KR20200013719A - 레모글리플로진의 경구 약학적 제제 - Google Patents

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remogliflozin
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metformin
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KR1020197038666A
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울하스 두파드
니틴 데쉬무크
크리슈나 사다팔
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그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
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Abstract

본 발명은 당뇨병의 치료를 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 즉시 방출성 경구 제제에 관한 것이다.　본 발명은 또한 레모글리플로진 에타보네이트 및 메트포르민 염산염의 상승적 조합을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.　바람직한 구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것으로, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 에타보네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

Description

레모글리플로진의 경구 약학적 제제
우선권 서류
본 특허 출원은 본원에 참조로서 포함되는, 인도 가특허 출원 제201721020166호 (2017년 6월 8일자로 출원됨)에 대해 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 개시내용은 약학적 제제(formulation)의 기술 분야에 관한 것이다.　특히, 본 개시내용은 경구 투여를 위한 레모글리플로진 (Remogliflozin)의 즉시 방출성 제제에 관한 것이다.　본 개시내용은 또한 레모글리플로진 및 메트포르민 (metformin)의 상승적 조합을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
제II형 당뇨병은 인슐린 저항성과 췌장 세포에 의한 글루코스-자극 인슐린 분비 장애를 특징으로 하고, 체중 증가와 비만을 초래하는 생활습관의 변화로 발생율이 증가하였다.　절제된 생활습관이 유지되지 않는 경우, 만성 고혈당증 (chronic hyperglycemia)은 인슐린 분비의 점진적인 손상 및 말초 조직의 인슐린 저항성을 초래하며, 이는 종종 글루코스 독성으로 불리는 현상으로 혈당 수준을 더욱 악화시킨다.　
제II형 당뇨병의 치료는 일반적으로 식이요법 변화 및 운동으로 시작하며, 경구 항당뇨 요법이 이어진다.　오늘날 당뇨병 치료의 목표는 혈액 내 글루코스 상승과 연관된 장기 미세혈관 및 거대혈관 합병증을 예방하기 위해 가능한 한 정상 혈당에 가깝게 달성하고 유지하는 것이다.　제II형 당뇨병의 치료를 위한 경구 치료 옵션에는 다음과 같은 약제가 포함된다: 비구아니드 (메트포르민), 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 및 알파-글루코시다제 억제제.　이들 약제(agent)는 모두 단일요법으로 권고되고 일부는 일반적으로 단일요법이 부적합한 것으로 밝혀진 후 조합 요법에 사용되도록 권고된다.　경구 항당뇨 약제 중에서, 메트포르민만이 과체중 및 비만인 사람에서 제II형 당뇨병의 치료를 위해 가장 먼저 선택되는 약물로 간주된다.　메트포르민은 일반적으로 경구로 투여되고, 인슐린 감수성을 개선하고 글루코스의 장 흡수를 감소시킴으로써 혈당 조절을 향상시킨다.　그러나, 영국 당뇨병 예측 연구 (The United Kingdom Prospective Diabetes Study)는 메트포르민을 이용한 제II형 당뇨병의 집중 치료가 혈당 조절의 제한적 개선을 초래하였음을 입증하였다.　또한, 메트포르민과 설포닐우레아의 조합과 같은 통상적인 조합 요법의 사용은 저혈당증 (hypoglycemia) 또는 체중 증가와 같은 부작용의 증가된 위험을 나타낼 수 있고, 이는 이들의 안정성 및 효능을 제한할 수 있다.
레모글리플로진은 제II형 당뇨병의 치료에 유용한 또 다른 종류의 항당뇨병제이다.　레모글리플로진은 매우 선택적인 나트륨 글루코스 공수송체 2 (SGLT2) 억제제이다.　저-친화도 나트륨 글루코스 공수송체 (SGLT2)는 신장 글루코스 재흡수에 중요한 역할을 하며 당뇨병 치료를 위한 분자 표적으로서 주목할 만한 수송체이다.　레모글리플로진은 신장에서 글루코스 재흡수를 담당하는 나트륨-글루코스 수송체 (SGLT) 단백질을 억제함으로써 작용한다 (Fujimori et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 327, 268-276).　레모글리플로진 에타보네이트는 레모글리플로진의 전구약물이다.　레모글리플로진 에타보네이트는 화학적으로 5-메틸-4-[4-(1-메틸에톡시)벤질]-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일 6-O-(에톡시카르보닐)-β-D-글루코피라노시드로 알려져 있다.　레모글리플로진 에타보네이트는 또한 GSK 189075 또는 KGT-1681로도 알려져 있다.　투여 및 흡수 시, 전구약물은 그의 활성 형태인 레모글리플로진으로 전환되고 선택적으로 SGLT2에 작용한다.　레모글리플로진 에타보네이트의 경구 투여가 설치류 및 인간 모두에서 용량-의존적 방식으로 소변 글루코스 배출을 증가시키는 것으로 나타났다 (Fujimori et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 327, 268-276).　레모글리플로진 에타보네이트는 공개 특허 EP 1354888 A1 및 EP 1213296 A1에 기술되어 있다.
