CN111246917A - 包含瑞格列净和抗糖尿病药物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，以及二甲双胍或其药学上可接受的盐。特别地，本发明涉及一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂。

Description

包含瑞格列净和抗糖尿病药物的药物组合物
相关申请
本申请要求于2018年2月21日提交的印度临时申请号201821006578的权益；通过引用将其全部内容合并于此。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，以及二甲双胍或其药学上可接受的盐。特别地，本发明涉及一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。
发明背景
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢综合征，其由胰岛素分泌的绝对缺乏(1型糖尿病)或由对胰岛素作用的抗性与胰岛素分泌的不充分补偿性增加组合(2型糖尿病)引起。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病。迄今为止，糖尿病的最常见形式是2型糖尿病，占成人糖尿病病例的95％。2型糖尿病中的慢性高血糖症可引起主要的健康并发症，特别是在身体中滋养肾、神经和眼睛的最小血管中。糖尿病的慢性高血糖还与各种器官(尤其是眼睛、肾脏、神经、心脏和血管)的长期损伤、功能障碍和衰竭相关。糖尿病的管理集中在保持血糖水平接近正常，而不引起低血糖。这通常可以通过健康饮食、锻炼、减肥和使用适当的药物来实现。用于治疗2型糖尿病的口服治疗选择包括以下试剂：双胍(二甲双胍)、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。
SGLT2是钠-葡萄糖协同转运蛋白家族的成员，其是钠-依赖性葡萄糖转运蛋白。SGLT2是肾脏中葡萄糖重吸收的主要协同转运蛋白。SGLT2抑制剂导致血葡萄糖水平降低。因此，SGLT2抑制剂在2型糖尿病的治疗中具有潜在用途。
瑞格列净(碱)已经在PCT公开WO2001/016147A1中公开，
Figure BDA0002448192910000021
依碳酸瑞格列净是瑞格列净的前药。依碳酸瑞格列净，也称为5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基-6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有下式
Figure BDA0002448192910000022
美国专利7,084,123公开了依碳酸瑞格列净及其盐。依碳酸瑞格列净具有用作治疗2型糖尿病的单一疗法的潜力。其它抗高血糖剂可以是口服抗高血糖剂，包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。特别是双胍如二甲双胍或其它已知的双胍主要通过抑制肝葡萄糖产生来改善高血糖症。
通常，单一疗法已经被用作糖尿病患者的初始治疗。如果单一疗法失败，则可以补充其它药物。在同时治疗中加入第二种药物，例如双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂，可以在改善胰岛素抵抗的同时提供胰岛素刺激释放的平衡。这可以提供使用单一疗法难以达到的血糖控制的最佳水平。然而，要求患者服用多种药物来预防或治疗疾病可能导致患者不便并导致处方剂量方案的不顺从。长期以来，在医学实践中已经认识到，与将各种药物分开给药相反，将多种药物以单一组合物使用的简便性。这样的组合物可以为患者和临床医生的利益提供治疗优势。此外，由于避免了因患者健忘而错过给药，这种组合物可以提供增加的便利性和改善的患者依从性。PCT公开WO2012/006398A2涉及双相组合物，其包含分散于瑞格列净速释部分中的依碳酸瑞格列净延迟释放部分。PCT公开WO2009/022010A1涉及包含SGLT2抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合的药物组合物。美国专利8,951,976涉及使用依碳酸瑞格列净治疗NAFL、NASH、高营养脂肪肝、酒精性脂肪肝病、糖尿病性脂肪肝和急性脂肪肝的方法。PCT公开WO2010/092125A1涉及一种组合物，其包含(a)SGLT2抑制剂，和(b)DPPIV抑制剂，和(c)第三抗糖尿病药物。PCT公开。然而，仍然需要用于治疗2型糖尿病的瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与双胍例如二甲双胍组合的稳定的速释制剂。
发明概述
在本发明的一个一般性实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯是依碳酸瑞格列净。
在一个实施方案中，赋形剂是稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、共溶剂及其组合中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，以及二甲双胍或其药学上可接受的盐以约1:1至约1:15的重量比存在。
在另一个实施方案中，所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与所述崩解剂以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，和(B)包含药学上可接受的赋形剂的颗粒外部分。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，该药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合，以及(B)包含药学上可接受的赋形剂的颗粒外部分，所述药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)颗粒外部分，其包含崩解剂和润滑剂。在本发明的又一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)约10mg至约1000mg的依碳酸瑞格列净、(b)约10mg至1500mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，该第一层包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)第二层，该第二层包含药学上可接受的赋形剂，且其中依碳酸瑞格列净与盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，该第一层包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)第二层，该第二层包含崩解剂和润滑剂。
