빈검 50 50 50
마그네슘 스테아레이트 10 10 10
로자탄 포타슘 100 100 100
미결정 셀룰로오스 180 180 180
유당 80 80 80
크로스포비돈 20 - -
글리콘산전분나트륨 - 20 -
크로스카멜로오스나트륨 - - 20
마그네슘스테아레이트 4 4 4
총합 1384 1384 1384
시험예 1: 복합 제제 및 단일 제제의 로자탄 용출 평가
실시예 1 내지 3, 및 비교예 1, 4 및 5에 대하여 미국약전 36개정판(USP36)에 기재된 로자탄 포타슘 정제(Losartan potassium tablets)의 용출시험법(Dissolution method)을 참고하여 37℃, 900ml 및 정제수의 조건에서 용출 시험을 하되, 시험 실시 후 5, 10, 15 및 30분에 검액을 취하여 로자탄의 용출 양상을 확인하고 기준(30분에 80% 이상 용출)에 적합한지 확인하였다. 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 로자탄 속방 과립의 단일정인 비교예 4의 제제는 용출 기준을 만족시켰으나, 로자탄 속방과립과 메트포르민 서방과립의 단순 혼합정인 비교예 5의 제제는 로자탄의 용출이 저하되어 기준을 만족시키지 못함을 알 수 있다. 이는 메트포르민 과립부의 방출조절제에 의해 로자탄의 용출이 지연되기 때문이다. 이에 반해, 실시예 1의 정제는 각 층이 분리된 이층정으로 제조되어 있음에도 불구하고 단일 제제(비교예 4)와 동등 수준의 로자탄 용출 양상을 나타낸다.
또한, 도 2에 나타난 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1의 용출 양상을 비교해 보면, 로자탄 과립부에 필요한 적절한 붕해제의 양을 알 수 있다. 로자탄 과립부에 붕해제가 없는 비교예 1의 경우 시험 실시 후 30분에 용출률이 80%에 미달하였고, 실시예 1 내지 3의 경우 로자탄 과립부의 중량 기준으로 붕해제를 2.5중량% 이상 사용하는 경우 만족할 만한 수준의 용출률을 얻을 수 있었다. 그러나 붕해제를 약 18중량%로 사용한 비교예 2의 경우 공기 노출 시 공기 중 수분을 흡습하여 정제의 경도가 약해져 상품성이 떨어짐을 확인하였다. 따라서, 로자탄 과립부에 중량비로 2.5중량%에서 약 14.5중량% 수준의 붕해제를 사용하고 메트포르민 과립부와의 이층정으로 제조하면 단일제제와 유사한 로자탄 용출률을 나타내면서도 보관 안정성이 높은 복합 제제를 얻을 수 있다.
시험예 2: 복합 제제 및 단일 제제의 메트포르민 용출 평가
실시예 1 내지 3 및 비교예 1, 3 및 5에 대하여 USP36의 메트포르민 염산염 서방정(Metformin hydrochloride exteded-release tablets)의 용출시험법을 참고하여 37℃, 1000mL 및 pH6.8 버퍼의 조건에서 용출 시험을 실시하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 메트포르민 용출 양상은 단일정(비교예 3), 단순혼합 복합 제제(비교예 5) 및 이층정 복합 제제(실시예 1 내지 3 및 비교예 1) 모두 유사한 용출률을 보였다. 이는 메트포르민 용출이 로자탄 과립부의 붕해제에도 영향을 받지 않으며 오직 방출 조절제에 의해 용출 양상이 결정되기 때문인 것으로 판단된다.

Claims (8)

1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층; 및 2) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층을 포함하며, 이때 상기 서방층이 제1층이고 속방층이 제2층으로 이루어진 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 방출 조절제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 방출 조절제가 서방층 총 중량을 기준으로 25 내지 65중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 250mg 내지 1000mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidon) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 붕해제가 속방층 총 중량을 기준으로 2.5 내지 14.5중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 25mg 내지 200mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 이층정 복합 제제.
a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 방출 조절제를 함유하는 서방층 과립을 제조하는 단계;
b) 로자탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방층 과립을 제조하는 단계; 및
c) 상기 서방층 과립을 제1층으로 하고, 속방층 과립을 제2층으로 하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 이층정 복합제제의 제조방법.
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