KR20010024855A - 제약 제제 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아미딘-기재 기 및 임의의 에스테르기를 가지는 제약 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염의 약리학적 유효량, 제약학상 허용되는 담체, 및 조성물의 pH를 실질상 최대 안정성에서의 화합물의 pH로 조정하는 양의 제약학상 허용되는 산을 함유하는 정제 또는 캡슐제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은, 제제 제조 동안 물을 첨가하고 제제 제조 동안 포화 수용액 중에서 실질상 최대 안정성에서의 화합물의 pH를 가지는 제약학상 허용되는 산과 화합물을 접촉시킴으로써 제조한다.
Description
문헌[Drugs of the Future 1997, 22(5): 508-517]에서는 임상 또는 전임상 연구 하의, 또는 공보가 발간된 특허 출원에 나타나는 많은 항혈전성 화합물이 기술되어 있다. 이들 화합물들 중 다수는 IIb/IIIa 수용체 길항제이며 대부분은 에스테르-및(또는) 아미딘-기재 말단 기의 존재를 특징으로 한다. 이들 화합물들이 두 개의 주요 생성물-에스테르 가수분해 산물 및(또는) 아미딘 가수분해 산물-로 분해됨이 발견되었다. 따라서, 타당한 저장 기간 동안 화합물이 안정성을 유지하는, 이들 화합물의 제약 제제를 찾아낼 필요가 있다.
＜발명의 요약＞
본 발명에 따르면, 아미딘-기재 기 및 임의의 에스테르 기를 가지는 제약 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염의 약리학적 유효량, 제약학상 허용되는 고체 담체, 및 조성물의 pH를 실질적으로 안정성이 최대인 상태의 화합물의 pH로 조정하는 양의 제약학상 허용되는 산을 함유하는, 정제, 캡슐제 또는 기타 고형 제제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 제제 제조 동안의 물의 첨가 및 제제 제조 동안의 포화 수용액 중에서 실질상 최대 안정성에서의 화합물의 pH와 같은 pH를 가지는 제약학상 허용되는 산과 화합물의 접촉을 포함하는, 고형 제제 중에서 아미딘-기재 기 및 임의의 에스테르 기를 가지는 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 가수분해에 대해 안정화시키는 방법도 제공된다.
본 발명은 제약 제제 및 그 제조방법, 더욱 특히는 안정한 생성물을 제공하는 제제 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 임의의 카르복실산 에스테르 및 아미딘기를 함유하는 제약 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 함유하는 안정한 고형 제제를 생산하는 데 필요한 제형, 및 제조방법에 관한 것이다. 제제는 pH 조절제(들)을 함유하고 제조방법은 물을 포함한다.
제형은 정제, 캡슐제, 환제 또는 사켓제를 비제한적으로 포함하여, 임의의 고형 제제일 수 있다. 이들은 또한 미립 및 다층 정제를 포함할 수 있다. 제약 화합물 및 pH 조절제(들) 외에, 제제는 고형 제제의 생산에서 보조용으로 흔히 사용되는 기타 부형제(담체)를 함유할 수 있다. 이들 성분은 희석제(충진제). 결합제, 붕괴제, 활택제, 윤활제, 탈착제(antiadherents) 및(또는) 피복제를 포함할 수 있다.
성분의 예로는, 락토스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 녹말, 예비젤라틴화된 녹말, 덱스트로스, 만니톨, 푸룩토스, 크실리톨, 소르비톨, 황산칼슘, 인산칼슘, 탄산칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아레이트, 마그네슘 카보네이트, 탈크, 스테아르산, 소듐 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈 및(또는) 콜로이드성 실리콘 이산화물을 비제한적으로 포함한다. 제제는 또한 착색제, 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물이라는 용어는, 본 발명의 목적상 고형 제제으로부터 전달될 수 있는 약리학적 활성을 가져 약리학적 결과를 얻는 임의의 화학적 화합물로서 정의된다. 화합물은 반드시 아미딘 기를 함유해야 하며, 에스테르 기를 함유할 수 있다. 바람직하게는 두 기가 모두 존재할 것이다. 유용한 제약 화합물의 예는, 미합중국 펜실배니아주 이튼 소재 매크 퍼블리싱 컴퍼니에 의해 출판된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990], 미합중국 뉴욕주 소재 페르가몬 프레스 인크.에 의해 출판된 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 8th edition, 1990], 미합중국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재 머크 앤드 코.에 의해 출판된 문헌[The Merck Index, 12th edition, 1996] 및 상기한 문헌[Drugs of the Future]에 개시되어 있다.
