MX2007015289A - Tableta recubierta con azucar. - Google Patents

Abstract

Se describe una preparacion en donde un ingrediente activo inestable al oxigeno es estabilizado por recubrimiento de una porcion que contiene el ingrediente activo inestable al oxigeno con una capa de recubrimiento con azucar que contiene (1) alcohol de azucar como material base de recubrimiento con azucar y (2) un aglutinante.

Description

TABLETA RECUBIERTA CON AZÚCAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación recubierta con azúcar. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Entre los compuestos farmacéuticamente efectivos, existen compuestos inestables al oxígeno (es decir, compuesto que es fácil de oxidar) . Debido a que es difícil proveer una preparación estable que contenga tal compuesto como ingrediente activo mediante tecnologías de producción convencionales, el compuesto ha sido excluido frecuentemente de los compuestos farmacéuticos candidatos en primer término. En el caso de desarrollar una preparación del compuesto, son necesarios algunos dispositivos para la preparación tal como para almacenarla en un recipiente fabricado con materiales que posean una baja permeabilidad al oxígeno, que adicionalmente sustituyan el espacio dentro del recipiente con un gas diferente al oxígeno, incluyendo alternativamente un absorbente de oxígeno o un eliminador de oxígeno en el recipiente, con el propósito de eliminar el oxígeno del recipiente. Como tecnología para solucionar tal problema, se describe en WO 03-051355 una tableta recubierta con película protectora estabilizada que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto heterocíclico condensado que contiene nitrógeno, inestable al oxígeno. Además, se incluyen en la Ref.: 187843 preparación sustancias (por ejemplo, un antioxidante administrable de forma oral) las cuales son más inestables que el ingrediente activo inestable al oxígeno, para impedir que el compuesto sea oxidado. Entre estos dispositivos para la preparación, el dispositivo que utiliza sustitución de gas y el absorbente o eliminador de oxígeno produce limitaciones para su utilización en el ambiente médico ya que es difícil asegurar la estabilidad después de la apertura del recipiente para administración del tratamiento; por ejemplo, es necesario almacenar la preparación en sitios a baja temperatura tales como refrigeradores después de la apertura de manera tal que sea retardada la oxidación de la preparación. Adicionalmente, debido a la limitación de la cantidad de preparación que cabe en el recipiente, se requieren grandes lugares de almacenamiento para las preparaciones. Así, son inferiores desde el punto de vista de facilidad de uso. Mientras tanto, la incorporación de sustancias, las cuales son más inestables que el ingrediente activo inestable al oxígeno en la preparación contribuye a la estabilización en un procedimiento de fabricación de la preparación. Si los efectos de la estabilización son notables, no es necesario tener las formas de envasado especiales anteriores, pero la incorporación de las sustancias en la preparación depende de las características fisicoquímicas del compuesto objetivo.