레모글리플로진 에타보네이트는 당뇨병을 앓고 있는 인간 대상체에서 제II형 당뇨병의 치료를 위한 단일요법으로 사용될 가능성이 있다.　제II형 당뇨병의 치료를 위한 레모글리플로진의 경구 제제를 개발하기 위한 노력이 이루어졌다.　WO2001016147은 레모글리플로진 염기에 관한 것이고, WO02053573은 레모글리플로진 에타보네이트에 관한 것이고, WO2012006398A2는 즉시 및 제어 방출상으로 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하는 2상 제제에 관한 것이고, US8951976은　레모글리플로진 에타보네이트를 사용한 NAFL, NASH, 과잉영양 (hypernutritive) 지방간, 알코올성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 및 급성 지방간의 치료 방법에 관한 것이고, WO2010092125는 (a) SGLT2 억제제, 및 (b) DPPIV 억제제, 및 (c) 제3의 항-당뇨병제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
레모글리플로진을 포함하는 제제와 관련하여 몇 가지 접근법이 당해 분야에 보고되었지만, 당업계에는 제II형 당뇨병의 치료에 유리한 효과를 나타내는 레모글리플로진의 신규하고 개선된 약학적 제제에 대한 실질적인 요구가 남아 있다.
본 개시내용은 기존의 요구뿐만 아니라 다른 요구를 만족시키며, 종래 기술에서 발견된 결함을 극복한다.
본원의 모든 간행물은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다.　포함된 참조에서 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 용어의 정의와 일치하지 않거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 적용되며 참조에서의 용어의 정의는 적용되지 않는다.　
본원에 개시된 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹은 제한으로서 해석되지 않아야 한다.　각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 발견된 그룹의 다른 구성원 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다.　그룹의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 이로부터 제거될 수 있다.
발명의 요약
본 개시내용의 일 양태에 따르면, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 레모글리플로진을 포함하는 고체 경구 약학적 제제가 제공된다.　레모글리플로진의 기술된 제제는 약물의 즉시 방출을 제공할 수 있고, 혈장 글루코스의 비정상적 수준을 갖는 포유류 대상체에서 혈장 글루코스 수준을 효과적으로 조절할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에서, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함할 수 있다.　과립내 부분은 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 결합제와 함께 일정량의 레모글리플로진을 포함할 수 있다.　과립외 부분은 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제는 코팅, 바람직하게는 필름 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 레모글리플로진의 제제는 경구 투여를 위한 즉시-방출성 정제의 형태이다.
본 개시내용의 또 다른 양태에 따르면, 레모글리플로진 및 메트포르민의 상승적 조합을 포함하는 조합 제제를 제공한다.　조합 제제는 당뇨병 대상체에서 혈당 조절에 상승 효과를 나타낼 수 있고, 그로써 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 조합 제제는 (a) 연장 방출성 제제로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 층; 및 (b) 즉시 방출성 제제로 레모글리플로진을 포함하는 제2 층을 포함할 수 있는, 고체 투여 형태의 형태일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 조합 제제는 레모글리플로진 에타보네이트의 형태로 레모글리플로진, 및 메트포르민 염산염의 형태로 메트포르민을 포함할 수 있다.
더 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 조합 제제는 경구 투여를 위한 고정 용량 이중층 정제(bilayer tablet)의 형태일 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 레모글리플로진 에타보네이트 및 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태의 용도에 관한 것으로, 레모글리플로진 에타보네이트는 즉시 방출 형태로 존재하고 메트포르민 염산염은 연장 방출 형태로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 즉시 방출 형태로 레모글리플로진 에타보네이트 및 연장 방출 형태로 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태를 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것으로 즉시 방출 층은 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 에타보네이트를 약 100 mg 또는 250 mg의 양으로 포함하고 연장 방출 층은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 메트포르민 염산염을 약 500 mg 또는 850 mg 또는 1000 mg으로 포함한다.
