EA028950B1

EA028950B1 - Способ получения фармацевтических композиций, содержащих финголимод

Info

Publication number: EA028950B1
Application number: EA201490395A
Authority: EA
Inventors: Джулия Храковски
Original assignee: Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date: 2011-08-01
Filing date: 2012-08-01
Publication date: 2018-01-31
Also published as: US20130034603A1; EA201490395A1; US9186333B2; WO2013019872A1; EP2739272A1; IL230405A

Abstract

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции финголимода, фармацевтической композиции и лекарственному веществу, которые содержат однородную смесь финголимода или фармацевтически приемлемой соли и твердое поверхностно-активное вещество, которое представляет собой лаурилсульфат натрия, и применению твердого поверхностно-активного вещества, которое представляет собой лаурилсульфат натрия, для улучшения стабильности и/или однородности композиции смеси финголимода посредством получения однородной смеси указанного поверхностно-активного вещества и финголимода.

Description

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции финголимода, фармацевтической композиции и лекарственному веществу, которые содержат однородную смесь финголимода или фармацевтически приемлемой соли и твердое поверхностно-активное вещество, которое представляет собой лаурилсульфат натрия, и применению твердого поверхностноактивного вещества, которое представляет собой лаурилсульфат натрия, для улучшения стабильности и/или однородности композиции смеси финголимода посредством получения однородной смеси указанного поверхностно-активного вещества и финголимода.

028950 Β1

028950

По заявке на настоящий патент испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/513865, зарегистрированной 1 августа 2011 г., описание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций финголимода или его фармацевтически приемлемых солей. В частности, настоящее изобретение относится к получению стабильных композиций, которые можно включать в твердую лекарственную форму.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Финголимод представляет собой агонист сфингозин-1-фосфата (δ1Ρ), обладающий иммуносупрессорной активностью. Финголимод в форме его гидрохлоридной соли имеет следующую формулу:

Финголимод в настоящее время реализуют на рынке в виде капсулы с немедленным высвобождением для лечения рассеянного склероза. Этот состав содержит 0,5 мг эквивалента основания финголимода в форме гидрохлоридной соли.

Составы, содержащие в числе прочего финголимод, описаны в АО 2010/055028, ϋδ 20100040678, ϋδ 20060275357, ϋδ 20090203798, ϋδ 20080311188, АО 2009/48993.

В АО 2010/055028 описаны кристаллические формы и гидраты гидрохлорида финголимода и их фармацевтические составы. Твердые фармацевтические составы содержат кристаллический гидрохлорид финголимода и сахарный спирт. Сахарный спирт может представлять собой, например, маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит.

В ϋδ 20100040678 описаны быстро дезинтегрирующие лекарственные формы агонистов δ1Ρ, включая ΡΤΥ720 (финголимод). Композиции содержат покрытие, где покрытие содержит одну или несколько полимерных смол и один или несколько оксидов металлов.

В ϋδ 20060275357, υδ 20080311188 и υδ 20090203798 описаны фармацевтические композиции агонистов δ1Ρ, содержащие сахарный спирт, такой как маннит.

В АО 2009/048993 описаны лекарственные формы, содержащие модуляторы δ1Ρ и один или несколько эксципиентов, выбранных из наполнителей, связывающих средств, дезинтегрантов, смазочных средств, регуляторов текучести, формирователей матрикса, пластификаторов, ароматизаторов и подсластителей.

Заявитель выявил, что определенные соединения-агонисты δ1Ρ и, в частности, финголимод обладают свойствами, которые при получении фармацевтических составов могут вызывать проблемы в обработке. В частности, выявлено, что частицы финголимода имеют сильную тенденцию прилипать к поверхностям и друг к другу. Кроме того, заявитель выявил, что в фармацевтических составах, содержащих финголимод, существует значимая проблема с достижением желаемой однородности состава. Кроме того, финголимод может реагировать с определенными эксципиентами с образованием продуктов разрушения в конечном составе. Настоящее изобретение относится к необходимости предоставления упрощенным способом стабильных составов финголимода, которые дополнительно обладают желаемой однородностью состава.

Заявитель выявил, что стабильность и однородность фармацевтических композиций, содержащих финголимод, сильно зависит от выбора эксципиентов, используемых в составе, и способа, которым получают состав.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции финголимода, включающему (ΐ) получение однородной смеси, содержащей финголимод или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество (средство для смачивания), например однородной смеси финголимода и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества; и (и) необязательно объединение однородной смеси после этапа (ΐ) с одним или несколькими эксципиентами.