在一个实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，该第一层包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，该第二层包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，该速释药物组合物包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，且其中所述方法包括以下步骤：(i)将瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯,二甲双胍或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂过筛并混合，以得到颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，并压制以获得片剂剂型，以及(iii)将所述片剂剂型包衣。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，该速释药物组合物包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，且其中所述方法包括以下步骤：(i)将瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，二甲双胍或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂过筛并混合，以得到颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，并压制以获得片剂剂型，以及(iii)将将所述片剂剂型包衣。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种使用本发明的速释药物组合物治疗糖尿病的方法。
附图简要概述
图1A和2A：图1A和2A显示了与对照(未治疗)组相比，AUC0-120min在依碳酸瑞格列净治疗，盐酸二甲双胍治疗，依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍组合治疗中测得的降血糖作用。
发明详述
在本发明一个一般性实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂。
令人惊讶地，本发明的发明人发现了一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，且其中瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与二甲双胍或其药学上可接受的盐以约1:1至约1:15的重量比存在。此外，发明人还发现了一种稳定的速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂。本发明人观察到与独立治疗相比，包含瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯和二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合的本发明组合物在降低高血糖方面显示出协同作用。
本文使用的术语定义如下。如果本申请中提出的定义与要求临时申请优先权的非临时申请中提出的定义冲突，则以非临时申请中的定义为准。
除非上下文另外明确指出，术语单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数形式。因此，例如，提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种不同的赋形剂，等等。
如本文所用，术语“约”与术语“大约”同义使用。说明性地，相对于某些治疗有效的药物剂量使用术语“约”表示稍微超出引用值的值，例如，正负0.1％至10％，这也是有效和安全的。
术语瑞格列净是指瑞格列净、其盐、羟基化形式、水合物、溶剂化物、多晶型形式、类似物、衍生物、酯、复合物、共晶、共聚物和其前药。具体地，术语瑞格列净是指依碳酸瑞格列净。
术语"有效量"或"治疗有效量"表示当给予受试者用于治疗代谢性病症时，在受试者中产生预期治疗益处的活性成分的量。
本文所用的术语"活性成分"(可与"活性"或"活性物质"或"药物"互换使用)包括依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍。
本文所用的术语"治疗"也包括在哺乳动物中通过依碳酸瑞格列净和二甲双胍调节的病症的预防、减轻、防止、改善或抑制。
术语"患者"包括哺乳动物，如人和其它动物。优选地，患者是人。
"药学上可接受的赋形剂"是指药物组合物中除活性物之外的任何组分，它们被管理机构批准或通常被认为对于人或动物使用是安全的。
术语"组合"包括以单一剂型或以分开的剂型给予一种或多种活性药物成分；它们以固定剂量组合或作为辅助疗法分开施用。
在本说明书中，应理解，除非上下文另有要求，术语"包含"和"包括"以及变体如"含有"和"具有"应被解释为包含性的。也就是说，这些词语的使用可能暗示包括未具体叙述的一个或多个要素。
本发明组合物包含瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，如依碳酸瑞格列净。依碳酸瑞格列净以约10mg至约1000mg的量存在。或者，依碳酸瑞格列净以以下量存在：20mg，或约30mg，或约40mg，或约50mg，或约60mg，或约70mg，或约80mg，或约90mg，或约100mg，或约150mg，或约200mg，或约250mg，或约300mg，或约400mg，或约500mg，或约600mg，或约700mg，或约800mg，或约900mg。或者，本发明组合物包含约50mg，或约100mg或约250mg的依碳酸瑞格列净。
瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯每天口服一次，一天两次或一天三次。优选的剂量是每天两次。
本发明组合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，如盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍以约10mg至1500mg的量存在。或者，盐酸二甲双胍以以下量存在：约100mg，或约200mg，或约300mg，或约400mg，或约500mg，或约600mg，或约700mg，或约800mg，或约900mg，或约1000mg，或约1100mg，或约1200mg，或约1300mg，或约1400mg。或者，本发明组合物包含约500mg，或800mg，或1000mg的盐酸二甲双胍。
与单独的依碳酸瑞格列净或单独的盐酸二甲双胍相比，包含依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物在降低高血糖和糖化血红蛋白方面表现出协同作用。
包含瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯和二甲双胍或其药学上可接受的盐药物的组合物以约1:1至约1:15的重量比存在。或者，瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯和二甲双胍或其药学上可接受的盐以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在。
药物组合物可以以片剂、胶囊、胶囊中的片剂、双层片剂、软明胶胶囊、丸剂、口服悬浮液或溶液的形式存在。本发明的组合物可以通过使用已知的制备方法，例如直接压制、湿法制粒、干法制粒、热熔制粒、使用滚圆制粒等来制备。
本发明的组合物包含药学上可接受的赋形剂。赋形剂是以下中的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂，或其组合。
稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖糊精、右旋糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、磷酸钙(tribasic calcium phosphate)、碳酸镁、氧化镁、糖例如右旋糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。稀释剂以约5-30％w/w组合物重量的浓度存在。或者，稀释剂以约8-25％w/w，或约12-20％w/w，或约14-18％w/w组合物重量的浓度存在。