Además, no hay muchos antioxidantes administrables oralmente desde el punto de vista de seguridad. Por ejemplo, debido a que en Europa está limitado al BHT, BHA, un ácido ascórbico, etc., la probabilidad de diseñar dispositivos farmacéuticos no es siempre alta. Bajo estas circunstancias, se desea la diversificación de la preparación en la cual se estabiliza un ingrediente activo inestable al oxígeno y el desarrollo de mas excelentes preparaciones, debido a que se puede esperar que los compuestos farmacéuticos candidatos sean de una selección más amplia y se puedan proveer así mejores medicamentos si es posible proveer una preparación en donde tal ingrediente activo está estabilizado. Solicitud de Patente 1: WO 03-051355 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Problemas a resolver mediante la invención Es un objeto de la presente invención proveer una preparación en la cual se ha suprimido la oxidación de un ingrediente activo inestable al oxígeno. Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores han encontrado que la oxidación de un ingrediente activo inestable al oxígeno puede ser suprimida mediante la incorporación de un aglutinante dentro de una capa de recubrimiento con azúcar, y por lo tanto suprimir la permeación de oxígeno. Como resultado de nuevas investigaciones basadas en este hallazgo, los presentes inventores han completado la presente invención. Es decir, la presente invención provee: [1] Una preparación que comprende una porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno y una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) alcohol de azúcar como material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante, en el cual la porción está recubierta con la capa de recubrimiento con azúcar; [2] La preparación descrita en [1] anterior, en la que además el alcohol de azúcar es uno o más de uno de los alcoholes de azúcar seleccionado entre eritritol, manitol, xilitol y sorbitol; [3] La preparación descrita en el punto [1] anterior, en la que además el alcohol de azúcar es eritritol; [4] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, en la que además contiene azúcar como el material base de recubrimiento con azúcar; [5] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, en la que el aglutinante es goma arábiga; [6] La preparación descrita en el punto [1] anterior, la cual además comprende una capa de película de protección, en la cual está cubierta la capa de recubrimiento con azúcar por la capa de película de protección; [7] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, la cual además contiene un antioxidante; [8] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, en la que el ingrediente activo inestable al oxígeno es (R) -5, 6-dimetoxi-2- [2, 2, , 6, 7-pentametil-3- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] isoindolina; [9] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, en la que el peso de la capa de recubrimiento con azúcar es aproximadamente de entre el 20% y el 40% del peso total de la preparación; [10] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, en la que la capa de recubrimiento con azúcar contiene el aglutinante en aproximadamente 1 a 50% (peso/peso) ; [11] La preparación como la descrita en el punto [1] anterior, la cual es una tableta; [12] Un procedimiento para suprimir la oxidación de un ingrediente activo, el cual comprende, en una preparación que contiene un ingrediente activo oxidable por oxígeno, el recubrimiento de una porción que contiene el ingrediente activo con una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) azúcar y/o alcohol de azúcar como material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante; [13] Un procedimiento para suprimir la permeación del oxígeno de una capa de recubrimiento con azúcar, la que comprende, en una preparación que comprende una porción que contiene un ingrediente activo oxidable por oxígeno y una capa de recubrimiento con azúcar, conteniendo la capa de recubrimiento con azúcar un aglutinante; y [14] Un procedimiento para producir una preparación recubierta con azúcar en donde la oxidación de un ingrediente activo es suprimida, lo cual comprende el recubrimiento de una porción que contiene el ingrediente activo oxidable por oxígeno con una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) azúcar y/o alcohol de azúcar como un material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante. De acuerdo con esta invención, se puede proporcionar una preparación en donde se suprime la oxidación del ingrediente activo inestable al oxígeno. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se puede aplicar a un ingrediente activo oxidable por oxígeno, y en particular se puede aplicar convenientemente a un ingrediente activo inestable al oxígeno puesto que la preparación de la presente invención tiene un efecto supresor de la oxidación particularmente elevado. El término "inestable al oxígeno" de acuerdo a lo utilizado en la presente descripción significa que es oxidado más fácilmente que el ascorbato de sodio bajo algunas condiciones. Más específicamente, un ingrediente activo en el cual una relación residual medida después de dejarlo a 40°C y a una humedad relativa de 75% en el aire durante 1 mes es inferior que una relación residual de ascorbato de sodio como control comparativo, es un ingrediente activo inestable al oxígeno. La relación residual específica del "ingrediente activo inestable al oxígeno" bajo algunas condiciones utilizada en la invención es preferiblemente de 98% (peso/peso) o inferior, más preferiblemente del 95% (peso/peso) o inferior, y aún más preferiblemente del 92% (peso/peso) o inferior. De entre los ingredientes activos inestables al oxígeno, se prefiere un compuesto heterocíclico inestable al oxígeno que contiene nitrógeno (por ejemplo, un compuesto de isoindolina y un compuesto de dihidropiridina) . Los ejemplos de tal compuesto incluyen (R)-5,6-dimetoxi-2- [2,2,4,6, -pentameti1-3- (4-metilfenil) -2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il] isoindolina (a veces denominado en lo sucesivo como compuesto A) . El compuesto A es un compuesto conocido descrito en WO 00-34262 y puede ser producido por un procedimiento descrito en ese documento. En la presente, el ingrediente activo oxidable por oxígeno se puede usar de una clase o en una combinación de dos o más clases. En lo sucesivo, la presente invención será explicada en mayor detalle con referencia a un caso en el cual el "ingrediente activo inestable al oxígeno" es usado como ingrediente activo, pero lo mismo también es aplicable a un caso en el cual el "ingrediente activo oxidable por oxígeno" es usado como el ingrediente activo, como puede comprender fácilmente un experto en la materia. La preparación de la presente invención tiene una "porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno". La "porción" está recubierta con la capa de recubrimiento con azúcar que será descrita en detalle más adelante. En la presente, la "porción" solamente tiene que estar presente en el interior de la capa de recubrimiento con azúcar y la forma de la misma no está limitada. Además, no está particularmente limitada con respecto a cómo debe estar presente el ingrediente activo inestable al oxígeno en la "porción". El contenido "del ingrediente activo inestable al oxígeno" en la "porción" no está particularmente limitado, sino en general es aproximadamente de 0.1% (peso/peso) a 95% (peso/peso), preferiblemente de aproximadamente 1.0% (peso/peso) a 80% (peso/peso) , y más preferiblemente de aproximadamente 1.5% (peso/peso) a 70% (peso/peso). Como es evidente a partir de la descripción indicada anteriormente, una preparación la cual contenga una capa intermedia aislando el ingrediente activo de la capa de recubrimiento con azúcar, está también dentro del alcance de la presente invención. En este caso, la capa intermedia constituye la "porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno". Los ejemplos de la capa intermedia incluyen una película impermeable, una película de recubrimiento entérico, una película de liberación controlada y una capa de anclaje para evitar entrar en contacto con la capa de recubrimiento con azúcar, pero no está limitada a los mismos. Más específicamente, la capa intermedia puede no ser una película de una sustancia tipo polímero, sino que, por ejemplo, puede ser una capa que contiene sustancias comestibles, por ejemplo, al menos un excipiente usado en una preparación administrada oralmente y puede contener también un aglutinante, etc. Aunque es obvio, las sustancias comestibles se pueden incluir en la película impermeable, la película de recubrimiento entérico, la película de liberación controlada y la capa de anclaje para evitar entrar en contacto con la capa de recubrimiento con azúcar descrita anteriormente. Además, no tiene que usarse una capa intermedia de una sola clase y la preparación de la invención puede comprender una pluralidad de capas intermedias. Los ejemplos de la forma de la "porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno" incluyen una tableta obtenida mediante la formación de tableta con polvos que contienen el ingrediente activo inestable al oxígeno. En la presente, como resulta evidente a partir de la descripción precedente, el ingrediente activo no tiene que estar presente de manera homogénea y se puede localizar en la porción interior de la capa de recubrimiento con azúcar. Así, los ejemplos de la "porción interior" en la cual se localiza el ingrediente activo, en el caso en el cual una tableta sea utilizada como porción interna de la capa de recubrimiento con azúcar, incluyen (1) tabletas obtenidas mediante formación en tableta de una mezcla de polvos que contienen los indicados anteriormente, ingrediente activo y polvos que consisten de sustancias diferentes al ingrediente activo indicado anteriormente, (2) tabletas denominadas tabletas laminadas en las cuales, el ingrediente activo está contenido por lo menos en una de una pluralidad de capas, y (3) tabletas denominadas comprimidos recubiertos secos, en los cuales cualquiera de entre un núcleo interno y un núcleo externo contiene el ingrediente activo. Además, los ejemplos de la forma de la porción que contiene el ingrediente activo en la presente invención incluyen granulos, además de tabletas. Los ejemplos de los granulos incluyen una forma en la cual el núcleo, realizado de una sustancia comestible, está recubierto con el excipiente o el ingrediente activo, pero no está limitado al mismo. El núcleo no tiene que estar recubierto de modo homogéneo y se puede recubrir en una estructura de capas múltiples. Además, se puede incluir por lo menos una capa del ingrediente activo de modo heterogéneo u homogéneo en el núcleo. Además, otros ejemplos de la forma de la porción que contiene el ingrediente activo en la presente invención incluyen las denominadas cápsulas en las cuales por lo menos el ingrediente activo está contenido en cápsulas realizadas de sustancias comestibles, según lo caracterizado por cápsulas de gelatina, cápsulas de HPMC y cápsulas de pululano . Adicionalmente en la presente invención, según se ha descrito anteriormente, el ingrediente activo inestable al oxígeno no tiene que ser utilizado de una sola clase y también se puede usar en combinación con uno o más de otros ingredientes activos que no sea el ingrediente activo indicado anteriormente (es decir, otros ingredientes activos diferentes al ingrediente activo inestable al oxígeno) . En este caso, el ingrediente activo, gue no es el ingrediente activo indicado anteriormente, se puede incorporar en la misma proporción que aquel en la cual está contenido el ingrediente activo, o