구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것으로, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 레모글리플로진 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량은 500 mg을 초과하지 않고 메트포르민 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량은 2000 mg을 초과하지 않는다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 본원에 기술된 약학적 제제는 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 및 고혈당증 (hyperglycemia), 고인슐린혈증 (hyperinsulinemia), 및 비만과 같은 당뇨 합병증의 치료를 위해 포유류 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명 주제의 다양한 목적, 특징 및 이점은 바람직한 구현예에 대한 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
첨부된 도면은 본 개시내용의 추가 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서 내에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성한다.　도면은 본 개시내용의 예시적인 구현예를 도시하고 상세한 설명과 함께 본 개시내용의 원리를 설명하기 위해 제공된다.
도 1은 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출성 정제를 생산하는 예시적인 공정을 보여주는 흐름도이다.
도 2는 레모글리플로진 에타보네이트와 메트포르민 염산염의 고정 용량 조합을 포함하는 이중층 정제를 생산하는 예시적인 공정을 보여주는 흐름도이다.
발명의 상세한 설명
본원 명세서 및 이후의 청구범위 전체에 사용된 바와 같이, "하나 (a)", "한 (an)" 및 "그 (the)"의 의미는 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다.　따라서, 예를 들면, "부형제"는 단일 부형제뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 부형제 등을 포함한다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 다음의 명세서 전체에 걸쳐서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형체, 예컨대 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 "포함하지만, 이로 제한되지 않는"과 같은 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 기술하고 청구하기 위해 사용된 성분의 양, 농도, 공정 조건 등과 같은 특성을 나타내는 수는 일부 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다.　따라서, 일부 구현예에서, 서면 설명에 개시된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.　일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 자릿수에 비추어 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.　본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 개시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 개시된 수치가 가능한 정확하게 실행 가능한 것으로 보고된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 용어 "대략"과 동의적으로 사용된다.　예시적으로, 특정 치료적으로 유효한 약학적 용량과 관련하여 용어 "약"의 사용은 인용된 값을 약간 벗어난 값, 예컨대 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 10% 값이 또한 효과적이고 안전하다는 것을 나타낸다.
본원에서 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로 제공되는 것으로 의도된다.　본원에서 달리 지시하지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 바와 같이 명세서에 포함된다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 다르게는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 적절한 순서로 수행될 수 있다.　본원에서 특정 구현예와 관련하여 제공된 임의의 모든 예시, 또는 예시적 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며 달리 청구된 발명의 범위에 제한을 두지 않는다.　본 명세서의 어떠한 언어도 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 제공된 발명의 제목 및 요약은 단지 편의를 위한 것이며 구현예의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
용어 "치료하는" 및 이의 문법적 변형체 (예컨대, "치료하다", "치료하는" 및 "치료")는 환자에서 상태 또는 질환 상태의 하나 이상의 증상의 발생을 개선 또는 감소시킬 목적으로 환자에 대한 레모글리플로진 에타보네이트의 투여를 지칭한다.　이러한 증상은 만성 또는 급성일 수 있고; 이러한 개선은 부분적이거나 완전할 수 있다.
다양한 용어가 본원에서 사용된다.　청구범위에 사용된 용어가 하기에 정의되지 않는 한, 관련 분야의 사람들에게 출원 당시에 인쇄된 간행물 및 허여된 특허에 반영된 바와 같이 그 용어에 주어진 가장 넓은 정의가 제공되어야 한다.
본 발명은 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 및 당뇨 합병증, 예컨대 고혈당증, 고인슐린혈증, 및 비만의 치료를 위한 레모글리플로진의 즉시 방출성 경구 제제에 관한 것이다.　본 발명은 또한 레모글리플로진과 다른 항당뇨병제의 상승적 조합에 관한 것으로, 레모글리플로진은 즉시 방출성 투여 형태로 이용가능하다.　
레모글리플로진의 기술된 즉시 방출성 제제는 원하는 약물 용해 프로파일을 나타낼 수 있으며, 혈장 글루코스의 비정상적 수준을 갖는 포유류 대상체에서 혈장 글루코스 수준을 효과적으로 조절할 수 있다.
용어 레모글리플로진은 레모글리플로진, 그의 염, 수산화 형태, 수화물, 용매화물, 다형체, 유사체, 유도체, 에스테르, 복합체, 공결정, 이성체 (cogener) 및 이의 전구약물을 지칭한다.　레모글리플로진 에타보네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염산염과 같은 것을 모두 종합적으로 레모글리플로진 에타보네이트라고 지칭한다.　
용어 메트포르민은 메트포르민, 그의 염, 수산화 형태, 수화물, 용매화물, 다형체, 유사체, 유도체, 에스테르, 복합체, 공결정, 이성체 및 이의 전구약물을 지칭한다.　