Также предоставлены фармацевтические композиции и лекарственные формы, получаемые этим способом.

Подробное описание изобретения

Как используют в настоящем документе, если не указано иначе, указания на финголимод включают финголимод в форме его свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли или в формах сольватов и гидратов свободного основания или соли. Предпочтительно финголимод находится в форме соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, а более предпочтительно финголимод находится в форме его гидрохлоридной соли.

Как используют в настоящем документе, если не указано иначе, указания на массовые отношения финголимода основаны на эквивалентной массе свободного основания финголимода.

Как используют в настоящем документе, если не указано иначе, указания на общую массу фарма- 1 028950

цевтической композиции относятся к общей массе активных средств(а) и эксципиентов(а) и исключает любую оболочку капсулы. Если не указано иначе, общая масса фармацевтической композиции относится к массе фармацевтической композиции за исключением любой оболочки капсулы.

Как используют в настоящем документе термин "поверхностно-активное вещество" предназначен для обозначения соединения, способного изменять поверхность раздела между жидкостью и твердым веществом, снижая поверхностное натяжение жидкости. Таким образом, термин "поверхностноактивные вещества" включает соединения, известные как поверхностно-активные вещества и средства для смачивания.

Как используют в настоящем документе термин "эксципиент" предназначен для обозначения фармацевтически приемлемой добавки, смешиваемой с активным средством(ами) в фармацевтической композиции, где из термина "эксципиент" исключают по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в однородной смеси.

Как используют в настоящем документе, термин "однородная смесь" относится к смеси двух или более твердых компонентов, которые тщательно смешаны так, что бы составлять смесь плотно упакованных компонентов. Однородную смесь по настоящему изобретению можно формировать любым способом, обеспечивающим посредством смешивания частиц возможность получения финголимода и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества (средства для смачивания) так, что частицы находятся в плотном контакте и тесной связи друг с другом. Примеры подходящих способов получения однородной смеси включают совместное смешивание, совместное просеивание, совместное уплотнение, совместное прессование или их сочетание. Например, финголимод и эксципиент(ы) можно смешивать в смесителе с высокой скоростью сдвига или предварительно смешивать или растирать с поверхностноактивным веществом и просеивать с использованием ручного или электрического сита. Получаемая смесь не требует перетирания, но ее можно подвергать обработке на конической мельнице, шаровой мельнице, дисковой мельнице, вибрационной мельнице или вибрационном грануляторе для проведения деагломерации без какого-либо значимого уменьшения размера частиц лекарственного средства, например, при использовании Циайто Сошй, посредством выбора сита с ячейками сита большими, чем частицы лекарственного средства или смеси.

Настоящее изобретение основано на данных, что фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие финголимод, с улучшенной стабильностью и/или однородностью состава и которые можно легко получать, сначала получая однородную смесь, содержащую финголимод и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, например, однородную смесь финголимода с одним поверхностно-активным веществом. Затем однородную смесь можно использовать в качестве предварительно получаемой смеси для получения фармацевтического препарата или лекарственных форм, например, комбинируя с одним или несколькими дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, полагают, что по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество на этапе (ί), когда присутствует в однородной смеси с финголимодом, предотвращает прилипание частиц финголимода друг к другу (и, таким образом, предотвращает формирование агломератов) или к поверхности обрабатывающего оборудования и дополнительно защищает лекарственное средство от воздействия других эксципиентов, которые могут взаимодействовать с финголимодом, вызывая разрушение.

Предпочтительно однородная смесь, по существу, состоит из финголимода и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества. В частности, однородная смесь, по существу, не содержит эксципиентов, отличных от поверхностно-активного вещества (средства для смачивания). Например, однородную смесь получают без наполнителей, связывающих средств или разбавителей. Предпочтительно однородную смесь получают без наполнителей, связывающих средств, смазочных средств, способствующих скольжению средств, дезинтегрантов или разбавителей. Более предпочтительно однородная смесь представляет собой гомогенную смесь финголимода или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества. Когда однородная смесь содержит эксципиенты (например, наполнители, связывающие средства, смазочные средства, способствующие скольжению средства дезинтегранты или разбавители), отличные по меньшей мере от одного поверхностноактивного вещества, каждый эксципиент предпочтительно находится в меньшем количестве, чем по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, например, в количестве менее чем приблизительно от 0,2 до приблизительно 5 мг, предпочтительно менее чем приблизительно от 0,25 до приблизительно 1 мг и более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,5 мг, где количество по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества представляет собой комбинированное количество всех используемых поверхностно-активных веществ, если используют более одного поверхностно-активного вещества.