puede ser incorporado dentro de partes diferentes a la misma porción. Por ejemplo, en los comprimidos laminados indicados anteriormente, el ingrediente activo que no es el ingrediente activo indicado anteriormente puede ser incorporado en una capa en la cual está contenido el ingrediente activo, o puede ser incorporado en otras capas. Lo mismo se aplica a otras modalidades de realización distintas de los comprimidos laminados. La porción interior de la capa de recubrimiento con azúcar puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes, desintegradores, antioxidantes, solubilizadores, aglutinantes, lubricantes, agentes colorantes y sustancias aromáticas. El antioxidante se puede incluir en la preparación de la presente invención desde el punto de vista de la prevención de oxidación durante la producción de la misma. Estos aditivos se pueden usar solos o en combinación de dos o más clases de los mismos. Con la finalidad de mejorar la productividad, el manitol granulado y el anhídrido silícico también pueden estar incluidos en la preparación. Así, como resultado de mejorar la productividad, también se obtiene una miniaturización de la preparación y una reducción en el tiempo de producción. Los ejemplos para excipientes incluyen la lactosa, azúcar blanca, manitol, almidón de maíz, fécula de maíz, celulosa microcristalina y anhídrido de silicio ligero. Los ejemplos de los disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscaramelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio y hidroxipropicelulosa. Los ejemplos de los antioxidantes incluyen ácido ascórbico o una sal del mismo (por ejemplo, una sal de sodio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de potasio, una sal de una sustancia básica inorgánica, una sal de un aminoácido básico, una sal de meglumina y lo similar) , nitrito de sodio, éster ácido L-ascórbico de ácido esteárico, sulfito hidrógeno de sodio, sulfito de sodio, una sal de ácido edético (por ejemplo una sal de sodio, una sal de potasio, y una sal de calcio) , ácido eritórbico, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol, cisteína, dicloroisocianurato de potasio, díbutilhidroxitolueno (BHT) , lecitina de soja, tioglicolato de sodio, tioglicerol, tocoferol (vitamina E) , d-d-tocoferol, sulfoxilato de formaldehído de sodio, palmitato ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxianisol (BHA), glicol 1, 3-butileno, benzotriazol, pentaeritritil tetraquis [3- (3, 5-di-ter-butil-4-hidroxifenil) propionato] , propil galato, y 2-mercaptobencimidazol . Entre éstos, se prefiere ascorbato de sodio, ácido ascórbico, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio, y los antioxidantes pueden ser utilizados en combinación como una mezcla de una pluralidad de los mismos. Además, los antioxidantes se pueden incorporar en el estado en el cual son mezclados homogéneamente con el ingrediente activo, pero pueden ser mezclados heterogéneamente con el mismo. Además, los antioxidantes se pueden incorporar dentro de una porción diferente de la porción que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, en la forma de comprimido laminado, los antioxidantes pueden ser incorporados en una capa diferente de la capa que contiene el ingrediente activo, la capa intermedia o la capa de recubrimiento con azúcar. Los antioxidantes pueden ser incorporados en cualquier porción de la preparación provista por la presente invención. Los ejemplos de los solubilizantes incluyen anhídrido silícico ligero, silicato de calcio y silicato de aluminio. Los ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y silicona coloidal. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, azúcar blanca, manitol, dextrina, hidroxipropicelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y pululano. La preparación de la presente invención tiene la capa de recubrimiento con azúcar. En la presente, "recubierto con azúcar" significa no limitado a un recubrimiento que usa solamente azúcar como material base de recubrimiento con azúcar, y el azúcar y/o alcohol de azúcar son utilizados como material base de recubrimiento con azúcar de la capa de recubrimiento con azúcar. El contenido del "material base de recubrimiento con azúcar" en la "capa de recubrimiento con azúcar" no está particularmente limitado, sino que en general es de aproximadamente 10% (peso/peso) al 99% (peso/peso) , y preferiblemente de aproximadamente 25% (peso/peso) al 90% (peso/peso) . El peso de la capa de recubrimiento con azúcar en la preparación de la presente invención es inferior que la de la capa de recubrimiento con azúcar en la preparación general y varía dependiendo de las formas de preparación. Por ejemplo, en el caso de la tableta, el peso es preferiblemente de aproximadamente 20% al 50%, y más preferiblemente de aproximadamente 20% al 40% del peso total de la preparación. Los ejemplos del azúcar incluyen sacarosa y trehalosa. Los ejemplos del alcohol de azúcar incluyen eritritol, manitol, xilitol y sorbitol. Como el material base de recubrimiento de azúcar, es preferible alcohol de azúcar y el eritritol es particularmente preferible en términos de suprimir la oxidación de un ingrediente activo, mejorar la productividad, reducir el espesor de la capa de recubrimiento con azúcar y el filtrado de un ingrediente activo insoluble en agua. En la presente, el material base recubierto con azúcar puede ser usado mediante la combinación de alcohol de azúcar con azúcar. La capa de recubrimiento con azúcar que constituye la preparación de la presente invención contiene el aglutinante. El contenido del "aglutinante" en el "material base recubierto con azúcar" no está particularmente limitado, sino que en general es de aproximadamente 1% (peso/peso) al 50% (peso/peso) , y preferiblemente de aproximadamente 5% (peso/peso) al 15% (peso/peso) . Los ejemplos del aglutinante incluyen goma arábiga, pululano, hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (HPMC 2208), hidroxipropilmetilcelulosa 2906 (HPMC 2906), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPMC 2910), metilcelulosa (MC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, dextrina, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, hidroxipropil almidón, polivinilpirrolidona (PVP), polímero de carboxivinilo, alcohol de polivinilo (PVA) , celulosa-carmelosa de sodio microcristalina, gelatina, goma xantano, goma tragacanto, tragacanto pulverizado, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000 y polioxietilen [105] polioxipropilen [5] glicol. Como el aglutinante, se prefiere particularmente la goma arábiga. Es particularmente preferible la capa de recubrimiento con azúcar que contiene eritritol como material base de recubrimiento con azúcar y goma arábiga como el aglutinante. La capa de recubrimiento con azúcar de la preparación de la presente invención puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables, además del material base de recubrimiento con azúcar y del aglutinante. Los ejemplos de los aditivos incluyen un agente enmascarador, un potenciador, un solubilizante, un agente colorante y una sustancia aromática. Los ejemplos de agente enmascarador incluyen dióxido de titanio, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y sulfato de bario. Los ejemplos del potenciador incluyen celulosa microcristalina. Los ejemplos del solubilizante incluyen talco. Los ejemplos del "agente colorante" incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico, óxido de titanio y riboflavina . La "sustancia saborizante" puede ser cualquiera de materiales sintéticos y productos naturales y los ejemplos de los mismos incluyen un sabor de limón, sabor de lima, un sabor de naranja, un sabor de fresa y mentol. La preparación de la presente invención puede comprender además una capa de película de protección que recubre la capa de recubrimiento con azúcar, en caso de necesidad. La capa de película de protección puede estar recubierta directamente sobre la capa de recubrimiento con azúcar, o una capa intermedia o lo similar puede estar presente entre la capa de recubrimiento con azúcar y la capa de película de protección. Los ejemplos del material base de la película de la capa de película de protección incluyen hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. La capa de película de protección puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables, además del material base de la capa de película. Los ejemplos de los aditivos incluyen un plastificante, un agente enmascarador y un agente colorante . Los ejemplos del plastificante incluyen polietilenglicol . Los ejemplos de agente enmascarador incluyen óxido de titanio, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y sulfato de bario. Los ejemplos del solubilizante incluyen talco. Los ejemplos del agente colorante incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico, dióxido de titanio y riboflavina. Además, la forma de la preparación de la presente invención no está limitada particularmente, en tanto la porción que contiene el ingrediente activo inestable al oxígeno sea recubierta con la capa de recubrimiento con azúcar que contiene azúcar o alcohol de azúcar como material base de recubrimiento con azúcar y el aglutinante, pero que generalmente es una tableta o granulo, preferiblemente una tableta. La preparación de la presente invención puede ser realizada de una manera convencional dependiendo de la forma de la preparación. En el caso de una tableta en el cual una tableta simple que contiene el ingrediente activo inestable al oxígeno que está recubierto con la capa de recubrimiento con azúcar, por ejemplo, la tableta puede ser preparada según lo descrito más adelante, de acuerdo a una modalidad convencional . El ingrediente activo inestable al oxígeno es mezclado con un excipiente conveniente y un aglutinante que será agregado en caso de necesidad y la mezcla resultante es sometida a granulación y después a formación de tableta para producir tabletas. Además, en caso de necesidad, según una técnica convencional, la tableta simple puede ser recubierta con una película impermeable. El material base de recubrimiento con azúcar, el aglutinante, y el agente enmascarador y el potenciador que será agregado, en caso de necesidad, se disuelven o se suspenden en agua purificada en una proporción apropiada para preparar una solución de recubrimiento con azúcar. Entonces, el comprimido simple es sometido a recubrimiento con azúcar rodándolo con la solución de recubrimiento con azúcar por manos de pintado y/o rociado con gotículas líquidas de 0.1 a 1000 µm. Además, si es necesario, cuando es realizado un recubrimiento con película, el material base de capa de película indicado anteriormente, y los aditivos a ser agregados, en caso de necesidad, se pueden disolver o suspender en agua purificada en una proporción apropiada para preparar una solución de recubrimiento con película. Entonces, la superficie de la capa de recubrimiento con azúcar es rociada con la solución de recubrimiento con película usando una máquina de recubrimiento disponible comercialmente . Además, como puede comprender fácilmente un experto en la materia, el método de la presente invención es realizado incluye el aglutinante en la capa de recubrimiento con azúcar de la preparación. La preparación de la presente invención así obtenida se puede administrar a un sujeto de manera convencional . Además, según se ha descrito anteriormente, el peso de la capa de recubrimiento con azúcar en la preparación de la invención puede ser menor que aquel de la capa de recubrimiento con azúcar en la preparación general puesto que la preparación de la invención puede estabilizar mucho el ingrediente activo inestable al oxígeno.