용어 "조합"은 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태 중 하나로; 고정 용량 조합으로 또는 보조 요법으로서 별도로 투여되는 하나 이상의 활성 약학적 성분의 투여를 포함한다.　
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "즉시 방출"은 제제 중의 약학적 활성 제제가 실질적인 지연 없이 생체이용가능하게 되는 약학적 제제의 특징을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "과립내 (intragranular)"는 과립화 전에 혼입된 성분을 지칭하고 "과립외 (extragranular)"는 과립화 후 성분의 혼입을 지칭한다.
본 개시내용의 구현예에서, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함할 수 있다.　과립내 부분은 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 결합제와 함께 일정량의 레모글리플로진을 포함할 수 있다.　과립외 부분은 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제는 코팅, 바람직하게는 필름 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태의 형태일 수 있다.　더 바람직한 구현예에서, 레모글리플로진의 기술된 제제는 경구 투여를 위한 즉시-방출성 정제의 형태일 수 있다.
즉시 방출성 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.　적합한 약학적으로 허용가능한 부형제에는 하나 이상의 희석제, 붕해제, 활택제(glidant) 및 윤활제, 방부제, 완충제, 킬레이트화제, 중합체, 불투명화제, 착색제, 겔화제 / 점도 개질제, 항산화제, 용매, 공-용매, 및 이들의 조합이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.　제제는 약물의 연장 방출을 위해 중합체성 부형제를 포함할 수 있다.　
희석제의 비제한적인 예시에는 하나 이상의 미세결정성 셀룰로스, 규화 미세결정성 셀룰로스 (에컨대, Prosolv®), 미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비-젤라틴화 (pregelatinized) 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트레이트 (dextrate), 덱스트린, 말토덱스트린, 덱스트로스, 탄산칼슘, 황산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 또는 수크로스와 같은 당류 및 이들의 조합이 포함된다.　본 발명에 따른 희석제는 5-30% w/w의 양으로 존재한다.
본원에 사용하기에 적합한 붕해제의 비제한적인 예시에는 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 예비-젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로스 및 기타 공지된 붕해제가 포함된다.　붕해제의 몇몇 특정 유형은 본원에 기술된 제제에 사용하기에 적합하다.　예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 포함하는 임의 등급의 크로스포비돈이 사용될 수 있고, 콜리돈 CL.RTM., 폴리플라스돈 XL.RTM., 콜리돈 CL-M.RTM., 폴리플라스돈 XL-10.RTM., 및 폴리플라스돈 INF-10.RTM으로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이 포함된다.　일 구현예에서, 스톡 과립화의 붕해제는, 존재하는 경우, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로스 나트륨 및/또는 크로스포비돈이다.　이러한 물질은 또한 불용성 폴리비돈, 불용성 PVP, 가교된 PVP, 및 PVPP로서 지칭된다.　크로스포비돈은 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨으로 대체될 수 있다.　본 발명에 따른 붕해제는 1-30% w/w의 양으로 존재한다.
활택제 및 윤활제의 비제한적 예시는 하나 이상의 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함한다.　본 발명에 따른 활택제는 0.1-5% w/w의 양으로 존재한다.
결합제의 비제한적인 예시에는 전분, 예비-젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥사졸리돈, 및 폴리비닐알코올이 포함된다.　본 발명에 따른 결합제는 0.5-10% w/w의 양으로 존재한다.
방부제의 비제한적인 예시에는 하나 이상의 페녹시에탄올, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤 및 이들의 나트륨염과 같은 파라벤, 프로필렌 글리콜, 소르베이트, 디아졸린디닐 우레아와 같은 우레아 유도체, 및 이들의 혼합물이 포함된다.　완충제의 비제한적인 예시에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 이들의 혼합물이 포함된다.　킬레이트화제의 비제한적인 예시에는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 ("EDTA"), 및 디소듐 에데테이트 및 EDTA 유도체가 포함된다.　본 발명에 따른 결합제는 0.1-2% w/w의 양으로 존재한다.
중합체의 비제한적인 예시에는 하나 이상의 아라비아 검, 구아 검(guar gum), 나트륨계 리그노설포네이트 (sodium based lignosulfonate), 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴레이트 공중합체, 이소부틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 히드록실 프로필 셀룰로스, 카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스를 비롯한 셀룰로스 중합체가 포함된다.　　