В предпочтительном варианте осуществления однородную смесь на этапе (ί) можно получать способом, включающим совместное смешивание, совместное просеивание, совместное уплотнение, совместное прессование или их сочетание. Например, финголимод и по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество можно смешивать в смесителе с высокой скоростью сдвига или финголимод можно предварительно смешивать или растирать по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом и просеивать с использованием ручного или электрического сита.

- 2 028950

Настоящее изобретение обеспечивает получение композиций финголимода с хорошей стабильностью и однородностью состава без необходимости применять высокие отношения по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества. Например, в способе по изобретению на этапе (ί) предпочтительно используют массовые отношения по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) менее чем приблизительно 100:1, менее чем приблизительно 50:1, менее чем приблизительно 20:1 или менее чем приблизительно 10:1, где для определения массового отношения масса по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества представляет собой комбинированную массу всех используемых поверхностно-активных веществ, если в однородной смеси присутствует более одного поверхностно-активного вещества. Более предпочтительно массовое отношении по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) составляет значительно менее 100:1, например менее чем приблизительно 5:1, в частности менее чем приблизительно 2:1 и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 1,5:1.

В предпочтительных вариантах осуществления массовое отношении по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) в однородной смеси на этапе (ί) находится в диапазоне приблизительно от 10:1 до приблизительно 0,2:1, приблизительно от 9:1 до 0,2:1, приблизительно от 8:1 до приблизительно 0,3:1, приблизительно от 5:1 до приблизительно 0,4:1, приблизительно от 2,5:1 до приблизительно 0,5:1, приблизительно от 2:1 до приблизительно 0,5:1, приблизительно от 1,5:1 до приблизительно 0,8:1, приблизительно от 1,2:1 до приблизительно 0,8:1 или наиболее предпочтительно приблизительно 1:1.

В предпочтительном способе по изобретению по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество на этапе (ί) предпочтительно выбрано из лаурилсульфата натрия, докузата натрия, полисорбата, полоксамера, гипромеллозы, простого полиоксиэтиленалкилового эфира, меглумина и их смесей. Наиболее предпочтительно поверхностно-активное вещество находится в твердой форме.

Более предпочтительно по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество на этапе (ί) выбрано из лаурилсульфата натрия, докузата натрия, полисорбата, полоксамера, простого полиоксиэтиленалкилового эфира и их смесей.

Особенно предпочтительными эксципиентами для применения на этапе (ί) способа являются полоксамер и лаурилсульфат натрия или их смеси. В особенно предпочтительном варианте осуществления однородная смесь на этапе (ί), по существу, состоит из финголимода (предпочтительно в форме гидрохлорида финголимода) и лаурилсульфата натрия.

Финголимод можно использовать в любой подходящей форме, например, в виде его свободного основания или сольвата или гидрата. Однако предпочтительно финголимод находится в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль присоединения кислоты, а более предпочтительно, где соль присоединения кислоты выбрана из гидрохлорида, гидробромида, аскорбата, малата, малеата, фумарата, сукцината, оксалата, фосфата, соли миндальной кислоты, адипата, Ь-аспартата, глутарата, ОЬ-лактата, лаурата, салицилата, тартрата, мезилата, цитрата, бензоата или их сольватов или гидратов или смеси фармацевтически приемлемых солей или их сольватов или гидратов.

Предпочтительно финголимод находится в форме гидрохлоридной соли.

Однородную смесь после этапа (ί) можно дополнительно перерабатывать в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, добавляя в дополнение к поверхностно-активному веществу один или несколько эксципиентов. Благодаря тому что финголимод тесно смешивают с поверхностноактивным веществом сначала, заявитель выявил, что улучшается последующая обработка с получением фармацевтической композиции или лекарственной формы. В частности, значительно уменьшаются проблемы прилипания частиц финголимода к обрабатывающему оборудованию и друг к другу и, таким образом, обеспечиваются стабильность и однородность смеси.

Таким образом, однородную смесь после этапа (ί) для получения фармацевтической композиции или лекарственной формы можно дополнительно комбинировать с любыми традиционными фармацевтическими эксципиентами и вспомогательными средствами, такими как разбавитель, способствующее скольжению средство, дезинтегрант, связывающее средство и смазочное средство или их смеси.