Por ejemplo, los ejemplos de una modalidad de realización preferida en la forma de la preparación incluyen una tableta la cual comprende una porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno y una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) alcohol de azúcar como un material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante, en el cual la porción está recubierta con una capa de recubrimiento con azúcar, el peso de la capa de recubrimiento con azúcar es de aproximadamente 20% al 40% del peso total de la preparación, y una relación residual del ingrediente activo medido cuando cada preparación es almacenada en un recipiente lleno de gas oxígeno (concentración de gas oxígeno de 95% o más) a 40°C durante 4 semanas, es aproximadamente de 93% o más (preferiblemente aproximadamente 95% o más) . EJEMPLOS En lo sucesivo, la presente invención será descrita con mayor detalle con referencia a ejemplos o similares, pero los mismos no pretenden limitar la presente invención. Adicionalmente, una condición de almacenamiento en los Ejemplos de Evaluación siguientes significa almacenamiento en el aire, a menos que se indique de otra manera en la descripción tal como "concentración de gas oxígeno de 95% o más". Además, en una condición de almacenamiento de los Ejemplos de Evaluación siguientes, no fue realizado un ajuste de humedad a menos que sea descrito de otra manera con respecto al ajuste de humedad. Ejemplo de referencia 1 Polvo a granel de compuesto A y de ascorbato de sodio fueron dejados respectivamente durante 1 mes a 40°C y 75% HR en el aire, y entonces se midieron las relaciones residuales de los mismos. Como resultado, la relación residual de compuesto A fue 89.7% (peso/peso), y la relación residual de ascorbato de sodio fue de 99.0% (peso/peso) . La cuantificación del Compuesto A fue realizada mediante un procedimiento HPLC bajo las siguientes condiciones . Solvente: acetonitrilo Longitud de onda de medición: 287 nm Columna: CHIRALCEL OJ-R 4.6 x 150 mm (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Fase móvil: solución mixta acetonitrilo/solución acuosa acetato de amonio 10 mM (16:9) Temperatura de horno: Alrededor de 25 °C La cuantificación del ascorbato de sodio fue realizada mediante una técnica de titulación de Iodo (solvente: solución de ácido metafosfórico (1—»50), indicador: solución de la prueba de almidón) . Ejemplo de control 1 Fue realizada una preparación según la prescripción ilustrada en la Tabla 1. Es decir, para una tableta de 100 mg, Compuesto A (19.700 g) , D-manitol (34.480 g) , ascorbato de sodio (1.970 g) y croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (2.955 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (WSG-60, Powrex Corporation) , precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa del 5% de hidroxipropicelulosa (HPC-L) (39.400 g) para preparar un granulado del compuesto A. El granulado resultante del compuesto A (58.590 g) fue llevado a un tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener polvo de tamaño clasificado. La granulación y la molienda del granulo fueron realizadas dos veces, y al polvo clasificado por tamaño del compuesto A (114.100 g) resultante le fue agregado croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (6.146 g) y estearato de magnesio (1.214 g) para obtener un granulo mezclado. El granulo mezclado fue comprimido con una máquina para formar tabletas (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (9.5 mm) para preparar tabletas que pesan 330 mg cada una. A la tableta resultante (110.900 g) le fueron rociados una solución de recubrimiento de película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (3.468 g) , polietilenglicol 6000 (756 g) , óxido de titanio (756 g) , óxido férrico rojo (30,24 g) y óxido férrico amarillo (30.24 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Dría coater 1200, Powrex Corporation) para lograr una capa de 15 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta de recubrimiento con película. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 40°C a 50°C. De igual modo, fue preparada una tableta de 25 mg controlando el contenido de compuesto A y D-manitol en los granulos de compuesto A. Tabla 1 Ejemplo de control 2 Fue realizada una preparación de acuerdo con la formulación ilustrada en la Tabla 2. Es decir, el Compuesto A (50 g) , D-manitol (400 g) , celulosa microcristalina (100 g) , croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (30 g) y ascorbato de sodio (20 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (LAB-1, Powrex Corporation), precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa al 6% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (333 g) para preparar un granulado del compuesto A. El granulo del compuesto A resultante fue llevado a un tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener un polvo clasificado por tamaño. La granulación y la molienda del granulo fueron realizadas dos veces, y al polvo clasificado por tamaño del compuesto A (1085 g) resultante se le agregaron croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (58.5 g) y estearato de magnesio (11.5 g) para obtener una mezcla de polvo. El polvo mezclado fue comprimido con máquina para formar tableta (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un mazo de forma redonda (9.5 mm, forma plana: R de dos etapas (3.8-11)) para preparar tableta de 330 mg de peso cada una. Tabla 2 Ejemplo 1 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 3. A la tableta (330 g) obtenida en el Ejemplo de control 2, le fue rociada una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (221 g) , talco (68 g) , Acacia (34 g) y celulosa microcristalina (17 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Hicoater 20, Freund Industrial Co . , Ltd.) para lograr una capa de 170 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Tabla 3 Ejemplo 2 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 4, Es decir, el Compuesto A (125 g) , D-manitol (1.025 g) , celulosa microcristalina (250 g) , croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (75 g) y ascorbato de sodio (25 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (MP-10, Powrex Corporation) , precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa de 6% hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (885 g) para preparar un granulado del compuesto A. El granulo resultante del compuesto A fue dimensionado a un tamaño usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño del Compuesto A (1240 g) resultante se agregó croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (66.8 g) y estearato de magnesio (13.2 g) para obtener una mezcla de polvo. El polvo mezclado fue comprimido con una máquina para formación en tableta (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un mazo de forma redonda (9.5 mm, forma de superficie: R de dos etapas (3.8-11)) para preparar tableta de 330 mg de peso cada una. A la tableta resultante (330 g) la rociaron con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (221 g) , talco (68 g) , Acacia (34 g) y celulosa microcristalina (17 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) para lograr una capa de 170 mg por comprimido, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Tabla 4 Ejemplo 3 El Compuesto A (500 g) , D-manitol (241.5 g) , celulosa microcristalina (95 g) , dióxido de silicio coloidal (3 g) y ascorbato de sodio (25 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (MP-10, Powrex Corporation) , precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa del 6% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (475 g) para preparar un polvo granulado del compuesto A. El granulo de compuesto A resultante fue llevado a tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño del Compuesto A (803,7 g) resultante se agregó croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (42.8 g) y estearato de magnesio (8.6 g) para obtener una mezcla de polvo. El polvo mezclado fue comprimido con una máquina para la formación de tableta (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (8.5 mm, forma de superficie: Superficie recubierta con azúcar (6.5 R) ) para preparar comprimidos de 190 mg de peso cada uno.