용매에는 알코올성 용매 및 오일을 비롯한 하나 이상의 수성 또는 비-수성 용매의 하나 이상이 포함된다.　비제한적인 예시에는 물, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 고급 알코올; 수소첨가 피마자유, 알칸, 예컨대 펜탄, 헥산 및 헵탄; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 염소화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소, 염화메틸렌 및 이염화 에틸렌 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트가 포함된다.
본 발명에 따른 즉시 방출성 정제는 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 포비돈을 추가로 포함하는, 레모글리플로진 에타보네이트와 메트포르민의 조합을 포함한다.
예시적 구현예에서, 본원에 기술된 레모글리플로진 즉시 방출성 제제는 (a) 레모글리플로진, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 과립내 부분; (b) 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하는 과립외 부분; 및 (c) 코팅을 포함할 수 있다.
더 바람직한 구현예에서, 즉시 방출성 제제의 과립내 부분은 (중량 기준으로): 31.25% 레모글리플로진 에타보네이트, 1.5% 크로스카멜로스 나트륨, 6.46% 미세결정성 셀룰로스, 및 2.08% K 29/32를 포함할 수 있다.　과립외 부분은 (중량 기준으로): 2.1% 크로스카멜로스 나트륨, 55.71% 미세결정성 셀룰로스, 및 0.90% 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.　코팅은 2.0-3.0 중량%의 오파드리 화이트(Opadry white)를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병을 앓고 있는 포유류 대상체에서 제II형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.　방법은 본원에 기술된 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제의 치료학적 유효량을 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 레모글리플로진 에타보네이트 및 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태의 용도에 관한 것으로, 레모글리플로진 에타보네이트는 즉시 방출 형태로 존재하고 메트포르민 염산염은 연장 방출 형태로 존재한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게, 즉시 방출 형태로 레모글리플로진 에타보네이트 및 연장 방출 형태로 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태를 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것으로, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 에타보네이트를 약 100 mg 또는 250 mg의 양으로 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 염산염을 약 500 mg 또는 850 mg 또는 1000 mg의 양으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다.
구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것으로, 즉시 방출 층은 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 레모글리플로진 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량은 500 mg을 초과하지 않고 메트포르민 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량은 2000 mg을 초과하지 않는다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 레모글리플로진을 포함하는 조합 제제를 제공한다.
구현예에서, 본원에 기술된 조합 제제는 (a) 연장 방출성 제제로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 층; 및 (b) 즉시 방출성 제제로 레모글리플로진을 포함하는 제2 층을 포함할 수 있는, 고체 투여 형태의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "연장 방출 (extended release)"은 연장된 기간에 걸쳐서 치료적 또는 예방적 효과의 수준을 유지하기 위해 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 서서히 지속적으로 방출하도록 고안된 약학적 제제를 의미한다.
더 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 조합 제제는 경구 투여를 위한 고정 용량 이중층 정제의 형태일 수 있다.　이중층 정제는 제1 층으로 메트포르민 염산염 연장 방출성 제제를, 제2 층으로 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출성 제제를 포함할 수 있다.
본 조합 제제 내 메트포르민의 양은 조합 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 90 중량%의 범위일 수 있고, 레모글리플로진의 양은 조합 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명은 단일 또는 분할된 용량으로 100 mg, 200 mg, 250 mg 및 500 mg의 일일 용량의 레모글리플로진 에타보네이트에 관한 것으로 부적절한 혈당 조절을 갖는 환자에게 투여된다.　레모글리플로진 에타보네이트의 총 일일 용량은 500 mg을 초과하지 않는다.　본 제제는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명은 단일 또는 분할된 용량으로 500 mg, 750, 800 mg 및 1000 mg의 일일 용량의 메트포르민 염산염에 관한 것으로 부적절한 혈당 조절을 갖는 환자에게 투여된다.　메트포르민 염산염의 총 일일 용량은 2000 mg을 초과하지 않는다.　본 제제는 일일 1회 또는 2회 투여될 수 있는 레모글리플로진 에타보네이트와 메트포르민 염산염의 상승적 조합에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 조합 제제의 제1 층은 연장 방출성 제제로 500 mg의 메트포르민 염산염을 함유할 수 있고, 조합 제제의 제2 층은 즉시 방출성 제제로 100 mg의 레모글리플로진 에타보네이트를 함유할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 제1 층은 연장 방출성 제제로 500 mg의 메트포르민 염산염을 함유할 수 있고, 제2 층은 즉시 방출성 제제로 250 mg의 레모글리플로진 에타보네이트를 함유할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 제1 층은 연장 방출성 제제로 1000 mg의 메트포르민 염산염을 함유할 수 있고, 제2 층은 즉시 방출성 제제로 100 mg의 레모글리플로진 에타보네이트를 함유할 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 제1 층은 연장 방출성 제제로 1000 mg의 메트포르민 염산염을 함유할 수 있고, 제2 층은 즉시 방출성 제제로 250 mg의 레모글리플로진 에타보네이트를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 연장 방출성 메트포르민 층 및 즉시 방출성 레모글리플로진 층 둘 다는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명은 즉시 방출성 레모글리플로진 에타보네이트 층 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물, 에스테르를 포함하는 연장 방출 층을 포함하는 안정한 이중층 정제 조성물에 관한 것으로, 조성물은 45분 내에 75% 이상의 레모글리플로진 에타보네이트, 60분 내에 20% 이상의 메트포르민 또는 이의 염 및 10시간 내에 80% 이상의 메트포르민 또는 이의 염의 용해도를 나타낸다.