바람직한 화합물은 1995년 6월 1일 공개된 PCT 출원 WO 95/14683에 두 번째 실시태양으로서 기술되어 있다. 기술된 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-
로부터 선택되고;
Z은 결합, O 또는 S로부터 선택되고;
R2및 R3는 H; C1-C6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3,
S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시
디일로부터 선택된 0-3개의 기로 임의로 치환된 C7-C11아릴알킬;
(C1-C10알콕시)카르보닐; 아릴기가 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시,
C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시
디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0-3 기로 임의로 치환된
아릴(C1-C10알콕시)카르보닐; 또는 헤테로아릴기가 히드록시, 할로겐,
C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬,
메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0-2 기로 임의로
치환된 헤테로아릴(C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;
U는 단일 결합이고;
V는 단일 결합;
R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C1-C7알킬)-;
R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C2-C7알케닐)-;
R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C2-C7알키닐)-;
페닐이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된
-(페닐)-Q-;
피리딜이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된
-(피리딜)-Q-;
피리다지닐이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된
-(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-,
-C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-,
-C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 또는 -S(O)mCH2-로부터 선택되며,
단 b가 단일 결합이고 R1-U-V-가 화학식 Ic의 중앙 5-원 환의 C5 상의
치환기인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-,
CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;
W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 또는 -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-로부터 선택되고;
X는 -C(R4)(R8)-CHR4a-이고;
R4는 H, C1-C10알킬, C1-C10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는
시클로알킬알킬로부터 선택되고;
R4a는 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, -N(R5)R5a, -N(R12)R13또는 -N(R16)R17,
0-3 R6으로 치환된 아릴 또는 (C1-C10알킬)카르보닐로부터 선택되고;
R4b는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, C1-C6알콕시,
C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 니트로,
(C1-C6알킬)카르보닐, C6-C10아릴, -N(R12)R13, 할로, CF3, CN,
(C1-C6알콕시)카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는
피리딜로부터 선택되고;
R5는 H, 또는 0-6 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되고;
R5a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬,
C4-C11시클로알킬메틸, C1-C6알콕시, 벤질옥시, C6내지 C10아릴,
헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7내지 C11아릴알킬 또는
아다만틸메틸, 0-2 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되거나;
또는, R5및 R5a가 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-
1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐,
1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는
1-피페라지닐을 이루고, 여기서 각각은 C1-C6알킬, C6-C10아릴,
헤테로아릴, C7-C11아릴알킬, (C1-C6알킬)카르보닐, (C3-C7시클로
알킬)카르보닐, (C1-C6알콕시)카르보닐 또는 (C7-C11아릴알콕시)
카르보닐로 임의로 치환되고;
R5b는 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬메틸,
C6-C10아릴, C7-C11아릴알킬 또는 0-2 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터
선택되고;
Y는 히드록시, C1-C10알킬옥시, C3-C11시클로알킬옥시, C6-C10아릴옥시,
C7-C11아랄킬옥시, C3-C10알킬카르보닐옥시알킬옥시,
C3-C10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-C10알콕시카르보닐알킬옥시,
C5-C10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐
옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-C11아릴옥시
카르보닐알킬옥시, C8-C12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-C12아릴
카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시,
C5-C10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 또는
C10-C14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터
선택되고;
R6및 R7은 H, C1-C10알킬, 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, (C1-C10알킬)
카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 또는 할로로부터 각각 독립적으로
선택되고;
R12및 R13은 H, C1-C10알킬, (C1-C10알콕시)카르보닐, (C1-C10알킬)카르보닐,
C1-C10알킬술포닐, 아릴(C1-C10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴
술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는
아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴기는
C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어진 군으로부터
선택된 0-3 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, 아릴,
헤테로아릴 또는 (C1-C10알콕시)카르보닐, CO2R5또는 -C(=O)N(R5)R5a
로부터 선택되고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a또는 -SO2-N(R18b)2
로부터 선택되고;
R17은 H 또는 C1-C5알킬로부터 선택되고;
R18a은 0-2 R19로 치환된 C1-C8알킬,
0-2 R19로 치환된 C2-C8알케닐,
0-2 R19로 치환된 C2-C8알키닐,
0-2 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬,
0-4 R19로 치환된 아릴,
0-4 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-,
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴,
이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,
이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드
로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,
인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템(상기
헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨);
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴,
이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐,
이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐,
피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,
인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템으로
치환된 C1-C6알킬(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨)로부터
선택되고;
R18b는 R18a또는 H로부터 선택되고;
R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6
알키닐, C1-C6알콕시, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬알킬,
아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6알킬)-, (C1-C4알킬)술포닐,
아릴-술포닐 또는 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
n은 0-4이고;
p'는 1-7이고;
p"는 1-7이고;
r은 0-3이다.