Ejemplo 4 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 5. Los comprimidos (190 g) obtenidos en el Ejemplo de control 3, fueron rociados con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (1.105 g) , talco (340 g) , Acacia (170 g) y celulosa microcristalina (85 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Hicoater 20, Freund Industrial Co., Ltd.) para lograr una capa de 100 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Ejemplo 5 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 5. Los comprimidos (190 g) obtenidos en el Ejemplo de control 3, fueron rociados con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (1105 g) , talco (340 g) , Acacia (170 g) y celulosa microcristalina (85 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Hicoater 20, Freund Industrial Co . , Ltd.) para lograr una capa de 170 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura de producto fue ajustada de 35°C a 55°C.

Tabla 5 Ejemplo 6 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 6. El Compuesto A (40.000 g) , D-manitol (19.320 g) , celulosa microcristalina (7.600 g) , anhídrido silícico ligero (240 g) y ascorbato de sodio (2.000 g) fueron puestos en un granulador de lecho fluidificado (WSG-60, Powrex Corporation), precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa 6% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (38.000 g) para preparar un polvo granulado del compuesto A. El granulo del compuesto A (67.330 g) resultante fue llevado a un tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co . ) para obtener un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño del Compuesto A (65.900 g) resultante fue agregada croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (3.506 g) y estearato de magnesio (701,1 g) para obtener una mezcla de polvo. La mezcla de polvo fue comprimida con una máquina para la formación de tableta (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (8,5 mm) para preparar comprimidos de 190 mg de peso. Los comprimidos resultantes (63.650 g) , fueron rociados con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (21.780 g) , talco (6.700 g) , Acacia (3350 g) y celulosa microcristalina (1.675 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Dria coater 1200, Powrex Corporation) . Al lograr capas de 80 mg, 90 mg y 100 mg por comprimido, se extrae una muestra para obtener una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Tabla 6 Ejemplo 7 Se realizó una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 7. Es decir, para una tableta de 100 mg, Compuesto A (2000 g) , D-manitol (966 g) , celulosa microcristalina (380 g) , anhídrido silícico dióxido de silicio coloidal (12 g) y ascorbato de sodio (100 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (FD-5S, Powrex Corporation), precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa 6% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (1.900 g) para preparar un granulado del compuesto A. El granulo del compuesto A (3.125,5 g) resultante fue llevado a tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño del Compuesto A (3.214,8 g) resultante qué agrega croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (166.3 g) y estearato de magnesio (33.3 g) para obtener un granulo de mezcla. El granulo de mezcla fue comprimido con una máquina para la formación de tableta (AQUARIUS 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (8,5 mm) para preparar tabletas de 190 mg de peso. Las tabletas resultantes (2.850 g) , fueron rociadas con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (1.462,5 g) , talco (450 g) , Acacia (225 g) y celulosa microcristalina (112.5 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Dria coater 500, Powrex Corporation) para lograr un recubrimiento de 100 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Las tabletas recubiertas con azúcar resultantes (1160 g) , fueron rociadas con una solución de recubrimiento con película que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (111.7 g) , Polietilenglicol 6.000 (32 g) , óxido de titanio (16 g) y óxido férrico amarillo (0.32 g) usando un eguipo de recubrimiento de tipo cacerola (Hicoater 30, Freund Industrial Co., Ltd.) para lograr una capa de 8 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta por película. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 40°C a 50°C. De igual modo, fue preparada una tableta de 25 mg controlando el contenido en compuesto A y D-manitol en los granulos de compuesto A. Ejemplo 8 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 7. Es decir, para una tableta de 100 mg, Compuesto A (40.000 g) , D-manitol (19.320 g) , celulosa microcristalina (7.600 g) , dióxido de silicio coloidal (240 g) y ascorbato de sodio (2.000 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado (WSG-60, Powrex Corporation), precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa 6% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (38.000 g) para preparar un polvo granulado de compuesto A. El granulo del compuesto A (67.330 g) resultante fue llevado a un tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co.) para obtener un polvo clasificado por tamaño. Al polvo clasificado por tamaño del Compuesto A (66.080 g) resultante fue agregada croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (3.515 g) y estearato de magnesio (703 g) para obtener una mezcla de polvo. El polvo mezclado fue comprimido con una máquina para la formación de tableta (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (8.5 mm) para preparar tabletas de 190 mg de peso. Las tabletas resultantes (66.500 g) , fueron rociadas con una solución de recubrimiento con azúcar que consiste en eritritol (22.750 g) , talco (7.000 g) , Acacia (3500 g) y celulosa microcristalina (1.750 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Dria coater 1200, Powrex Corporation) para lograr un recubrimiento de 100 mg por comprimido, obteniendo de tal modo una tableta recubierta con azúcar. En este momento, la temperatura del producto fue ajustada de 35°C a 55°C. Las tabletas recubiertas con azúcar resultantes (100.600 g) , fueron rociadas con una solución de recubrimiento con película que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (1.938 g) , Polietilenglicol 6000 (555.2 g) , dióxido de titanio (277.6 g) y óxido férrico amarillo (5.552 g) usando un equipo de recubrimiento de tipo cacerola (Dria coater 1200, Powrex Corporation) para lograr una capa de 8 mg por tableta, obteniendo de tal modo una tableta recubierta por película. En este momento, • la temperatura del producto fue ajustada de 40°C a 50°C. De igual modo, fue preparada una tableta de 25 mg controlando el contenido en compuesto A y D-manitol en los granulos del compuesto A. Tabla 7 Ejemplo 9 Fue realizada una preparación según la formulación ilustrada en la Tabla 8. Es decir, para una tableta de 25 mg, el Compuesto A (250 g) , D-manitol (2500 g) , ascorbato de sodio (100 g) y croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (150 g) fueron colocados en un granulador de lecho fluidificado ( FD-3S, Powrex Corporation), precalentados y mezclados. Fue rociada una solución acuosa 5% de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) (2.000 g) para preparar un polvo granulado del compuesto A. El granulo de compuesto A resultante fue llevado a un tamaño predeterminado usando un molino de energía (fabricado por Showa Kagaku Kikaikosakusho Co . ) para obtener un polvo clasificado por tamaño. La granulación y la molienda del granulo fueron realizadas dos veces, y al polvo clasificado por tamaño del compuesto A (2945 g) resultante se le agregaron croscaramelosa de sodio (Ac-Di-Sol) (158.65 g) y estearato de magnesio (31.35 g) para obtener un granulo mezclado. El granulo mezclado fue comprimido con una máquina para la formación de tableta (AQUARIUS 36K, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando un punzón de forma redonda (9.5 mm) para preparar comprimidos de 330 mg de peso. A los comprimidos resultantes (1.700 g) , se les realizó un recubrimiento con azúcar convencional mediante una máquina de recubrir con azúcar de tres rodillos (cacerola de 40.64 cm, Kikusui Seisakusho Ltd.) usando una solución de amasado con azúcar que consiste de talco (1.026 g) , azúcar granulado (1.820 g) , dióxido de titanio (112 g) , Acacia (172.2 g) y agua purificada (910 g) , un polvo fino que consiste en talco (2.631 g) y Acacia (53.7 g) y una solución de jarabe que consiste en azúcar granulada (1.620 g) y agua purificada (809.7 g) para lograr un recubrimiento de 300 mg por comprimido, obteniendo así una tableta recubierta con azúcar. Tabla 8 Ejemplo de evaluación 1 La evaluación en la estabilidad de la preparación realizada en el Ejemplo de control 2 y el Ejemplo 1 fue realizada subdividiendo cada preparación en una placa petri de vidrio, manteniendo las preparaciones subdivididas una disposición con humedad ajustada a 33% HR en 40°C (humedad relativa de 33%) durante 4 semanas, respectivamente, y midiendo la relación residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . La tabla 9 ilustra un resultado de la evaluación sobre la estabilidad de la tableta de 25 mg del Compuesto A. En lo sucesivo, el contenido del Compuesto A y las sustancias relacionadas fueron medidos mediante un método de HPLC bajo las condiciones siguientes. Contenido: Fueron utilizadas diez preparaciones, fue agregada a las mismas una cantidad exacta de 25 ml de una solución A normal interna, y después 75 ml de acetonitrilo y 25 ml de una solución de acetato de amonio 10 mM. Entonces, la mezcla fue mezclada por agitación y fue sometida a ultrasonificación . Después de la ultrasonificación, la mezcla de reacción fue agitada vigorosamente, fueron agregados 125 ml de acetonitrilo y la mezcla fue agitada vigorosamente. Fueron pesados 5 ml de esta suspensión y fue agregado el extracto, para obtener 100 ml de una solución. La determinación de la solución así preparada fue realizada con la siguiente condición de medición. Solución A normal interna: solución de 2-naftil benzoato en acetonitrilo (1 g—»25 g) Solución B normal interna: Fue pesada una cantidad exacta de 25 ml de solución A normal interna, y fue agregado acetonitrilo para obtener una cantidad exacta de 100 ml de una solución.