본 발명은 또한 레모글리플로진 에타보네이트가 즉시 방출 형태로 존재하는 레모글리플로진 에타보메이트의 안정한 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 레모글리플로진 에타보네이트와 메트포르민 염산염의 안정한 이중층 조성물에 관한 것으로, 레모글리플로진 에타보네이트는 즉시 방출 층에 존재하는 반면 메트포르민 염산염은 연장 방출 층에 존재한다.　
즉시 방출성 레모글리플로진 정제 제제뿐만 아니라 레모글리플로진과 메트포르민의 이중층 제제는 25℃±2℃ & 60% RH±5% RH에서 안정하다.　또한, 제제는 30℃±2℃ & 75% RH±5% RH에서, 그리고 40℃±2℃ & 75% RH±5% RH에서 안정하다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병을 앓고 있는 포유류 대상체에서 제II형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.　방법은 포유류 대상체에 (a) 연장 방출성 제제로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 층; 및 (b) 즉시 방출성 제제로 레모글리플로진을 포함하는 제2 층을 포함하는 고체 투여 형태의 형태로 조합 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따르면, 레모글리플로진의 즉시 방출성 제제 및 레모글리플로진과 메트포르민의 조합 제제는 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 및 당뇨 합병증, 예컨대 고혈당증, 고인슐린혈증, 및 비만의 치료를 위해 포유류 대상체, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다.
전술한 설명은 본 개시내용의 다양한 구현예를 기술하지만, 발명의 다른 및 추가 구현예가 본 개시내용의 기본 범위를 벗어나지 않으면서 고안될 수 있다.　본 발명은 당업자에게 이용가능한 정보 및 지식과 결합될 때 당업자가 본 발명을 제조하고 이용할 수 있도록 포함되는 기술된 구현예, 버전 또는 실시예로 제한되지 않는다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예의 형태로 더욱 설명된다.　그러나 전술한 실시예는 단순히 예시적인 것으로 본 발명의 범위에 대한 제한으로 간주되지 않는 것으로 이해된다.　개시된 구현예에 대해 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다.　이러한 변경 및 변형은 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
실시예 1: 하기 표-1은 레모글리플로진 100 mg 즉시-방출성 정제의 제제에 대한 성분 및 양을 열거한다.
강도 100 mg
성분 mg % w/w
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 100.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 4.800 1.50
미세결정성 셀룰로스 20.668 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 6.665 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 6.720 2.10
미세결정성 셀룰로스 178.267 55.71
마그네슘 스테아레이트 2.880 0.90
320
필름 코팅
오파드리 화이트 YS-1-18202A 8.000 2.50
총 필름 코팅된 정제 328
도 1의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정 단계를 사용하여 레모글리플로진 100 mg의 즉시-방출성 정제를 제조하였다.
실시예 2: 하기 표-2는 레모글리플로진 250 mg 즉시-방출성 정제의 제제에 대한 성분 및 양을 열거한다.
강도 250 mg
성분 mg % w/w
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 250.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 12.000 1.50
미세결정성 셀룰로스 51.670 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 16.663 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 16.800 2.10
미세결정성 셀룰로스 445.667 55.71
마그네슘 스테아레이트 7.200 0.90
800
필름 코팅
오파드리 화이트 YS-1-18202A 16.000 2.00
총 필름 코팅된 정제 816
도 1의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정 단계를 사용하여 레모글리플로진의 250 mg 즉시-방출성 정제를 제조하였다.
실시예 3: 하기 표-3은 메트포르민 HCl (500 mg) 연장 방출성 제제 및 레모글리플로진 에타보네이트 (100 mg) 즉시 방출성 제제를 함유하는 이중층 정제의 제조를 위한 성분 및 양을 열거한다.