Примеры подходящих разбавителей (наполнителей) включают гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, моногидрат лактозы, маннит, карбонат кальция, карбонат магния, сахарозу, глюкозу, сорбит, сульфат кальция, порошковую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, лактит, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, мальтозу, среднецепочечные триглицериды, крахмал и полидекстрозу.

Предпочтительные разбавители включают разбавители, выбранные из гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, маннита, карбоната кальция, карбоната магния, сорбита, сульфата кальция, порошковой целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, ацетата целлюлозы, карбоната магния, оксида магния, крахмала и среднецепочечных триглицеридов или их смесей.

Особенно предпочтительными являются разбавители, выбранные из гидрофосфата кальция и мик- 3 028950

рокристаллической целлюлозы или их смесей. Особенно предпочтительным разбавителем является гидрофосфат кальция.

Разбавитель можно использовать в фармацевтической композиции в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 95 мас.% (на основе общей массы фармацевтической композиции), предпочтительно приблизительно от 60 до приблизительно 90 мас.%, приблизительно от 70 до приблизительно 90 мас.% и, в частности, приблизительно от 72 до приблизительно 88 мас.%, а особенно - приблизительно от 82 до приблизительно 88 мас.%.

Примеры подходящих способствующих скольжению средств включают коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк или их смеси.

Примеры подходящих дезинтегрантов включают дезинтегранты, выбранные из кроскармеллозы натрия, крахмала, кросповидона, крахмалгликолята натрия, альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, порошковой целлюлозы, хитозана, гуаровой камеди, силиката магния алюминия, метилцеллюлозы и альгината натрия и их смесей. Примеры подходящих связывающих средств включают гуммиарабик, декстрин, повидон, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, полиметакрилаты, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пептизированный крахмал, желатин, трагакант, зеин или их смеси.

Предпочтительно связывающее средство выбрано из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы, желатина и этилцеллюлозы или их смесей.

Примеры подходящих смазочных средств включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоли (предпочтительно, где молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет 6000 или более), полиоксиэтиленстеарат, лаурилсульфат магния, олеат натрия и их смеси.

Эксципиент на этапе (ίί) также может включать способствующее скольжению средство, такое как способствующие скольжению средства, выбранные из коллоидного диоксида кремния, кукурузного крахмала, талька или их смесей. Особенно предпочтительным способствующим скольжению средством является коллоидный диоксид кремния.

Способствующее скольжению средство на этапе (ίί) можно использовать в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 мас.% (на основе общей массы фармацевтической композиции), предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 8 мас.%, приблизительно от 3 до приблизительно 6%, в частности приблизительно от 4 до приблизительно 5 мас.% и особенно - приблизительно от 4 до приблизительно 4,5 мас.%.

Эксципиент на этапе (ίί) также может содержать дезинтегрант. Примеры подходящих дезинтегрантов включают дезинтегранты, выбранные из кроскармеллозы натрия, крахмала, кросповидона, крахмалгликолята натрия, альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, порошковой целлюлозы, хитозана, гуаровой камеди, силиката магния алюминия, метилцеллюлозы и альгината натрия и их смесей.

Очень предпочтительными являются кросповидон, кроскармеллоза натрия, крахмал и крахмалгликолят натрия или их смеси, а особенно предпочтительным дезинтегрантом является кросповидон.

Дезинтегрант на этапе (ίί) можно использовать в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 20 мас.% (на основе общей массы фармацевтической композиции), предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 15 мас.%, приблизительно от 5 до приблизительно 12% и, в частности, приблизительно от 7 до приблизительно 10 мас.%.

Эксципиент на этапе (ίί) может дополнительно включать связывающее средство, такое как связывающие средства, выбранные из гуммиарабика, декстрина, повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пептизированного крахмала, желатина, трагаканта, зеина или их смесей. Предпочтительно связывающее средство выбрано из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы, желатина и этилцеллюлозы или их смесей. Особенно предпочтительным связывающим средством является повидон.

Связывающее средство на этапе (ίί) можно использовать в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 мас.% (на основе общей массы фармацевтической композиции), предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 15 мас.%, приблизительно от 2 до приблизительно 10 мас.% и, в частности, приблизительно от 3 до приблизительно 6 мас.%.