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及其组合。崩解剂以约1-30％w/w组合物重量的浓度存在。或者，崩解剂以约1.5-25％w/w，或约1.5-20％w/w，或约1.5-15％w/w，或约1.5-10％w/w，或约1.5-5％w/w组合物重量的浓度存在。
助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠及其组合。助流剂以约0.1-5％w/w组合物重量的浓度存在。或者，助流剂以约0.2-4％w/w，或约0.5-3.5％w/w，或约0.7-3％w/w，或约0.9-2％w/w组合物重量的浓度存在。
粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯氧化偶氮酮(polyvinyloxoazolidone)、聚乙烯醇及其组合。粘合剂以约0.1-10％w/w组合物重量的浓度存在。或者，粘合剂以约0.5-8％w/w，或约1-6％w/w，或约1.2-4％w/w，或约1.5-3％w/w，或约2-3％w/w组合物重量的浓度存在。
防腐剂选自苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯类例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯及其钠盐、丙二醇、山梨酸酯、脲衍生物例如二唑茚基脲(diazolindinyl urea)，及其混合物。防腐剂以约0.1-30％w/w组合物重量的浓度存在。或者，防腐剂以约0.1-30％w/w，或约0.5-25％w/w，或约1-20％w/w，或约2-15％w/w，或约3-10％w/w组合物重量的浓度存在。
缓冲剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及其混合物。
螯合剂选自乙二胺四乙酸(“EDTA”)和乙二胺四乙酸二钠以及EDTA衍生物。
聚合物选自阿拉伯树胶、钠基木质素磺酸盐、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸异丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯及其组合。
溶剂选自水；四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和高级醇；烷烃例如戊烷、己烷和庚烷；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；氯化烃，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和二氯乙烷乙酸酯(ethylene dichloride acetate)，例如乙酸乙酯及其组合。
在一个优选实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一个优选实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一个优选实施方案中，助流剂是硬脂酸镁。在一个优选实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方案中，提供了一种组合物，其中瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯和崩解剂以约1:0.1至约1:10的重量比存在。或者，提供了一种组合物，其中瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯和崩解剂以约1:0.08，或约1:0.2，或约1:0.3的重量比存在。在最优选的实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，选自稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，且其中依碳酸瑞格列净以约10mg至约1000mg或约100mg或250mg的量存在，以及盐酸二甲双胍以约10mg至1500mg或约500mg或800mg或1000mg的量存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，且其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比或以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，选自稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合，且其中依碳酸瑞格列净和崩解剂以约1:0.1至约1:10的重量比存在，或依碳酸瑞格列净和崩解剂以约1:0.08或约1:0.2或约1:0.3的重量比存在。
在又一实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在又一实施方案中，依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠以约1:0.1至约1:10的重量比存在，或者依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠以约1:0.08，或约1:0.2，或约1:0.3的重量比存在。在又一实施方案中，崩解剂存在于颗粒内部分或颗粒外部分或两者中。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)颗粒外部分，其包含崩解剂和润滑剂。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)约10mg至约1000mg的依碳酸瑞格列净、(b)约10mg至1500mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)约100mg或250mg的依碳酸瑞格列净、(b)约500mg或800mg或1000mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁,其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁,其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)颗粒外部分，其包含崩解剂和润滑剂,其中依碳酸瑞格列净和崩解剂在颗粒内部分或颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分或颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)约10mg至约1000mg的依碳酸瑞格列净、(b)约10mg至1500mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)约100mg或250mg的依碳酸瑞格列净、(b)约500mg或800mg或1000mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)第二层，包含药学上可接受的赋形剂，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在，或依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:2或约1:4或约1:5或约1:10的重量比存在。
在一个实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)第二层，包含崩解剂和润滑剂。