메트포르민 HCl 연장 방출 층
성분 mg % w/w
메트포르민 HCl 500.000 66.225
구아검 66.000 8.742
카르복시 메틸 셀룰로스 41.000 5.430
메틸 파라벤 1.500 0.199
프로필 파라벤 0.150 0.020
정제수 q.s -
블렌딩 및 윤활
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 87.350 11.570
예비-젤라틴화 전분 9.000 1.192
폴리에틸렌 옥사이드 40.000 5.298
수소첨가 피마자유 5.000 0.662
마그네슘 스테아레이트 5.000 0.662
총 메트포르민 연장 방출성 755
레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 층
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 100.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 4.800 1.50
미세결정성 셀룰로스 20.668 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 6.665 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 6.720 2.10
황색 산화철 0.1 0.1
미세결정성 셀룰로스 177.947 55.61
마그네슘 스테아레이트 2.880 0.90
총 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 320
총 코어 이중층 1075
도 2의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정에 따라 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 4: 하기 표-4는 메트포르민 HCl (500 mg) 연장 방출성 제제 및 레모글리플로진 에타보네이트 (250 mg) 즉시 방출성 제제를 함유하는 이중층 정제의 제조를 위한 성분 및 양을 열거한다.
메트포르민 HCl 연장 방출 층
성분 Mg % w/w
메트포르민 HCl 500.000 66.225
구아검 66.000 8.742
카르복시 메틸 셀룰로스 41.000 5.430
메틸 파라벤 1.500 0.199
프로필 파라벤 0.150 0.020
정제수 q.s -
블렌딩 및 윤활
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 87.350 11.570
예비-젤라틴화 전분 9.000 1.192
폴리에틸렌 옥사이드 40.000 5.298
수소첨가 피마자유 5.000 0.662
마그네슘 스테아레이트 5.000 0.662
총 메트포르민 연장 방출 755
레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 층
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 250.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 12.000 1.50
미세결정성 셀룰로스 51.670 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 16.663 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 16.800 2.10
적색 산화철 0.5 0.2
미세결정성 셀룰로스 444.067 55.51
마그네슘 스테아레이트 7.200 0.90
총 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 800
총 코어 이중층 1555
도 2의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정에 따라 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 5: 하기 표-5는 메트포르민 HCl (1000 mg) 연장 방출성 제제 및 레모글리플로진 에타보네이트 (100 mg) 즉시 방출성 제제를 함유하는 이중층 정제의 제조를 위한 성분 및 양을 열거한다.
메트포르민 HCl 연장 방출 층
성분 Mg % w/w
메트포르민 HCl 1000.000 81.633
카르복시 메틸 셀룰로스 나트륨 60.000 4.898
정제수 q.s -
블렌딩 및 윤활
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 140.000 11.429
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (5 cps) 10.000 0.816
예비-젤라틴화 전분 10.000 0.816
마그네슘 스테아레이트 5.000 0.408
총 메트포르민 연장 방출 1225 100.000
레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 층
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 100.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 4.800 1.50
미세결정성 셀룰로스 20.668 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 6.665 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 6.720 2.10
적색 산화철 0.1 0.1
미세결정성 셀룰로스 177.947 55.61
마그네슘 스테아레이트 2.880 0.90
총 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 320
총 코어 이중층 1545
도 2의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정에 따라 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 6: 하기 표-6은 메트포르민 HCl (1000 mg) 연장 방출성 제제 및 레모글리플로진 에타보네이트 (250 mg) 즉시 방출성 제제를 함유하는 이중층 정제의 제조를 위한 성분 및 양을 열거한다.
메트포르민 HCl 연장 방출 층
성분 Mg % w/w
메트포르민 HCl 1000.000 81.633
카르복시 메틸 셀룰로스 나트륨 60.000 4.898
정제수 q.s -
블렌딩 및 윤활
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 140.000 11.429
히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (5 cps) 10.000 0.816
예비-젤라틴화 전분 10.000 0.816
마그네슘 스테아레이트 5.000 0.408
총 메트포르민 연장 방출 1225
레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 층
과립내 부분
레모글리플로진 에타보네이트 250.000 31.25
크로스카멜로스 나트륨 12.000 1.50
미세결정성 셀룰로스 51.670 6.46
결합제
포비돈 K 29/32 16.663 2.08
정제수 q.s -
과립외 부분
크로스카멜로스 나트륨 16.800 2.10
황색 산화철 0.5 0.2
미세결정성 셀룰로스 444.067 55.51
마그네슘 스테아레이트 7.200 0.90
총 레모글리플로진 에타보네이트 즉시 방출 801
총 코어 이중층 2026
도 2의 흐름도에 나타난 바와 같은 공정에 따라 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 7:　
실시예 3 내지 6에 기술된 이중층 정제 제제의 용해도 데이터　
Figure pct00001
실시예 8:
실시예 3 내지 7에 기술된 이중층 정제 제제의 안정성 데이터
Figure pct00002
본원에서 발명이 특정 구현예를 참조하여 기술되었지만, 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 응용을 예시하는 것으로 이해된다.　따라서 많은 변형이 예시적인 구현예에 대해 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.　