Эксципиент на этапе (ίί) может дополнительно включать смазочное средство, такое как смазочные средства, выбранные из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, глицерилбегената, полиэтиленгликолей (предпочтительно, где молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет 6000 или более), полиоксиэтиленстеарата, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, олеата натрия и их смесей. Предпочтительные смазочные средства включают смазочные средства, выбранные из стеарата магния, стеарилфумарата натрия и их смесей, где особенно предпочтительным является стеарилфумарат натрия.

Смазочное средство на этапе (ίί) можно использовать в количестве приблизительно от 0,3 до при- 4 028950

близительно 5 мас.% (на основе общей массы фармацевтической композиции), предпочтительно приблизительно от 0,3 до приблизительно 2 мас.% и, в частности, приблизительно от 0,5 до приблизительно 1 мас.%.

Предпочтительно эксципиент на этапе (ίί) не включает дезинтегранта. Особенно предпочтительные эксципиенты на этапе (ίί) включают комбинацию по меньшей мере одного наполнителя, по меньшей мере одного способствующего скольжению средства, по меньшей мере одного смазочного средства и, необязательно, связывающего средства. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эксципиент на этапе (ίί) не включает связывающего средства, таким образом, особенно предпочтительная комбинация эксципиентов на этапе (ίί) представляет собой смесь наполнителя, способствующего скольжению средства и смазочного средства. Даже более предпочтительной комбинацией эксципиентов на этапе (ίί) является смесь разбавителя (наполнителя) и смазочного средства.

Предпочтительные комбинации эксципиентов для способа включают:

этап (ί): финголимод (предпочтительно гидрохлорид финголимода) и лаурилсульфат натрия или полоксамер (предпочтительно лаурилсульфат натрия), в массовом отношении, как указано в любом из указанных выше вариантов осуществления;

этап (ίί): по меньшей мере один из каждого из наполнителя (предпочтительно гидрофосфата кальция и/или микрокристаллической целлюлозы; более предпочтительно гидрофосфата кальция), способствующего скольжению средства (предпочтительно коллоидного диоксида кремния или талька; более предпочтительно - коллоидного диоксида кремния), смазочного средства (предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия; более предпочтительно - стеарилфумарата натрия), связывающего средства (предпочтительно повидона) и дезинтегранта (предпочтительно кросповидона) и, более предпочтительно, комбинацию наполнителя, способствующего скольжению средства и смазочного средства в массовых отношениях и концентрациях, как указано в любом из указанных выше вариантов осуществления.

Более предпочтительные комбинации эксципиентов для способа включают:

этап (ί): финголимод (предпочтительно гидрохлорид финголимода) и лаурилсульфат натрия или полоксамер (предпочтительно лаурилсульфат натрия) в массовых отношениях, как указано в любом из указанных выше вариантов осуществления;

этап (ίί): по меньшей мере один из каждого из разбавителя (предпочтительно крахмала, например, пептизированного крахмала или кукурузного крахмала) и смазочного средства (предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия; более предпочтительно - стеарата магния) и, более предпочтительно, комбинацию разбавителя и смазочного средства в массовых отношениях и концентрациях, как указано в любом из указанных выше вариантов осуществления.

Предпочтительно массовое отношении однородной смеси после этапа (ί) к эксципиентам на этапе (ίί) находится в диапазоне приблизительно от 1:20 до приблизительно 1:70, более предпочтительно - от 1:30 до приблизительно 1:60 и более предпочтительно - приблизительно от 1:40 до приблизительно 1:50.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы можно получать, вводя эксципиенты на этапе (ίί) любым подходящим способом. Например, смешиванием, сухим смешением, влажным гранулированием или сухим гранулированием. Затем смесь или гранулы можно прессовать с получением таблеток или наполнять в капсулы [например, твердые желатиновые или НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозные) капсулы], как желательно. Предпочтительно фармацевтическую композицию или лекарственные формы получают, вводя эксципиенты на этапе (ίί) посредством сухого смешивания, и наполняют в капсулы или необязательно прессуют с получением таблетки.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию или лекарственные формы, получаемые способом, описываемым в настоящем документе. Предпочтительно фармацевтические композиции по изобретению находятся в твердых лекарственных формах. Предпочтительно лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу (предпочтительно наполненную твердую желатиновую или НРМС капсулу). Предпочтительно лекарственные формы по изобретению содержат финголимод или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид финголимода, в количестве приблизительно от 0,2 до приблизительно 5 мг, предпочтительно приблизительно от 0,25 до приблизительно 1 мг, а более предпочтительно - приблизительно 0,5 мг (на основе массы свободного основания финголимода).