Solvente de extracto: solución mixta de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (7:3) Longitud de onda de medición: 287 nm Columna: CHIRALCEL OJ-R 5 µm 4.6 x 150 mm (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Fase móvil: solución mixta de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 M (9:16) Temperatura de horno: alrededor de 25°C. Sustancia relacionada 1: Fueron utilizadas diez preparaciones, y fueron añadidos 100 ml de acetonitrilo y 25 ml de una solución de acetato de amonio 10 mM. Entonces, la mezcla fue mezclada por agitación y fue sometida a ultrasonificación. Después de la ultrasonificación, la mezcla de reacción fue agitada vigorosamente, fueron añadidos 125 ml de acetonitrilo y se agitó vigorosamente la mezcla. Fueron tomados 5 ml de esta suspensión y le fue agregado el solvente de extracción, para obtener 100 ml de una solución. La determinación de la solución así preparada fue realizada con las condiciones de medición siguientes. Solvente de extracción: solución mixta de solución acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (7:3) Longitud de onda de medición: 287 nm Columna: CHIRALCEL OJ-R 5 µm 4.6 x 150 mm (fabricada por Waters Co., Ltd.) Fase móvil: solución mixta de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (16 : 9) Temperatura de horno: alrededor de 25°C Sustancia relacionada 2: Fueron usadas diez preparaciones, y se añadieron 100 ml de acetonitrilo y 25 ml de una solución de acetato de amonio 10 mM. Entonces, la mezcla fue mezclada por agitación y fue sometida a ultrasonificación. Después de la ultrasonificación, la mezcla de reacción fue agitada vigorosamente, fueron agregados 125 ml de acetonitrilo y la mezcla fue agitada vigorosamente. Fueron tomados 5 ml de esta suspensión y se les añadió solvente de extracción, para obtener 100 ml de una solución.