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 이들 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 본원에 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (22)

  1. 레모글리플로진 (Remogliflozin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 당뇨병 (diabetes mellitus)의 치료를 위한 즉시 방출성 고체 경구 투여 형태로서, 레모글리플로진 에타보네이트 (remogliflozin etabonate)가 100-250 mg의 양으로 존재하는, 즉시 방출성 고체 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 정제 또는 캡슐인, 고체 경구 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 정제가 필름 코팅 층(film coating layer)으로 추가 코팅될 수 있는 것인, 고체 경구 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 활택제(glidant)를 포함하는 것인, 고체 경구 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제가 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정성 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 포비돈을 포함하는 것인, 고체 경구 투여 형태.
  6. 즉시 방출 형태로 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 연장 방출 형태로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 레모글리플로진 에타보네이트가 100-250 mg의 양으로 존재하고 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 500-1000 mg의 양으로 존재하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  8. 제6항에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 즉시 방출 형태로 레모글리플로진 에타보네이트를 100-250 mg의 양으로 포함하고 연장 방출 형태로 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 500-1000 mg의 양으로 포함하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  9. 제6항에 있어서, 투여 형태가 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하는 즉시 방출 층 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 연장 방출 층을 포함하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 즉시 방출 층이 레모글리플로진 에타보네이트와 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 연장 방출 층이 메트포르민 염산염과 희석제, 결합제, 방출 제어 중합체, 붕해제, 윤활제 및 활택제로부터 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  11. 제9항에 있어서, 즉시 방출 층이 레모글리플로진 에타보네이트와 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정성 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 포비돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 연장 방출 층이 메트포르민 염산염과 구아 검(guar gum), 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화(pre-gelatinized) 전분, 수소첨가 피마자유, 마그네슘 스테아레이트 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  12. 제9항에 있어서, 레모글리플로진 에타보네이트가 제제(formulation)의 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%의 범위로 존재하고 메트포르민이 제제의 총 종량 기준으로 약 30 중량% 내지 90 중량%의 범위로 존재하는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  13. 제9항에 있어서, 투여 형태가 25℃±2℃ & 60% RH±5% RH, 30℃±2℃ & 75% RH±5% RH 및 40℃±2℃ & 75% RH±5% RH에서 안정한 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  14. 제9항에 있어서, 75% 이상의 레모글리플로진 에타보네이트가 45분 내에 방출되고 20% 이상의 메트포르민이 60분 내에 방출되는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  15. 제14항에 있어서, 80% 이상의 메트포르민이 10시간 내에 방출되는 것인, 고정 용량 고체 경구 투여 형태.
  16. 당뇨병의 치료를 위한 레모글리플로진 에타보네이트 및 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태의 용도로서, 레모글리플로진 에타보네이트가 즉시 방출 형태로 존재하고 메트포르민 염산염이 연장 방출 형태로 존재하는, 용도.
  17. 즉시 방출 형태로 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하고 연장 방출 형태로 메트포르민 염산염을 포함하는 고정 용량 고체 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법.
  18. 즉시 방출 층 및 연장 방출 층을 포함하는 이중층 정제(bilayer tablet)로서, 즉시 방출 층이 레모글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 연장 방출 층이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 정제가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있는, 이중층 정제.
  19. 제18항에 있어서, 레모글리플로진 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량이 500 mg을 초과하지 않고 메트포르민 또는 약학적으로 허용가능한 염의 총 일일 용량이 2000 mg을 초과하지 않는 것인, 이중층 정제.
  20. 제18항에 있어서, 즉시 방출 층이 레모글리플로진 에타보네이트를 약 100 mg 또는 250 mg의 양으로 포함하고 연장 방출 층이 메트포르민 염산염을 약 500 mg 또는 850 mg 또는 1000 mg의 양으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 것인, 이중층 정제.
  21. 제18항에 있어서, 정제가 필름 코팅 층으로 추가 코팅될 수 있는 것인, 이중층 정제.
  22. 제18항에 있어서, 정제가 당뇨병의 치료를 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것인, 이중층 정제.

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