더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R1은 R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-,
R2NH(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-
로부터 선택되고;
n은 0-1이고;
p'는 4-6이고;
p"는 2-4이고;
Z은 결합 또는 O로부터 선택되고;
V는 단일 결합, -(페닐)- 또는 -(피리딜)-이고;
W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 또는 -C(=O)-N(R5a)-CH2-로부터 선택되고;
X는 -CH2-CH(N(R16)R17)- 또는 -CH2-CH(NR5R5a)-로부터 선택되고;
Y는 히드록시;
C1내지 C10알콕시;
메틸카르보닐옥시메톡시-;
에틸카르보닐옥시메톡시-;
t-부틸카르보닐옥시메톡시-;
시클로헥실카르보닐옥시메톡시-;
1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-;
1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-;
1-(t-부틸카르보닐옥시)에톡시-;
1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-;
i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-;
t-부틸옥시카르보닐옥시메톡시-;
1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-;
1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-;
1-(t-부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-;
디메틸아미노에톡시-;
디에틸아미노에톡시-;
(5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;
(5-(t-부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;
(1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;
1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시- 로부터 선택되고;
R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a또는 -SO2-N(R18b)2로부터
선택되고;
R17은 H 또는 C1-C5알킬로부터 선택되고;
R18a은 0-2 R19로 치환된 C1-C8알킬,
0-2 R19로 치환된 C2-C8알케닐,
0-2 R19로 치환된 C2-C8알키닐,
0-2 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬,
0-4 R19로 치환된 아릴,
0-4 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-,
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴,
이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,
이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드
로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,
인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템(상기
헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨);
피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴,
이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐,
이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐,
피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,
인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템으로
치환된 C1-C6알킬(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨)로부터
선택된다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식을 가진다.
이 화합물의 기타 염들도 특히 바람직하다.
본 발명에 유용한 기타 화합물의 구체적인 예는 크세밀로피반, 오르보피반, 라미피반, 파라닐린, 펜타미딘, 및 아미딘기를 가지는 듀퐁 머크 (DuPont Merck)사의 Xa 인자 화합물이다. 이 화합물의 목록은 본 발명에 유용한 것들을 모두 다 포함한 것은 아니다. 일반적으로, 제제 중 활성인 제약 화합물의 농도는 조성물의 0.05 - 25 중량%의 범위이다. 가장 바람직한 실시태양에서, 활성인 제약 화합물의 농도는 0.3 - 2 중량% 범위이다.
에스테르 및 아미딘 관능기를 함유하는 화합물은 pH 의존성 가수분해 반응에 민감하다. pH 조절제를 첨가하여 관능기의 환경을 변화시킬 수 있다. 이 시약의 포화 용액 pH는 제조되는 화합물의 최대 안정성의 pH와 거의 동일해야 한다. 이들 시약의 예로는, 시트르산, 모노소듐 시트레이트, 일염기성(monobasic) 인산나트륨, 디소듐 시트레이트, 락트산, 푸마르산, 말산, 벤조산, 타르타르산 및 아스코르브산 (또는 적용가능한 경우 그들의 산성 염)과 같은 유기산; 및 염산과 같은 무기산을 비제한적으로 포함한다. 이들 성분의 혼합물 또는 이들 성분을 생성하는 다른 물질(예. 시트르산나트륨 또는 시트르산)의 혼합물도 사용할 수 있다. 특히 상기한 구체적으로 바람직한 화합물과 함께 사용하기에 디소듐 시트레이트가 바람직하다.