La determinación de la solución así preparada fue realizada con la siguiente condición de medición. Solvente de extracción: solución mixta de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (3:4) Longitud de onda de medición: 287 nm Columna: CAPCELL PAK C18 MG 5 µm 4.6 x 150 mm (fabricada por Shiseido Co . , Ltd.) Fase móvil: gradiente de solución mixta de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (50:1) y solución mixta de solución de acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM (9 : 1) . Temperatura de la estufa: Alrededor de 25°C. Sustancia relacionada 3: Fueron usadas diez preparaciones y se añadieron 100 ml de acetonitrilo y 25 ml de una solución de acetato de amonio 10 mM. Entonces, la mezcla fue mezclada por agitación y fue sometida a ultrasonificación. Después de la ultrasonificación, la mezcla de reacción fue agitada vigorosamente, se añadieron 125 ml de acetonitrilo y se agitó vigorosamente la mezcla. Se pesaron 5 ml de esta suspensión y se añadió el extracto, para obtener 100 ml de una solución. La determinación de la solución así preparada se realizó con la siguiente condición de medición. Solvente de extracción: solución mixtada de solución de acetato de amonio/acetonitrilo 10 mM (3:7) Longitud de onda de medición: 287 nm Columna: XTerra MS C18 3.5 µm 4.6 mm x 150 mm (fabricada por Shiseido Co., Ltd.) Fase móvil: gradiente de solución mixta de solución de acetato de amonio 10 mM/acetonitrilo (4:3) y solución mixta de acetonitrilo/solución de acetato de amonio 10 mM (9:1) Temperatura de horno: alrededor de 25°C Como resultado, según lo ilustrado en la Tabla 9, se puede apreciar un aumento significativo de la cantidad de sustancia relacionada en el núcleo de tableta del Ejemplo de control 2. La formación de las sustancias relacionadas (productos de descomposición) fue suprimida notablemente obteniendo la tableta recubierta con azúcar obtenida en el Ejemplo 1, lo que confirma la mejora en la estabilidad.

Tabla 9 Ejemplo de evaluación 2 La evaluación en la estabilidad de la preparación realizada en el Ejemplo 2 fue realizada subdividiendo cada preparación en una placa petri de vidrio, manteniendo las preparaciones subdivididas en una disposición con humedad ajustada a 33% HR a 25°C (humedad relativa de 33%) durante 2 semanas y 2 meses, respectivamente, manteniéndolas en una disposición con humedad ajustada a 33% HR a 40°C (humedad relativa de 33%) durante 1 mes, respectivamente, y midiendo el cociente residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . La Tabla 10 ilustra un resultado de evaluación de la estabilidad de la preparación del comprimido 25 mg del Compuesto A. Como resultado, fue confirmado que tenía una estabilidad según lo mostrado en la Tabla 10.

Tabla 10 Ejemplo de evaluación 3 La evaluación en la estabilidad de la preparación realizada en el Ejemplo 4 y el Ejemplo 5 fue realizada subdividiendo cada preparación en un envase sellado con gas oxígeno (concentración de gas oxígeno: 95% o superior), manteniendo las preparaciones subdivididas a 40 °C durante 2 semanas, respectivamente, y midiendo el cociente residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . La Tabla 11 ilustra los resultados de la evaluación sobre la estabilidad de la preparación con cantidades de capas de azúcar de 100 mg y 170 mg para la tableta de 100 mg del Compuesto A. Como resultado, se confirma que tiene estabilidad según lo ilustrado en la tabla 11.