Преимущественно, способом по настоящему изобретению можно получать стабильные фармацевтические композиции финголимода с хорошей однородностью смеси. Предпочтительно стабильность фармацевтических композиций по изобретению является такой, что после хранения при 55°С при 75% относительной влажностью в течение 7 суток общее количество примесей и продуктов разрушения не превышает, не возрастает более чем на 3,3%, предпочтительно не возрастает более чем на 2,5% и более предпочтительно не возрастает более чем на 2% от общего исходного количества примесей и продуктов разрушения.

Также предоставлены фармацевтические композиции или лекарственные формы по изобретению для применения в качестве иммуномодулятора. Более предпочтительно фармацевтические композиции или лекарственные формы предназначены для применения при лечении отторжения трансплантата орга- 5 028950

на или ткани, реакции "трансплантат против хозяина", воспалительных состояний, аутоиммунных заболеваний или злокачественных опухолей, предпочтительно для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение дополнительно относится к использованию однородной смеси после этапа (ΐ) в качестве предварительно получаемой смеси для получения лекарственной формы.

Настоящее изобретение дополнительно относится к использованию по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества для улучшения стабильности и/или однородности смеси композиции финголимода. Предпочтительно поверхностно-активное вещество находится в однородной смеси с финголимодом или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

Во избежание недопонимания, дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают варианты осуществления, где каждое использование термина "содержит" заменено на "состоит из" или "по существу состоит из", где такие термины имеют их общепринятые значения.

Настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые не предназначены для ограничения объема изобретения. Следует понимать, что в сущности и объеме изобретения находятся различные модификации.

Примеры

Сравнительный пример 1.

Лекарственные формы с составом, указанным ниже в табл. 1, получали посредством способа сухого смешивания. Ингредиенты смешивали в течение 15 мин с получением конечной смеси. Конечную смесь инкапсулировали в капсулы.

Таблица 1

	Сравн. прим. 1 (Н07405)
Ингредиент	мг/капсула
Часть I
Финголимод НС1	0,5
Микрокристаллическая целлюлоза	50, 0
Коллоидный диоксид кремния	1,0
Гидрогенизированное растительное масло	5, 5

Демонстрационный пример 2.

Капсулы финголимода с составом, как указано ниже, получали посредством сухого смешивания с использованием однородной смеси следующим образом: частицы финголимода составляют менее 100 мкм. Вещества части I растирали и просеивали через Онаско еошшй, оборудованное 0,045 дюймовым = 1143-микронным ситом, смешивали с веществами части II и инкапсулировали в капсулы. Используемые вещества частей I и II представлены в табл. 2.

Таблица 2

	Пример 2 (Н07407)
Ингредиент	мг/капсула
Часть I
Финголимод НС1	0,5
Лаурилсульфат натрия	0,5
Часть II
Гидрофосфат кальция	40,0
Коллоидный диоксид кремния	2,0
Стеарилфумарат натрия	4,5

Для каждого примера проводили тест стабильности посредством упаковки капсул в пластиковые контейнеры и хранения их в печи при 55°С 75% относительной влажности. Через 7 суток хранения измеряли общее процентное содержание примесей и продуктов разрушения. Результаты представлены в табл. 3 ниже.

- 6 028950

Таблица 3

Результаты примера теста стабильности

	% Общие примеси*
Исходно (6=0)	через 7 суток при 55°С и 75% НН
1	0,16	3,2
2	0	1,5

* Общее процентное содержание примесей и продуктов разрушения определяли посредством ВЭЖХ. Сумма всех количественно определенных примесей и продуктов разрушения приведена в целом.

Демонстрационный пример 3.

Пример 3.

	(К-08887)
Ингредиент	мг/сар
Часть I
Финголимод НС1	0,56
5Ь5	0,56
Часть II
Крахмал 1500	46, 85
Стеарат магния	0,50
Теоретическая общая масса	48,47

Финголимод и 8Е8 растирали и просеивали вручную через сито 30 меш. Пептизированный крахмал (крахмал 1500) просеивали через сито 30 меш, добавляли в однородную смесь финголимод/ЗЬЗ и перемешивали в Υ-Сопе. Стеарат магния просеивали через сито 50 меш, добавляли в Υ-Сопе и перемешивали дополнительные 3 мин.