사용되는 pH 조절제의 양은, 제제 조성물의 pH를 안정성이 최대인 때의 제제 중 활성인 제약 화합물의 pH와 실질적으로 동일하도록 조절하기에 충분한 양이다. 최대 안정성의 pH의 결정은 당업자들에게 공지되어 있다. 전형적으로, 조성물 중의 성분을 기준으로 하여 2 몰% 이상의 pH 조절제를 사용한다. 일반적으로 pH 조절제를 20 몰%를 넘게 사용할 필요는 없다. 가장 바람직한 실시태양에서, pH 조절제는 조성물의 약 1-3 중량%, 바람직하게는 약 1.25-2.5 중량%를 구성할 것이다.
본 발명의 제제는 다양한 공정 및 시약 첨가 순서에 의해 제조할 수 있다. 제형의 제조 동안, 물을 물 그 자체로서 또는 pH 조절제와 같은 임의의 부형제를 함유하는 수용액으로서 첨가하는 것이 요구된다. 제제는 다음과 같은 방식으로 제조할 수 있다. 제약 화합물을 pH 조절제를 포함하여 기타 성분들 중 일부 또는 전부와 함께 배합 및(또는) 분쇄할 수 있다. pH 조절제를 함유할 수도 있는 물을 어느 정도 첨가하여 공지된 습식 제립 공정에서와 같이 약간 점착성이 있는 덩어리를 생산한다. pH 조절제를 용액 또는 고체 형태로 첨가할 수 있다. 이 덩어리를 건조 및 분쇄하고, 요망되는 경우 추가의 성분들도 첨가할 수 있다. 생성되는 배합물을 캡슐화하거나 정제화할 수 있다. 요망되는 경우, 이어 이들 제형을 당업자에게 공지된 바대로 피복할 수 있다. 제약 화합물을 물을 첨가하기 전에 첨가해야 하는 것은 아니다. 제제는 하기 방식으로도 제조할 수 있다: pH 조절제를 포함하는 비활성 성분의 일부 또는 전부의 혼합물에 물을 첨가할 수 있다. pH 조절제는 용액 또는 건조 형태로 첨가할 수 있다. 생성된 덩어리를 요망되는 경우 건조 및 분쇄할 수 있다. 제약 화합물 및 임의의 추가 성분을 건조 후에 첨가할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 것이다. 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며, 반드시 최적의 제제 또는 공정을 나타내는 것은 아니다. 실시예들에서는 제약 화합물로서 화합물 (I)을 사용한다. 이 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
최대 안정성에서의 pH는 약 4이다. 최대 안정성의 pH는 상이한 pH 값들에서 화합물 용액을 제조하고 시간에 따른 분해를 관찰 및 측정함으로써 결정한다.
하기 실시예들에서 당단백질 IIb/IIa 수용체 길항제인 화합물 (I)을 모델 약품으로서 사용한다. 이는 부형제의 존재 하에 고체 상태에서 가수분해 되는 카르복실산 메틸 에스테르 및 벤즈아미딘 기를 갖는다. 본 발명의 유용성은 화합물 (I) 캡슐 및 정제의 향상된 안정성에 의해 입증된다. 이들 실시예들에서, 캡슐 및 정제의 안정성을 다음과 같이 측정하였다.
캡슐 및 정제를 0.6 gm의 실리카겔 건조제와 함께 각각 10 또는 6 개의 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 채워 넣었다. 충진된 HDPE 병을 40℃/75% RH, 30℃/60% RH 또는 25℃/60% RH에서 안정성 용기에 저장하였다. 시료를 서로 다른 시간 간격에서 취하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해 산물에 대해 성분을 분석하였다. 자동 샘플러, 가열 컬럼 구획, 구배 용출 펌프 및 280 nm로 맞춘 가변 파장 UV 검출기 (모델 1050/휴렛 패커드 사)를 갖춘 HPLC 시스템을 사용하여 캡슐 및 정제 시료를 분석하였다. 워터스 시메트리(Waters Symmetry) 컬럼에서 35℃의 컬럼 온도에서 이동상으로서 10:90 내지 60:40 아세토니트릴(ACN)/물 중 0.05 중량% 트리플루오로아세트산(TFA) 구배를 사용하여 1.5 mL/분의 유속으로 30분에 걸쳐 용출하였다.