在另一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)约10mg至约1000mg的依碳酸瑞格列净、(b)约10mg至1500mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)约100mg或250mg的依碳酸瑞格列净、(b)约500mg或800mg或1000mg的盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁，其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:2，或约1:4，或约1:5，或约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)第二层，包含崩解剂和润滑剂，且其中依碳酸瑞格列净和崩解剂在颗粒内部分或颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在又一实施方案中，提供了一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)第二层，包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分或颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在本发明的又一方面中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，且其中所述方法包含以下步骤：(i)将瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，二甲双胍或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂过筛并混合，以获得颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，并压制以获得片剂剂型，以及(iii)将将所述片剂剂型包衣。
在一个实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，以及(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，且其中所述方法包含以下步骤：(i)将瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，二甲双胍或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂过筛并混合，以获得颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合，并压制以获得片剂剂型，和(iii)将所述片剂剂型包衣。
在另一实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)颗粒外部分，其包含崩解剂和润滑剂，且其中所述方法包含以下步骤：(i)将依碳酸瑞格列净、盐酸二甲双胍、稀释剂、崩解剂和粘合剂过筛并混合，以获得颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与包含崩解剂和润滑剂的颗粒外部分混合，并压制以获得片剂剂型，和(iii)将所述片剂剂型包衣。
在又一实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，且其中所述方法包含以下步骤：(i)将依碳酸瑞格列净、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮过筛并混合，以获得颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的颗粒外部分混合，并压制以获得片剂剂型，和(iii)将所述片剂剂型包衣。
在又一实施方案中，提供了一种制备速释药物组合物的方法，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠和(e)聚乙烯吡咯烷酮，以及(B)颗粒外部分，其包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，且其中所述方法包含以下步骤：(i)将依碳酸瑞格列净、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮过筛并混合，以获得颗粒，(ii)将步骤(i)的颗粒与包含交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的颗粒外部分混合，并压制以获得片剂剂型，和(iii)将所述片剂剂型包衣，且其中依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在，且其中依碳酸瑞格列净和交联羧甲基纤维素钠在颗粒内部分或颗粒外部分中以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
在一个实施方案中，提供了一种使用速释药物组合物治疗糖尿病的方法，该速释药物组合物包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，以及(B)颗粒外部分，其包含崩解剂和润滑剂。
已经借助于以下实施例描述了本发明的实施方案，但是本发明的实施方案不限于特定实施例。
实施例
实施例1：药物组合物
Figure BDA0002448192910000171
制造工艺：
1.依碳酸瑞格列净、二甲双胍HCl、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(Avicel PH101)和氧化铁黄过筛并充分混合。
2.将聚维酮溶解在水中以得到澄清溶液。
3.将步骤1的干混合物与步骤2的溶液制粒，得到湿料块。
4.将以上湿料块干燥并通过粗筛，得到#18筛的颗粒(1000微米)
5.将上述颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合并用硬脂酸镁润滑。
6.使用合适的冲头将颗粒压缩以获得片剂。
7.通过将Opadry分散在水中制备包衣溶液，该分散体用于涂覆上述片剂。
实施例2：药用片剂组合物
Figure BDA0002448192910000181
制造过程：按照实施例1中的描述过程制造片剂
实施例3：根据实施例1制备的制剂的一个月稳定性数据。
Figure BDA0002448192910000182
Figure BDA0002448192910000191
实施例4：体内研究
将依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍固定剂量组合对成年健康-Sprague Dawley(SD)大鼠、健康-C57Bl/6J小鼠、成年Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠和成年db/db小鼠口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)期间血糖控制的作用与各自的单一疗法进行比较。
实验前将动物禁食16-18小时。在实验当天，使用手持式血糖仪通过剪尾法基于动物的全血葡萄糖(WBG)将动物随机化，并分配给其进行口服葡萄糖耐量测试的各种治疗方法。
给动物单次口服施用媒介物(10ml/kg)或单独使用瑞格列净或单独使用二甲双胍或瑞格列净和二甲双胍的组合(见图)。
在口服2g/kg葡萄糖负荷之前给予动物相应的治疗。在葡萄糖负荷后30、60、90和120分钟，使用手持式血糖仪测量血液葡萄糖浓度。计算所有治疗组的0-120分钟的血液葡萄糖水平曲线下面积(AUCg 0-120)，通过组合与单一疗法相比AUC 0-120的降低百分比来确定血糖控制的改善。统计学比较是通过单向ANOVA，然后使用GraphPad Prism(5.02版)软件通过Dunnett's进行的，其中p＜0.05是统计学显著的。