Размер частиц ΑΡΙ, используемого для этого эксперимента, составлял менее 23 мкм.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения фармацевтической композиции финголимода, включающий (ΐ) получение однородной смеси финголимода или его фармацевтически приемлемой соли с твердым поверхностноактивным веществом, которое представляет собой лаурилсульфат натрия.
2. Способ по п.1, в котором, когда однородная смесь содержит один или более эксципиентов в дополнение к указанному твердому поверхностно-активному веществу, каждый из указанных эксципиентов присутствует в количестве, которое ниже, чем количество указанного твердого поверхностноактивного вещества.
3. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий стадию (ίί), где однородную смесь после этапа (ί) комбинируют с одним или несколькими эксципиентами.
4. Способ по п. 1 или 2, где однородную смесь на этапе (ί) получают способом, включающим совместное смешивание, совместное просеивание, совместное уплотнение, совместное прессование или их сочетание.
5. Способ по п.1 или 2, где однородную смесь на этапе (ί) получают способом без любого значимого уменьшения размера частиц лекарственного средства.
6. Способ по любому из пп.1-4, где однородную смесь на этапе (ί) получают, смешивая финголимод или его фармацевтически приемлемую соль с поверхностно-активным веществом в смесителе с высокой скоростью сдвига или предварительно смешивая или растирая с поверхностно-активным веществом и просеивая с использованием ручного или электрического сита.
7. Способ по любому из пп.1-6, где массовое отношение поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) на этапе (ί) составляет менее чем приблизительно 100:1, менее чем приблизительно 50:1, менее чем приблизительно 20:1, менее чем приблизительно 10:1, менее чем приблизительно 5:1, менее чем приблизительно 2:1 или наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 1,5:1.
8. Способ по любому из пп.1-7, где массовые отношения поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) на этапе (ί) находятся в диапазоне приблизительно от 10:1 до приблизительно 0,2:1, приблизительно от 9:1 до 0,2:1, приблизительно от 8:1 до приблизительно 0,3:1, приблизительно от 5:1 до приблизительно 0,4:1, приблизительно от 2,5:1 до приблизительно 0,5:1, приблизительно от 2:1 до приблизительно 0,5:1, приблизительно от 1,5:1 до приблизительно 0,8:1, приблизительно от 1,2:1 до приблизительно 0,8:1 или наиболее предпочтительно приблизительно 1:1.
9. Способ по любому из пп.1-8, где финголимод находится в форме свободного основания или его сольвата или гидрата.