대조실험
정제 및 캡슐을 건조 입상화 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/캡슐 또는 정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2357.671.500.60합계 60 |
디소듐 시트레이트를 등록상표 터뷸라(Turbula) T2C 믹서 (스위스 바젤 소재, 윌리 에이. 바흐호펜 아게 사)를 사용하여 무수 락토스의 일부와 예비 혼합하였다. 이어 기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스/디소듐 시트레이트 예비배합물과 함께 분쇄하였다. 이어 화합물 (I), 디소듐 시트레이트 및 무수 락토스를 함유하는 생성 배합물을 V-배합기 (미합중국 펜실배니아주 이스트 스트로스버그 소재 패터슨-켈리 사)를 사용하여 무수 락토스 나머지 부분 및 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. V-배합기로부터 방출된 배합물을 11/32 인치(0.87 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스(Stokes) 단일 스테이션 프레스 (미합중국 펜실배니아주 워민스터 소재, 펜월트 코포레이션 사) 상에서 목표 중량 200 mg 및 목표 경도 4 SCAU로 하여 정제(슬러그)로 압축하였다. 슬러그를 25 메쉬 스크린을 통해 핸드 스크린하고 생성된 미립을 V-배합기에서 0.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트와 함께 배합하였다. 미립 60 mg을 등록상표 자나시(Zanasi) AZ5 캡슐 충진 기계 상에서 크기 3 경질 젤라틴 캡슐 중에 충진시키거나 또는 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스(Stokes) 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 중량의 정제로 압축하였다.
실시예 1
정제 및 캡슐을 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/캡슐 또는 정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈 (결합제)디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2357.471.201.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기 (미합중국 뉴저지주 잉글리쉬타운 소재, 키 인터내셔날 사) 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내도록 일정 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립 60 mg을 등록상표 자나시 AZ5 캡슐 충진 기계 상에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진하거나 또는 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 2
정제 및 캡슐을 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/캡슐 또는 정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스크로스포비돈 (붕괴제)포비돈 (결합제)디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2353.772.701.201.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비-배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스 및 크로스포비돈 양의 2/3와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 일정 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하였다. 스크린된 미립을 V-배합기 중에서 나머지 양의 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립 60 mg을 등록상표 자나시 AZ5 캡슐 충진 기계 상에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진하거나 또는 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 3
캡슐을 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/캡슐 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈모노소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2356.471.201.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 부분의 무수 락토스 및 모노소듐 시트레이트와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립 60 mg을 등록상표 자나시 AZ5 캡슐 충진 기계 상에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진하였다.
실시예 4
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2357.221.200.750.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 %가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 5
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈소듐 시트레이트 (이수화물)시트르산 (무수물)마그네슘 스테아레이트 | 0.2356.581.200.550.840.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 (트리)소듐 시트레이트, 시트르산 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 6
필름이 피복된 정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 코어 정제화합물 (I)무수 락토스포비돈크로스포비돈소듐 시트레이트 (이수화물)시트르산 (무수물)마그네슘 스테아레이트필름 피복등록상표 오파드리(Opadry) II 화이트* | 0.5855.031.201.200.550.840.601.80합계 61.80 |
* 중합체, 가소제 및 안료를 함유하는 필름 형성용 분말 농축물에 대한 컬러콘(Colorcon)사의 상표
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스 및 크로스포비돈 양의 1/2과 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 (트리)소듐 시트레이트, 시트르산 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 습식 입상물을 등록상표 쿼드로 코밀(Quadro Comil) 197S를 사용하여 개구의 직경이 0.094 인치(0.24 cm)인 스크린을 통해 분쇄하였다. 미립을 입구 기온이 60℃인 등록상표 에어로매틱(Aeromatic) STERA-1 유액 베드에서 건조시켜 수분 함량이 0.8 중량% 이하가 되게 하였다. 건조된 미립을 등록상표 쿼드로 코밀 197S를 사용하여 개구 직경이 0.032 인치(0.08 cm)인 스크린을 통해 분쇄하였다. 분쇄된 미립을 V-배합기 중에서 나머지 양의 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다. 등록상표 라이트닌(Lightnin) 믹서를 사용하여 20 중량%의 농도에서 오프라디(Oprady) II를 정제수 중에 분산시켜 피복 현탁액을 제조하였다. 생성된 현탁액을 등록상표 벡터 HCT-30 하이-코터(Vector HCT-30 Hi-Coater) (30 cm 팬) 중에서 코어 정제에 적용하여 3 중량%만큼 중량이 증가되도록 하였다.