Tabla 11 Ejemplo de evaluación 4 La evaluación con respecto a la estabilidad de la preparación, fue realizada con preparación del Ejemplo 6 la cual tenía diversas cantidades de recubrimiento de azúcar (cantidad de recubrimiento: 80 mg, 90 mg y 100 mg) , y la preparación de 100 mg realizada en el Ejemplo de control 1 subdividiendo cada preparación en un envase sellado con gas oxígeno (concentración del gas oxígeno: 95% o superior), manteniendo las preparaciones subdivididas a 40°C durante 4 semanas, respectivamente, y midiendo el cociente residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . La Tabla 12 ilustra el resultado de la evaluación sobre la estabilidad de preparación con cantidades de recubrimiento con azúcar de 80 mg, 90 mg y 100 mg para la tableta de 100 mg de Compuesto A. Como resultado, se confirma que posee estabilidad según lo ilustrado en la Tabla 12. En la preparación del Ejemplo de control 1 en donde no se realizó recubrimiento con azúcar, se aprecia un aumento notable en la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . Tabla 12 Ejemplo de evaluación 5 La evaluación sobre la estabilidad de la preparación de 25 mg y de preparación de 100 mg del Compuesto A, en la cual el recubrimiento con película fue realizada sobre la capa de recubrimiento con azúcar preparada en el Ejemplo 7, fue realizada subdividiendo cada preparación en un frasco, tapando firmemente el frasco, manteniendo las preparaciones subdivididas en una disposición con humedad ajustada al 75% HR a 40°C (humedad relativa del 75%) durante 1 mes, respectivamente, y midiendo la relación residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . La Tabla 13 ilustra el resultado de la evaluación sobre la estabilidad de las preparaciones de tableta de 25 mg y de tableta de 100 mg de Compuesto A. Como resultado, la formación de sustancias relacionadas (producto de descomposición) no fue encontrada en ninguna preparación, lo cual confirma que éstas eran estables según lo ilustrado en la Tabla 13.

Tabla 13 Ejemplo de evaluación 6 La evaluación sobre la estabilidad de la tableta de 25 mg del Compuesto A y de la tableta de 100 mg del Compuesto A preparadas en el Ejemplo de control 1 fue realizada subdividiendo cada preparación en una placa petri de vidrio, manteniendo las preparaciones subdivididas en una disposición con humedad ajustada al 33% HR a 40°C (humedad relativa del 33%) y una disposición con humedad ajustada al 75% HR a 40°C (humedad relativa del 75%) durante 6 meses, respectivamente, y midiendo la relación residual y el contenido de un producto oxidado de descomposición después de 1 mes y después de 6 meses. La Tabla 14 ilustra un resultado de evaluación de estabilidad de la preparación del comprimido de 25 mg y de lOOmg del Compuesto A. Como es evidente de la Tabla 14, fue reconocido un aumento de las sustancias relacionadas.

Tabla 14 Ejemplo de evaluación 7 La evaluación sobre la estabilidad de la preparación de 25 mg y de la preparación de 100 mg del Compuesto A, en la cual el recubrimiento con película fue realizado en la capa de recubrimiento con azúcar preparada en el Ejemplo 7, fue realizada subdividiendo cada preparación en un frasco, manteniendo las preparaciones subdivididas en una disposición en la cual fue colocado un agente desecante a 40°C, una disposición con humedad ajustada al 44% HR a 40°C (humedad relativa del 44%), y una disposición con la humedad ajustada al 75% HR a 40°C (humedad relativa del 75%) en la cual el frasco era abierto, durante 10 meses, respectivamente, y midiendo la relación residual y la cantidad de sustancia relacionada (producto de descomposición) . Como resultado, no se reconoció formación de sustancias relacionadas (producto de descomposición) en ninguna preparación, lo cual confirma que eran estables según se ilustra en la Tabla 15. Tabla 15 Ejemplo de evaluación 8 Fueron comparadas la capacidad de filtración de 25 mg de preparación de Compuesto A preparados en el Ejemplo 9 y en el Ejemplo 7. Como resultado, la preparación del Ejemplo 7 eluyó significativamente más rápido en comparación con la preparación del Control 3, según se ilustra en la Fig. 1. Condiciones del ensayo de elución: Método de la paleta de la Farmacopea Japonesa, 100 rpm, 37 °C, Solución del ensayo de elución: tampón de acido cítrico 0.05 mol/L (pH 3.0) conteniendo laurilsulfato de sodio 0.3 mol/L, 900 ml . Aplicabilidad industrial De acuerdo con la presente invención, se provee una preparación en la cual se ha eliminado la oxidación de un ingrediente activo inestable al oxígeno. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una preparación que comprende una porción que contiene un ingrediente activo inestable al oxígeno y una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) alcohol de azúcar como material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante, caracterizada porque la porción está recubierta con la capa de recubrimiento con azúcar. 2.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol de azúcar es uno o más de uno seleccionado entre eritritol, manitol, xilitol y sorbitol. 3. - La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol de azúcar es eritritol. 4.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene un azúcar como material base del recubrimiento con azúcar. 5. - La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aglutinante es goma arábiga . 6.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una capa de película de protección, en la cual la capa de recubrimiento con azúcar está recubierta por la capa de película de protección. 1 . - La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene un antioxidante . 8.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo inestable al oxígeno es (R) -5, 6-dimetoxi-2- [2, 2, , 6, 7-pentametil-3- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] isoindolina . 9.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peso de la capa de recubrimiento con azúcar es aproximadamente entre el 20% y el 40% del peso total de la preparación. 10.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de recubrimiento con azúcar contiene el aglutinante en aproximadamente 1 a 50% (peso/peso) . 11.- La preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta. 12.- Un procedimiento para suprimir la oxidación de un ingrediente activo, caracterizado porque comprende, en una preparación que contiene un ingrediente activo oxidable por oxígeno, el recubrimiento de una porción que contiene el ingrediente activo con una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) azúcar y/o alcohol de azúcar como material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante. 13.- Un procedimiento para suprimir la impregnación del oxígeno de una capa de recubrimiento con azúcar, caracterizado porque comprende, en una preparación que comprende una porción que contiene un ingrediente activo oxidable por oxígeno y una capa de recubrimiento con azúcar, incorporar un aglutinante en la capa de recubrimiento con azúcar. 14.- Un procedimiento para producir una preparación recubierta con azúcar caracterizado porque suprime la oxidación de un ingrediente activo, que comprende el recubrimiento de una porción que contiene el ingrediente activo oxidable por oxígeno con una capa de recubrimiento con azúcar que contiene (1) azúcar y/o alcohol de azúcar como un material base de recubrimiento con azúcar y (2) un aglutinante .