- 7 028950
10. Способ по любому из пп.1-9, где финголимод находится в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль присоединения кислоты, более предпочтительно выбранную из гидрохлорида, гидробромида, аскорбата, малата, малеата, фумарата, сукцината, оксалата, фосфата, соли миндальной кислоты, адипата, Ь-аспартата, глутарата, ОЬ-лактата, лаурата, салицилата, тартрата, мезилата, цитрата, бензоата или их сольватов или гидратов или смесей фармацевтически приемлемых солей или их сольватов или гидратов.
11. Способ по п.10, где финголимод находится в форме гидрохлоридной соли.
12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий (ίί) комбинацию однородной смеси после этапа (ί) с одним или несколькими эксципиентами.
13. Способ по п.12, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из разбавителя, способствующего скольжению средства, дезинтегранта, связывающего средства и смазочного средства или их смесей.
14. Способ по п.13, где разбавитель выбран из гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, моногидрата лактозы, маннита, карбоната кальция, карбоната магния, сахарозы, глюкозы, сорбита, сульфата кальция, порошковой целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, ацетата целлюлозы, декстратов, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, фруктозы, глицерилпальмитостеарата, лактита, карбоната магния, оксида магния, мальтодекстрина, мальтозы, среднецепочечных триглицеридов, крахмала и полидекстрозы.
15. Способ по п.14, где разбавитель выбран из гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, маннита, карбоната кальция, карбоната магния, сорбита, сульфата кальция, порошковой целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, ацетата целлюлозы, карбоната магния, оксида магния, крахмала и среднецепочечных триглицеридов или их смесей.
16. Способ по п.15, где разбавитель выбран из гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, крахмала или их смесей.
17. Способ по любому из пп.13-16, где способствующее скольжению средство выбрано из коллоидного диоксида кремния, или кукурузного крахмала, или талька, или их смесей.
18. Способ по любому из пп.13-17, где способствующее скольжению средство представляет собой коллоидный диоксид кремния.
19. Способ по любому из пп.13-18, где дезинтегрант выбран из кроскармеллозы натрия, крахмала, кросповидона, крахмалгликолята натрия, альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, порошковой или микрокристаллической целлюлозы, хитозана, гуаровой камеди, силиката магния алюминия, метилцеллюлозы и альгината натрия или их смесей.
20. Способ по любому из пп.13-19, где дезинтегрант выбран из кросповидона, кроскармеллозы натрия, крахмала и крахмалгликолята натрия или их смесей.
21. Способ по любому из пп.13-20, где дезинтегрант представляет собой кросповидон.
22. Способ по любому из пп.13-21, где связывающее средство выбрано из гуммиарабика, декстрина, повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пептизированного крахмала, желатина, трагаканта, зеина или их смесей.
23. Способ по любому из пп.13-22, где связывающее средство выбрано из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиметакрилатов, метилцеллюлозы, желатина и этилцеллюлозы или их смесей.
24. Способ по любому из пп.13-23, где связывающее средство представляет собой повидон.
25. Способ по любому из пп.13-24, где смазочное средство выбрано из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, глицерилбегената, полиэтиленгликолей (предпочтительно, где молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет 6000 или более), полиоксиэтиленстеарата, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, олеата натрия и их смесей.
26. Способ по любому из пп.13-25, где смазочное средство представляет собой стеарат магния, стеарилфумарат натрия или их смеси.
27. Фармацевтическая композиция, которая содержит однородную смесь финголимода или фармацевтически приемлемой соли и твердое поверхностно-активное вещество, которое представляет собой лаурилсульфат натрия.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, причем, когда однородная смесь содержит один или более эксципиентов в дополнение к указанному твердому поверхностно-активному веществу, каждый из указанных эксципиентов присутствует в количестве, которое ниже, чем количество указанного твердого поверхностно-активного вещества.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, где после хранения при 55°С при 75% относительной влажности в течение 7 суток общее количество примесей и продуктов разрушения не возрастает более чем на 3,0%, предпочтительно не возрастает более чем на 2,5%, более предпочтительно не возрастает более чем на 2% и наиболее предпочтительно не возрастает более чем на 1,5% относительно общего исходного количества примесей и продуктов разрушения.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.27-29 в твердой лекарственной форме.

- 8 028950
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.27-30 в качестве иммуномодулятора.
32. Фармацевтическая композиция по п.31 для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции "трансплантат против хозяина", воспалительных состояний, аутоиммунного заболевания или злокачественных опухолей.
33. Фармацевтическая композиция по п.32 для лечения рассеянного склероза.
34. Лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.27-33, где лекарственная форма представлена в виде таблетки или капсулы.
35. Лекарственная форма по п.34 в форме заполненной твердой желатиновой или НРМС капсулы.
36. Лекарственная форма по любому из пп.34, 35, содержащая финголимод или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид финголимода, в количестве приблизительно от 0,2 до приблизительно 5 мг, предпочтительно приблизительно от 0,25 до приблизительно 1 мг и более предпочтительно приблизительно 0,5 мг.
37. Лекарственная форма по любому из пп.34-36 в качестве иммуномодулятора.
38. Лекарственная форма по п.37 для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции "трансплантат против хозяина", воспалительных состояний, аутоиммунного заболевания или злокачественных опухолей.
39. Лекарственная форма по п.38 для лечения рассеянного склероза.
40. Применение фармацевтической композиции, получаемой способом по любому из пп.1-11, в качестве предварительно получаемой смеси для получения лекарственной формы.
41. Применение твердого поверхностно-активного вещества, которое представляет собой лаурилсульфат натрия для улучшения стабильности и/или однородности композиции смеси финголимода посредством получения однородной смеси указанного поверхностно-активного вещества и финголимода.
42. Применение по п.41, где поверхностно-активное вещество находится в однородной смеси с финголимодом или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
43. Применение по любому из пп.41, 42, где массовое отношение поверхностно-активного вещества к финголимоду (на основе массы свободного основания) является таким, как определено в любом из пп.6 или 7.
44. Применение по любому из пп.42, 43, где однородную смесь получают посредством по меньшей мере одного из совместного смешивания, совместного просеивания, совместного уплотнения или совместного прессования смеси финголимода и поверхностно-активного вещества.
45. Применение по п.44, где однородную смесь получают посредством совместного смешивания смеси финголимода и поверхностно-активного вещества с последующим просеиванием.
46. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп.1-26.

О