실시예 7
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 1.1755.531.201.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 8
등록상표 카버(Carver) 프레스를 사용하여 하나의 활성 층 및 하나의 위약 층으로 이루어진 화합물 (I) 이층 정제를 제조하였다. 활성 층이 60 mg, 위약 층이 60 mg으로, 총 정제 중량은 120 mg이었다. 실시예 7과 유사한 조성 및 제조 방법에 의한 미립으로부터 활성 층을 압축하였다. 등록상표 터뷸라 믹서를 사용하여 무수 락토스와 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 제조한 배합물로부터 위약 층을 압축하였다. 9/32 인치 (0.71 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 위약 배합물 60 mg을 압축하여 제1 층을 형성하였다. 이어 위약 층을 함유하는 다이 공극에 활성 미립 60 mg을 첨가하고 제2 층을 압축하였다.
실시예 9
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2356.471.201.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 분쇄하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하였다. 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 60℃의 입구 기온에서 등록상표 에어로매틱 STREA-1 유액 베드에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 등록상표 쿼드로 코밀 197S를 사용하여 개공의 직경이 0.032 인치(0.08 cm)인 스크린을 통해 분쇄하고 이어 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
실시예 10
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스포비돈디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.2356.471.201.500.60합계 60 |
제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트 및 포비돈으로 구성된 수성 입상화 용액으로 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 무수 락토스를 입상화하고, 1N 염산으로 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였으며, 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하였다. 기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 일부의 분쇄된 미립과 함께 화합물 (I)을 연마하였다. 이어 생성된 혼합물을 V-배합기 중에서 나머지 양의 분쇄 미립 및 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
안정성 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1로부터, 물을 사용하는 제제 제조 동안 pH 조절제를 첨가하면 건조 제조 공정에서 pH 조절제를 사용하는 경우와 비교하여 제제 중 화합물 (I)의 가수분해 안정성이 향상된다는 것을 알 수 있다.
실시예 11
정제를 습식 제립 공정에 의해 하기 제제로부터 제조하였다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화합물 (I)무수 락토스디소듐 시트레이트마그네슘 스테아레이트 | 0.23557.671.500.60합계 60 |
기하학적 희석법을 사용하여 모르타르 및 페슬 중에서 화합물 (I)을 무수 락토스 일부와 함께 연마하였다. 생성된 화합물 (I)/무수 락토스 예비배합물을 등록상표 키(Key) KG-5 고전단 조립기의 5 리터 용기 중에서 나머지 양의 무수 락토스와 혼합하였다. 이어 제제 중 9.3 중량%의 총 고체를 나타내는 양의 정제수 중의 디소듐 시트레이트로 구성된 수성 입상화 용액으로 배합물을 입상화하고, 1N 염산으로 입상화 용액의 pH를 4로 조정하였다. 습식 입상물을 8 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 수분 함량이 0.7 중량%가 되게 하였다. 건조된 미립을 25 메쉬 스크린을 통해 스크린하고 V-배합기 중에서 마그네슘 스테아레이트와 배합하였다. 미립을 7/32 인치(0.56 cm) 표준 오목 툴링을 사용하여 등록상표 스톡스 단일 스테이션 프레스 상에서 60 mg 정제로 압축하였다.