如图1A所示，1mg/kg依碳酸瑞格列净将血葡萄糖AUC降低15％，30mg/kg盐酸二甲双胍将血葡萄糖AUC降低2％，且依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍血的组合将血葡萄糖AUC降低23％。此外，如图1B所示，1mg/kg依碳酸瑞格列净将血葡萄糖AUC降低15％,100mg/kg盐酸二甲双胍将血葡萄糖AUC降低53％，且依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的组合将血葡萄糖AUC降低67％。

Claims (26)

1.一种速释药物组合物，其包含：(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯，(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂，其中瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为约1:1至约1:15。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯是依碳酸瑞格列净。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述依碳酸瑞格列净以约10mg至约1000mg的量存在。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍以约10mg至1500mg的量存在。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述依碳酸瑞格列净以约100mg或250mg的量存在。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述盐酸二甲双胍以约500mg或800mg或1000mg的量存在。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与二甲双胍或其药学上可接受的盐以约1:2或约1:4或约1:5或约1:10的重量比存在。
10.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖糊精、右旋糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、磷酸钙(tribasiccalcium phosphate)、碳酸镁、氧化镁、糖如右旋糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。
11.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及其组合。
12.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠及其组合。
13.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯氧化偶氮酮、聚乙烯醇及其组合。
14.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述防腐剂选自苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯及其钠盐、丙二醇、山梨酸酯、脲衍生物如二唑茚基脲，及其混合物。
15.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及其混合物。
16.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸("EDTA")和乙二胺四乙酸二钠和EDTA衍生物。
17.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述聚合物选自阿拉伯树胶、钠基木质素磺酸盐、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸异丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯及其组合。
18.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述溶剂选自水；四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和高级醇；烷烃，例如戊烷、己烷和庚烷；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；氯化烃，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和二氯乙烷乙酸酯，例如乙酸乙酯及其组合。
19.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯与所述崩解剂以约1:0.1至约1:10的重量比存在。
20.如权利要求19所述的医药组合物，其中所述瑞格列净或其医药学上可接受的盐或酯与所述崩解剂是以约1:0.08或约1:0.2或约1:0.3的重量比存在。
21.一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)瑞格列净或其药学上可接受的盐或酯、(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐和(c)药学上可接受的赋形剂，和(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂。
22.一种速释药物组合物，其包含：(A)颗粒内部分，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，和(B)颗粒外部分，其包含药学上可接受的赋形剂，并且其中所述依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的重量比为约1:1至约1:15。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、遮光剂、着色剂、胶凝剂或粘度调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂及其组合。
24.一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，其包含(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍和(c)药学上可接受的赋形剂，和(B)第二层，其包含药学上可接受的赋形剂，并且其中所述依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍以约1:1至约1:15的重量比存在。
25.一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，其包含：(a)依碳酸瑞格列净、(b)盐酸二甲双胍、(c)稀释剂、(d)崩解剂和(e)粘合剂，和(B)第二层，其包含崩解剂和润滑剂。
26.一种双层片剂剂型，其包含：(A)第一层，其包含：(a)约10mg至约1000mg依碳酸瑞格列净、(b)约10mg至1500mg盐酸二甲双胍、(c)按重量计约5-30％w/w的微晶纤维素、(d)按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和(e)按重量计约0.1-10％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，和(B)第二层，其包含按重量计约1-30％w/w的交联羧甲基纤维素钠和按重量计约0.1-5％w/w的硬脂酸镁。
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