(표 1 계속)
(표 1 계속)
(표 1 계속)
Claims (10)
- 아미딘 기재 기 및 임의의 에스테르 기를 가지는 제약 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염의 약리학적 유효량, 제약학상 허용되는 고체 담체 및 조성물의 pH를 안정성이 최대인 상태에서의 화합물의 실질적인 pH로 조절하는 양의 제약학상 허용되는 산을 함유하는 정제, 캡슐 또는 기타 고형 제제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 산이 유기 산이고 상기 화합물이 에스테르 기 및 아미딘 기 모두를 가지는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염인 제약 조성물.＜화학식 Ia＞상기 식에서,R1은 R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-로부터 선택되고;Z은 결합, O 또는 S로부터 선택되고;R2및 R3는 H; C1-C6알킬; 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3,S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0-3개의 기로 임의로 치환된 C7-C11아릴알킬;(C1-C10알콕시)카르보닐; 아릴기가 히드록시, 할로겐, C1-C6알콕시,C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬, 메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0-3 기로 임의로 치환된아릴(C1-C10알콕시)카르보닐; 또는 헤테로아릴기가 히드록시, 할로겐,C1-C6알콕시, C1-C6알킬, CF3, S(O)mCH3, -N(CH3)2, C1-C4할로알킬,메틸렌디옥시디일, 에틸렌디옥시디일로부터 선택된 0-2 기로 임의로치환된 헤테로아릴(C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고;R2a는 R2또는 R2(R3)N(R2N=)C이고;U는 단일 결합이고;V는 단일 결합;R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C1-C7알킬)-;R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C2-C7알케닐)-;R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-3기로 치환된 -(C2-C7알키닐)-;페닐이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된-(페닐)-Q-;피리딜이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된-(피리딜)-Q-;피리다지닐이 R6또는 R7로부터 독립적으로 선택된 0-2기로 치환된-(피리다지닐)-Q-로부터 선택되고;Q는 단일 결합, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-,-C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-,-C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- 또는 -S(O)mCH2-로부터 선택되며,단 b가 단일 결합이고 R1-U-V-가 화학식 Ic의 중앙 5-원 환의 C5 상의치환기인 경우, Q는 -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-,CH2N(R12)- 또는 -CH2S(O)m-이 아니고;W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 또는 -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-로부터 선택되고;X는 -C(R4)(R8)-CHR4a-이고;R4는 H, C1-C10알킬, C1-C10알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는시클로알킬알킬로부터 선택되고;R4a는 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, -N(R5)R5a, -N(R12)R13또는 -N(R16)R17,0-3 R6으로 치환된 아릴 또는 (C1-C10알킬)카르보닐로부터 선택되고;R4b는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, C1-C6알콕시,C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 니트로,(C1-C6알킬)카르보닐, C6-C10아릴, -N(R12)R13, 할로, CF3, CN,(C1-C6알콕시)카르보닐, 카르복시, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는피리딜로부터 선택되고;R5는 H, 또는 0-6 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되고;R5a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬,C4-C11시클로알킬메틸, C1-C6알콕시, 벤질옥시, C6내지 C10아릴,헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C7내지 C11아릴알킬 또는아다만틸메틸, 0-2 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터 선택되거나;또는, R5및 R5a가 함께 3-아자비시클로노닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 1-피페리디닐,1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 또는1-피페라지닐을 이루고, 여기서 각각은 C1-C6알킬, C6-C10아릴,헤테로아릴, C7-C11아릴알킬, (C1-C6알킬)카르보닐, (C3-C7시클로알킬)카르보닐, (C1-C6알콕시)카르보닐 또는 (C7-C11아릴알콕시)카르보닐로 임의로 치환되고;R5b는 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬메틸,C6-C10아릴, C7-C11아릴알킬 또는 0-2 R4b로 치환된 C1-C10알킬로부터선택되고;Y는 히드록시, C1-C10알킬옥시, C3-C11시클로알킬옥시, C6-C10아릴옥시,C7-C11아랄킬옥시, C3-C10알킬카르보닐옥시알킬옥시,C3-C10알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C2-C10알콕시카르보닐알킬옥시,C5-C10시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C7-C11아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-C12아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-C12아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시,C5-C10(5-알킬-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시 또는C10-C14(5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸옥시로부터선택되고;R6및 R7은 H, C1-C10알킬, 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, (C1-C10알킬)카르보닐, -N(R12)R13, 시아노 또는 할로로부터 각각 독립적으로선택되고;R12및 R13은 H, C1-C10알킬, (C1-C10알콕시)카르보닐, (C1-C10알킬)카르보닐,C1-C10알킬술포닐, 아릴(C1-C10알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐 또는아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴기는C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, CF3및 NO2로 이루어진 군으로부터선택된 0-3 치환기에 의해 임의로 치환되며;R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, 아릴,헤테로아릴 또는 (C1-C10알콕시)카르보닐, CO2R5또는 -C(=O)N(R5)R5a로부터 선택되고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a또는 -SO2-N(R18b)2로부터 선택되고;R17은 H 또는 C1-C5알킬로부터 선택되고;R18a은 0-2 R19로 치환된 C1-C8알킬,0-2 R19로 치환된 C2-C8알케닐,0-2 R19로 치환된 C2-C8알키닐,0-2 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬,0-4 R19로 치환된 아릴,0-4 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-,피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴,이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템(상기헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨);피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐,이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐,피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템으로치환된 C1-C6알킬(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨)로부터선택되고;R18b는 R18a또는 H로부터 선택되고;R19는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C3-C11시클로알킬, C4-C11시클로알킬알킬,아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6알킬)-, (C1-C4알킬)술포닐,아릴-술포닐 또는 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되고;n은 0-4이고;p'는 1-7이고;p"는 1-7이고;r은 0-3이다.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염인 제약 조성물.＜화학식 Ib＞상기 식에서,R1은 R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2a(R3)N(CH2)p'Z-,R2NH(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)NC(O)-, R2(R5O)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R5ON=)C-로부터 선택되고;n은 0-1이고;p'는 4-6이고;p"는 2-4이고;Z은 결합 또는 O로부터 선택되고;V는 단일 결합, -(페닐)- 또는 -(피리딜)-이고;W는 -(C(R4)2)-C(=O)-N(R5a)- 또는 -C(=O)-N(R5a)-CH2-로부터 선택되고;X는 -CH2-CH(N(R16)R17)- 또는 -CH2-CH(NR5R5a)-로부터 선택되고;Y는 히드록시;C1내지 C10알콕시;메틸카르보닐옥시메톡시-;에틸카르보닐옥시메톡시-;t-부틸카르보닐옥시메톡시-;시클로헥실카르보닐옥시메톡시-;1-(메틸카르보닐옥시)에톡시-;1-(에틸카르보닐옥시)에톡시-;1-(t-부틸카르보닐옥시)에톡시-;1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시-;i-프로필옥시카르보닐옥시메톡시-;t-부틸옥시카르보닐옥시메톡시-;1-(i-프로필옥시카르보닐옥시)에톡시-;1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시-;1-(t-부틸옥시카르보닐옥시)에톡시-;디메틸아미노에톡시-;디에틸아미노에톡시-;(5-메틸-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;(5-(t-부틸)-1,3-디옥사시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;(1,3-디옥사-5-페닐-시클로펜텐-2-온-4-일)메톡시-;1-(2-(2-메톡시프로필)카르보닐옥시)에톡시- 로부터 선택되고;R16은 -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a또는 -SO2-N(R18b)2로부터선택되고;R17은 H 또는 C1-C5알킬로부터 선택되고;R18a은 0-2 R19로 치환된 C1-C8알킬,0-2 R19로 치환된 C2-C8알케닐,0-2 R19로 치환된 C2-C8알키닐,0-2 R19로 치환된 C3-C8시클로알킬,0-4 R19로 치환된 아릴,0-4 R19로 치환된 아릴(C1-C6알킬)-,피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴,이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템(상기헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨);피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐,이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐,피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 환 시스템으로치환된 C1-C6알킬(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨)로부터선택된다.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물에서R1은 R2NH(R2N=)C- 또는 R2HN(R2N=)CNH-이고 V는 페닐렌 또는 피리딜렌이거나,또는R1은이고 V는 단일 결합이고;n은 1 또는 2이고;R18a은 0-2 R19로 치환된 C1-C4알킬,0-2 R19로 치환된 C2-C4알케닐,0-2 R19로 치환된 C2-C4알키닐,0-2 R19로 치환된 C3-C7시클로알킬,0-4 R19로 치환된 아릴,0-4 R19로 치환된 아릴(C1-C4알킬)-,피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴,이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피리미디닐, 3H-인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐, 이속사졸리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭환 시스템(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로 치환됨);피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴,이속사졸릴, 이속사졸리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐,이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐,피라닐, 피리디닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,인돌리닐, 이속사졸리닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭환 시스템으로 치환된 C1-C4알킬(상기 헤테로시클릭 환은 0-4 R19로치환됨)로부터 선택된제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 가지는 제약 조성물.
- 제제 제조 동안 물을 첨가하고, 제제 제조 동안 화합물을, 최대 안정성의 pH에서의 화합물의 실질상의 pH를 포화 수용액 중에서 가지는 제약학상 허용되는 산과 접촉시키는 것을 포함하는, 임의의 에스테르 기 및 아미딘-기재 기를 가지는 화합물 또는 그 제약학상 허용되는 염을 고형 제제 중 가수 분해에 대해 안정화시키는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 산이 유기 산이고 상기 화합물이 에스테르 기 및 아미딘 기 모두를 가지는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화합물이 제3항에 정의된 화합물인 방법.
- 제7항에 있어서, 접촉 및 제제 제조가 습식 제립 공정으로 수행되는 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| N231 | Notification of change of applicant | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |