SK282225B6 - Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku - Google Patents

Abstract

Ako účinná zložka sa používa uvedený 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)etyl)propán-1,3-diol alebo jeho farmaceuticky prijateľná adičná soľ s kyselinou na výrobu topického, očného, nazálneho, pulmonálneho, bronchiálneho alebo rektálneho farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb alebo porúch súvisiacich s odmietaním transplantovaných orgánov alebo tkanív, reakciám štepu proti hostiteľovi, autoimúnnymi chorobami, zápalmi, proliferatívnymi a hyperproliferatívnymi kožnými chorobami, respiračnými chorobami, reverzibilnými obštruktívnymi chorobami pri cestovaní lietadlom a so zápalom spojiviek.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]propán-l ,3-diolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu topického, očného, nazálneho, pulmonálneho, bronchiálneho alebo rektálneho farmaceutického prostriedku.

Doterajší stav techniky

WO 94/08943 opisuje 2-aminopropán-l,3diolové zlúčeniny, ktoré sú použiteľné ako imunosupresívne činidlá. Z viacerých týchto zlúčenín je hydrochlorid 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)etyl)propán-l,3-diolu (v ďalšom texte označovaný ako zlúčenina I) vo výskume a vývoji na použitie pri transplantácii orgánov a proti autoimunitným chorobám. S cieľom zamedziť odmietavej reakcie orgánov alebo kostnej drene a liečenia autoimunitných chorôb a alergických chorôb sa obvykle na postihnutú časť aplikujú liečivá navyše k orálnemu podávaniu. Je teda žiaduce vyvinúť farmaceutické prostriedky na báze zlúčeniny I, ktoré by bolo možné podávať transdermálne, očné, pľúcne, bronchiálne, nosne alebo rektálne.

Uvedené nedostatky sú v prevažnej miere odstránené predmetom podľa tohto vynálezu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-l,3-diolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu topického, očného, nazálneho, pulmonálneho, bronchiálneho alebo rektálneho farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb alebo porúch súvisiacich s odmietaním transplantovaných orgánov alebo tkanív, reakciám štepu proti hostiteľovi, autoimúnnymi chorobami, zápalmi, proliferatívnymi a hyperproliferatívnymi kožnými chorobami, respiračnými chorobami, reverzibilnými obštruktívnymi chorobami pri cestovaní lietadlom a so zápalom spojiviek.

Na výrobu farmaceutického prostriedku sa používa 0,01 až 10 % hmotnostných 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-l,3-diolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutického prostriedku.

Pri použití podľa vynálezu je možné pri výrobe farmaceutického prostriedku získavať farmaceutický prostriedok obsahujúci ďalší imunosupresant.

Ako ďalší imunosupresant sa používa azatioprin, brequinarát sodný, deoxyspergualín, mizoribín, 2-mykofenolát-morfolinoetyl, cyklosporín, rapamycín a monohydrát takrolimu.

Zlúčenina používaná podľa predloženého vynálezu môže byť pripravená metódami opísanými vo WO 94/08943.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zahŕňajú soľ s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid alebo sulfát, alebo soľ s organickou kyselinou, ako je acetát fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, metánsulfonát alebo benzénsulfonát, výhodne hydrochlorid. Predložený vynález zahŕňa hydráty alebo solváty zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Vonkajší prípravok na topické podanie, ktorý je aplikovateľný na zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, zahŕňa masť, pastu, natieranie, lotion, placku, kataplazmu, očné kvapky, očnú masť, čapík, obklad, inhalant, sprej, aerosól, náter, nosné kvapky, krém, pásku, náplasť a podobne.

Vonkajší prípravok na topické podanie podľa predloženého vynálezu obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme zmesi s organickým alebo anorganickým nosičom, alebo prísadou a napríklad môže byť použitý vo forme pevného, polopevného alebo roztokového farmaceutického prípravku.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže byť napríklad zmiešaná s netoxickým a farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý sa bežne používa na získanie vonkajších prípravkov na topické podanie.

Nosič, ktorý môže byť použitý, zahŕňa vodu, glukózu, laktózu, arabskú gumu, mannitol, škrobovú pastu, trisilikát horečnatý, talok, kukuričný škrob, keratin, koloidný oxid kremičitý, zemiakový škrob, močovinu a iné nosiče, ktoré sú vhodné na prípravu pevnej, polopevnej alebo roztokovej kompozície. Ďalej môže byť pridaná prísada, stabilizátor, zahusťovadlo, farbiace činidlo alebo aromatické činidlo.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu ako účinná zložka vonkajšieho prípravku na topické podanie podľa predloženého vynálezu môže byť obsiahnutá v množstve postačujúcom na dokázanie požadovanej aktivity v závislosti od symptónu alebo obtiažnosti chorôb. V prípade liečenia symptónu a chorôb indukovaných imunitnou poruchou, ako je uvedené ďalej, môže byť zlúčenina podľa vynálezu podaná cestou topického podania, aerosólovým alebo rektálnym podaním vo forme jednotkovej dávkovej kompozície, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný a netoxický nosič, pomocnú látku a prísady. Pri liečení reverzibilnej obštruktívnej choroby dýchacích ciest sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu výhodne podáva do pľúc aerosólom, vo forme najmä prášku alebo roztoku.

Množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré môže byť zmiešané s nosičom, sa môže meniť v závislosti od liečeného hostiteľa a špecifickej dávkovej formy. Špecifická dávka špecifického pacienta by mala byť stanovená v závislosti od rôznych faktorov, ako je vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas podania, spôsob podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiva a obtiažnosť špecifických liečených chorôb.

Vonkajší prípravok na topické podanie, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, bude podrobnejšie vysvetlený nasledovne.

Ak sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu použije vo forme masti, je obsiahnutá v masti v množstve 0,01 až 10 hmotn./hmotn. %.

Masťový základ, ktorý môže byť použitý, obsahuje oleaginóznu bázu (prírodný vosk, ako je biely včelí vosk alebo kamaubský vosk, ropný vosk, ako je pevný parafínový alebo mikrokryštalický vosk, uhľovodíkový vosk, ako je kvapalný parafín, biely mäkký parafín alebo žltá vazelína, plastibázy, zeleň 50 W, silikón, rastlinný olej, bravčový loj, hovädzí loj, jednoduchá masťová alebo ťažká oleátová placka), emulzný typ masťového základu (typ bázy O/W, ako je hydrofilná masť alebo pleťový krém, alebo báza W/O, ako je hydrofilná vazelína, čistený lanolín, aquahola, eucelín, neocelín, absorpčná masť, hydratovaný lanolín, studený krém, hydrofilná plasti-báza), vo vode rozpustná báza (macrogolová masť alebo solová báza) alebo suspenzia typu masťovej bázy (lyogelová báza, t. j. hydrogélová báza, ako je netuková masť, gélová báza alebo lotion; alebo FAPG báza (suspenzie mikročastíc alifatického alkoholu, ako je stearylalkohol alebo cetylalkohol v propylénglykole) a tieto masťové základy môžu byť použité samotné alebo v kombinácii najmenej dvoch základov.

Ďalej, ak má byť použitá ako masť, zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa rozpusti v solubilizačnom a ab sorpciu urýchľujúcom činidle a pridá sa k uvedenému masťového základu.

Solubilizáciu a absorpciu urýchľujúce činidlo, ktoré môže byť použité, predstavuje činidlo, v ktorom je zlúčenina podľa predloženého vynálezu rozpustná v koncentrácii aspoň nie menšej ako 0,01 hmotn./hmotn. %, a ktoré môže urýchľovať absorpciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z kože, ak je formulovaná ako masť a zahŕňa nižší alkandiol (napríklad etylénglykol, propylénglykol alebo butylénglykol), alkylénkarbonát (napríklad propylénkarbonát alebo etylénkarbonát), ester alkandikarboxylovej kyseliny (napríklad dimetyladipát, dietyladipát, diizopropyladipát, dietylpimerát, dietylsebakát alebo dipropylsebakát), glycerínový ester vyššej alkanovej kyseliny (napríklad monolaurin, dilaurin alebo trilaurin), glycerínový ester vyššej alkenovej kyseliny (napríklad monooleín, dioleín alebo trioleín), alkylester vyššej alkanovej kyseliny (napríklad izopropylmyristát alebo etylmyristát), vyšší nenasýtený alkohol (napríklad geraniol alebo oleylalkohol) alebo azacykloalkán (napríklad l-dodecylazacykloheptán-2-on). Toto solubilizujúce a absotpčné činidlo môže byť použité samotné alebo v zmesi najmenej dvoch činidiel a môže byť pridané v množstve, postačujúcom na rozpustenie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Množstvo sa všeobecne pohybuje od 2 dielov hmotnostných do 200 dielov hmotnostných na jeden diel hmotnostnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Horná hranica je obmedzená tým, že nepoškodzuje fyzikálno-chemické vlastnosti masti.

Masť, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže obsahovať navyše k uvedenej masťovej báze ďalšie prísady, ako je emulgátor (napríklad polyoxyetylénový tvrdený ricínový olej, glacerolmonostearát, sorbitan sesquioleát alebo lauromacrogol); suspendačné činidlo (napríklad polyoxyetylénglykol, polyvinylpyrrolidón alebo sodná karboxymetylcelulóza); antioxidant (napríklad fenol alebo chinón; ochranné látky (napríklad ester kyseliny paraoxybenzoovej); zvlhčovač (napríklad glycerín, D-sorbitol alebo propylénglykol); ochuťujúce činidlo, farbiace činidlo; antiseptikum; vyššiu alkénovú kyselinu (napríklad kyselinu olejovú) a navyše ďalšie liečivá, ktoré sú použiteľné na liečenie kožných chorôb.

Masť podľa predloženého vynálezu môže byť pripravená zmiešaním roztoku, obsahujúceho zlúčeninu podľa predloženého vynálezu s masovým základom bežnou metódou. V spôsobe formulácie môže byť súčasne pridaná k roztoku nie menej ako jedna pomocná látka alebo uvedená prísada. Ďalej masť môže byť vyrobená rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v solubilizujúcom alebo absorpciu urýchľujúcom činidle, zmiešaním získaného roztoku s masťovým základom, miešaním získanej zmesi pri zohrievaní a potom ochladením výslednej zmesi.

Masť, obsahujúca zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť použitá aplikáciou na postihnutú časť kože raz alebo niekoľkokrát (napríklad raz až štyrikrát) denne.

Pasta alebo natieranie, obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť pripravená použitím rovnakého základu a rovnakým spôsobom ako boli použité pre uvedené masti.

Lotion, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, predstavuje presnú a homogénnu suspenziu alebo parciálny roztok účinnej zlúčeniny v kvapalnom médiu a k nej môže byť pridaný emulgátor.

V prípade, že zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa použije ako lotion, môže byť obsah upravený na 0,01 až 10 hmotn./hmotn. % v lotione.

Používané kvapalné médium v lotione, obsahujúcom zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, zahŕňa vodu, nižší alkohol, glykol, glycerín alebo ich zmes. Z nich môžu byť použité všetky nižšie alkoholy, ktoré nerozkladajú účinnú zložku a nedráždia kožu a medzi ne patrí metanol, etanol, izopropylalkohol, propanol alebo butanol. Glykoly zahŕňajú etylénglykol, propylénglykol, butylénglykol alebo ich mono-nižšie étery. Z uvedených kvapalných médií sú najviac preferované voda, nižší alkohol alebo ich zmes, pretože tieto média zlepšujú absorpciu účinnej zložky kože. Množstvo tohto kvapalného média výhodne tvorí od 5 dielov hmotnosti do 1 000 dielov hmotnosti na jeden diel hmotnosti zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Ďalej k lotionu, obsahujúcemu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť pridané solubilizačné a absorpciu urýchľujúce činidlo, v ktorom je zlúčenina podľa predloženého vynálezu rozpustná v koncentrácii aspoň najmenej 0,01 hmotn./hmotn. %, a ktorá môže urýchľovať absorpciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z kože, ak je formulovaná ako lotion a obsahuje ester alkandikarboxylovej kyseliny (napríklad dimetyladipát, dietyladipát, diizopropyladipát, dietylpimerát, dietylsebakát alebo dipropylsebakát) alebo alkylester vyššej alkanovej kyseliny (napríklad izopropylmyristát alebo etylmyristát). Toto solubilizačné a absorpciu urýchľujúce činidlo môže byť použité samotné alebo v zmesi najmenej dvoch činidiel. Množstvo sa všeobecne pohybuje od 5 dielov hmotnosti do 5 000 dielov hmotnosti na jeden diel hmotnosti zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Obsah solubilizačného a absorpciu urýchľujúceho činidla je žiaduce v rozmedzí 1 až 30 hmotn./hmotn. %.

Emulgátor pre lotion, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, sa používa na účel suspendovania nerozpustného liečiva presne a homogénne vo vodnom roztoku a mal by byť netoxický pre ľudí a zahŕňať farmaceutický prijateľný prírodný emulgátor a syntetický emulgátor.

Ako prírodné emulgátoiy môžu byť použité rôzne emulgátory, získané zo zvierat a rastlín, a zahŕňajú vaječný lecitín, lecitín sójových bobov alebo jeho hydrogenovaný produkt, fosfatidylcholín, spingomyelín, arabskú gumu alebo želatínu. Ako syntetický emulgátor môžu byť použité katiónové, aniónové alebo neiónové surfaktanty a výhodne zahŕňajú surfaktant z ricínového oleja, najmä HCO (polyoxyetylén tvrdený ricínový olej) ako je HCO - 60, HCO - 50 alebo HCO - 40. Ďalej polyoxyeténsorbitanový ester a alifatické kyseliny, ako je polysorbate 80, ester glycerínu a alifatické kyseliny, ako je glycerínmonokaprylát, polyoxyetylén ester alifatickej kyseliny, ako je polyoxyetylén 40 monostearát, mono(alebo di)glycerid alifatickej kyseliny so stredným reťazcom (napríklad mono(alebo di)glyceridy C₆ - C|₂ alifatickej kyseliny, ako je diglycerid kyseliny kaprylovej, monoglycerid kyseliny kaprylovej alebo diglycerid kyseliny kaprovej) alebo polyoxyetylovan glyceridy, ako sú polyetoxylované glyceridy olejovej kyseliny.

Uvedené emulgátory môžu byť použité ako primárny emulgátor a ak je to nevyhnutné, v kombinácii s pomocným emulgátorom. Pomocný emulgátor je ten, ktorý je bežný a netoxický pre ľudí a zahŕňa cholesterol, agar, hydroxid horečnatý, metylcelulózu alebo pektín.

Tento primárny emulgátor a pomocný emulgátor môžu byť použité každý samostatne alebo v kombinácii dvoch alebo viacerých emulgátorov.

Emulgátor je obsiahnutý v lotione podľa predloženého vynálezu v množstve, ktoré je schopné emulgovať zlúčeninu podľa predloženého vynálezu a inej prítomnej prísady, a výhodne v rozmedzí od 0,1 dielu hmotnosti do 10 dielov hmotnosti na jeden diel hmotnosti zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

S cieľom zvýšiť viskozitu môže byť pridané činidlo zvyšujúce viskozitu k iotionu, podľa predloženého vynálezu. Činidlo zvyšujúce viskozitu je akékoľvek bežné činidlo, ktoré sa bežne pridáva na získanie viskozity ku kvapaline a je pre ľudí netoxické a zahŕňa karboxypolymetylén. Činidlo zvyšujúce viskozitu je používané vtedy, ak je požadovaný lotion s vysokou viskozitou. Obsah činidla zvyšujúceho viskozitu sa môže meniť v závislosti od požadovanej viskozity Iotionu a výhodne je v rozmedzí od 0,01 do 5 hmotn./hmotn. %.

Lotion podľa predloženého vynálezu môže ďalej obsahovať stabilizátor, ktorý sa používa na stabilizáciu účinnej zlúčeniny vo vodnom roztoku, a keď je to nevyhnutné, môže ďalej obsahovať ďalšie aditíva, ktoré sú bežne používané pre lotion, ako voňavé činidlá, farbivá, antiseptiká alebo vyššiu alkénovú kyselinu, ako je kyselina olejová alebo iné liečivá, ktoré sú vhodné na liečenie kožných chorôb.

Lotion, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť pripravený spôsobom, ktorý je v tejto oblasti bežný.

Lotion, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť použitý aplikáciou na postihnutú časť kože raz alebo niekoľkokrát (napríklad raz až štyrikrát) denne. Ak lotion má malú viskozitu, môže byť aplikovaný naplnením kompozície iotionu do sprejovej nádobky a nastriekaním priamo na kožu.

V prípade, že sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu použije vo forme očných kvapiek alebo nosných kvapiek, zahŕňa použité rozpúšťadlo sterilnú destilovanú vodu alebo najmä vodu pre injekcie. Koncentrácia účinnej zlúčeniny sa bežne pohybuje od 0,01 do 2,0 hmotn./hmotn. % a môže byť zvýšená alebo znížená podľa zámeru použitia.

Očné kvapky alebo nosné kvapky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môžu ďalej obsahovať rôzne prísady, ako je pufer, izotonické činidlo, solubilizačné činidlo, chrániace činidlo, činidlo zvyšujúce viskozitu, činidlo na úpravu pH alebo aromatickú látku.

Pufer napríklad zahŕňa fosfátový pufer (napríklad dihydrogenfosforečnan sodný-hydrogenfosforečnan dvojsodný alebo dihydrogenfosforečnan draselný-hydrogenfosforečnan dvoj draselný), boritanový pufer (napríklad kyselina boritá-bórax), citrátový pufer (napríklad citrát sodný-hydroxid sodný), vinanový pufer (napríklad kyselina vínna-vínan sodný), octanový pufer (napríklad kyselina octová-octan sodný), uhličitanový pufer (napríklad sodný uhličitan-citrát alebo uhličitan sodný-kyselina boritá) alebo aminokyselinu (napríklad glutamát sodný alebo ε-aminokaprónovú kyselinu).

Izotonické činidlo zahŕňa sacharidy, ako je sorbitol, glukóza alebo mannitol polonasýtený alkohol, ako je glycerín alebo propylénglykol, soľ, ako je chlorid sodný alebo bórax alebo kyselinu boritú a podobne.

Solubilizačné činidlo zahŕňa neiónový surfaktant, ako je polyoxyetylénsorbitan-monostearát, polyetylénglykol alebo polyoxyetylén tvrdený ricínový olej a podobne.

Chrániace činidlo zahŕňa napríklad kvartému amóniovú soľ, ako je benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid alebo cetylpyridiniumchlorid, ester kyseliny parahydroxybenzoovej, ako je metyl-parahydroxybenzoát, etyl-parahydroxybenzoát, propyl-parahydroxybenzoát alebo butyl-parahydroxybenzoát, benzylalkohol, fenetylalkohol, kyselinu sorbovú alebo jej soľ, timerosal, chlórbutanol, dehydroacetát sodný, metylparabén alebo propylparabén.

Činidlo zvyšujúce viskozitu zahŕňa napríklad polyvinylpyrrolidón, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu alebo karboxymetylcelulózu, alebo ich soľ.

Chelatačné činidlo zahŕňa edetát dvojsodný alebo kyselinu citrónovú a podobne.

Činidlo na úpravu pH zahŕňa kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu octovú, kyselinu vínnu, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný a podobne.

Aromatické látky zahŕňajú 1-mentol, bomeol, gáfor (napríklad dl-gáfor) alebo eukalyptový olej a podobne.

Očné kvapky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môžu byť bežne upravené na pH asi 4,0 až asi 8,5 a nosné kvapky na pH asi 4,0 až asi 8,5.

Očné kvapky môžu obsahovať zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v množstve postačujúcom na to, aby bolo schopné účinne zabrániť očnému zápalu, ktoré sa môže meniť v závislosti od symptómu alebo druhu zápalu a bežne sa pohybuje od asi 5,0 do asi 1 000 pg pre jedno podanie. Môžu byť podávané raz až niekoľkokrát (napríklad až štyrikrát) za deň.

Aerosól, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, predstavuje farmaceutický prípravok, ktorý môže byť aplikovaný v priebehu liečenia postrekom roztoku alebo suspenzie účinnej zlúčeniny pri použití tlaku skvapalneného plynu alebo stlačeného plynu naplneného do rovnakej nádoby alebo do nádoby inej. Aerosól môže byť pripravený rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v destilovanej vode a ak je to nevyhnutné, rozpustením alebo suspendovaním roztoku v rovnakom solubilizačnom a adsorpčnom činidle ako hore a, ak je to nevyhnutné, pridaním prísady, ako je činidlo upravujúce pH alebo antiseptikum, ako je uvedené, a potom pevným utesnením pomocou ventilu a zlisovaním propelantu. Možný použitý propelant zahŕňa dimetyléter, kvapalný prírodný plyn, oxid uhličitý, plynný dusík, substituovaný flon plyn a iné bežné propelanty.

Aerosól môže ďalej obsahovať činidlo proti zamŕzaniu, ako je 1-mentol, gáfor, metylsalicylát a podobne.

Inhalant alebo sprej, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť pripravený rovnakými metódami, ako sú uvedené pre aerosól. Inhalátor alebo nebulizér môžu byť použité na inhalant a postreková nádoba môže byť použitá na postrek.

Ak sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu použije ako čapík, môže byť čapík pripravený bežným spôsobom pri použití bežného základu pre čapík. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je obsiahnutá v čapíku v množstve, dostačujúcom na dokázanie farmaceutického účinku, ktoré sa môže meniť v závislosti od veku alebo symptómu pacienta a výhodne sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 60 mg.

Základ pre čapik podľa predloženého vynálezu je bežný základ a zahŕňa olej a tuk tak živočíšny, ako aj rastlinný, ako je olivový olej, kukuričný olej, ricínový olej, olej z bavlníkových semien, olej z naklíčenej pšenice, kakaový olej, hovädzí loj, bravčový loj, vlnený loj, korytnačí olej, sqalen alebo stužený olej, olej a tuk z minerálov, ako je vazelína, biely mäkký parafín, pevný parafín, kvapalný parafín, dehydrátovaný lanolín alebo silikónový olej, vosk, ako je jojobový olej, kamaubský vosk, žltý včelí vosk alebo lanolín, alebo čiastočne, alebo úplne syntetický glycerinester alifatickej kyseliny, ako je mono, di alebo triglycerid strednej alebo vyššej alifatickej kyseliny, ako je nasýtená alifatická kyselina, s priamym reťazcom (napríldad kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová alebo kyselina stearová), alebo nenasýtená alifatická kyselina s priamym reťazcom (napríklad kyselina olejová, kyselina linoleová alebo kyselina linolenová). Príklady obchodne dostupných produktov sú Witepsol [(vyrábaný Dynamitnobel Co.; zmes mono-, di- a triglyceridov C,₂ - C,₈ nasýtených alifatických

SK 282225 Β6 kyselín, podrobnejšie séria Witepsol H (napríklad Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 alebo Hl 85), séria Witepsol W (napríklad Witepsol W25, W31, W35 alebo W45), séria Witepsol E (napríklad Witepsol E45, E76, E78 alebo E85) alebo séria Witepsol S (napríklad Witepsol S52, S55 alebo S58)J; Pharmasol (vyrábaný Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao . (vyrábaný Kao co.); SB (vyrábaný Kanegafúchi Chemical Co. a Taiyo Yusi Co.; zmes mono-, di- a triglyceridov C₎₂ - C₎₈ nasýtené alifatické kyseliny podrobnejšie, SB-H, SB-E alebo SB-ÄM); Nopata (vyrábaný firmou Henkel AG); Sapoyer (vyrábaný firmou Gattfords Co.); zmes mono-, di- a triglyceridov C_lo - C₁₈ nasýtené alifatické kyseliny, podrobnejšie Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM alebo Sapoyer DM); Masaesthalinum (vyrábaný Dynamitnobel Co.; zmes mono-, di- a triglyceridov C₁₀ - C₁₈ nasýtené alifatické kyseliny, podrobnejšie Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E alebo BC a Masaesthalinum); alebo Migriol 810 alebo Migriol 812 (vyrábaný Dynamitnobel Co.; zmes triglyceridov C₈ - Ci₂ nasýtené alifatické kyseliny, podrobnejšie jeden alebo viac z nich môžu byť prípadne inkorporované, keď sú inkorporované čiastočne syntetické alebo úplne syntetické glycerín estery alifatickej kyseliny, ako sú uvedené. Ďalej je možné ako príklady uviesť iné syntetické produkty, ako je polyetylénglykol alebo polyoxyetylénalkohol. Základy sa používajú v množstve od 25 do 99,9 % hmotnosti vzhľadom na celkovú hmotnosť čapiku.

K čapiku, obsahujúcemu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, je možné pridať, ak je to potrebné, chrániace činidlo, stabilizátor, surfaktant, aromatické činidlo, činidlo na úpravu pH alebo vyčistenú vodu.

Čapík, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, môže byť v rôznych formách, ako je rektálny čapík, ktorý je pevný pri normálnej teplote a topí sa pri telesnej teplote; masť alebo kvapalný klystír, ktorý môže byť pripravený rozpustením alebo suspendovaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na kvapalnom základe; mäkká kapsula na rektálne podanie alebo injekcie na rektálne podanie.

Vonkajší prípravok na topické podanie podľa predloženého vynálezu môže byť použitý na prevenciu alebo liečbu rôznych medikálnych indikácií, kde už bolo aplikované orálne podanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako je imunosupresia pri transplantácii orgánov alebo kostnej drene, rôzne autoimúnne choroby alebo rôzne alergické choroby. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú farmakologické aktivity, ako je imunosupresívna aktivita alebo antimikrobiálna aktivita, a preto sú vhodné na prevenciu alebo liečenie rezistencie k transplantácii alebo transplantačnej rejekcii orgánov a tkanív (ako sú srdce, ľadviny, pľúca, kostná dreň, rohovka, slinivka, intestinum tenue, končatiny, svaly, nervy, tuková dreň, duodena, kožné alebo slinivkové ostrovkové bunky atď.), zahŕňajúcich xeno-transplantácie, choroby transplantát-vcrsus-hostiteľ pri transplantácii kostnej drene (GvHD), autoimúnnych chorôb, ako je reumatoidná artritída, systémový lupus erytematosus, nefrotický syndróm lupus, Hashimotova tyroiditis, sklerózu multiplex, myasténia gravis, typ I diabetes mellitus, nástup typu II dospelého diabetes mellitus, uveitída, nefrotický syndróm, steroid-dependentná a steroid-rezistentná nefróza, palmoplantámy pustulosis, alergická encefalomyelitis, glomerulonefritis atď. a infekčné choroby vyvolané patogénnymi mikroorganizmami.

Účinná zlúčenina je tiež vhodná na liečenie zápalových, proliferativnych a hyperproliferativnych kožných chorôb a kutánnych manifestácií imunologický sprostred kovaných ochorení, ako sú lupienka, lupienková artritída, atopický ekzém (atopická dermatitis), kontaktná dermatitis a ďalšie ekzematózne dermatitídy, seborheieká dermatitída, plochý lišaj, pemfigus, bulózny pemfigoid, epidermolýzna bulóza, koprivka, angioedém, vaskulitídy, erytemas, kutánna eosinofilia, akné, alopecia areata, eosinifilna fascitída a ateroskleróza.

Podrobnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vhodná na revitalizáciu vlasov, ako je liečba samičej alebo samčej dedičnej plešatosti alebo senilná plešatosť, pri poskytnutí epilačnej prevencie, vlasovej germinácie a/alebo napomáhanie obnovy vlasov a vlasového rastu.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je ďalej vhodná na liečenie respiračných chorôb, napríklad sarkoidózy, fibroidných pľúc, idopatická intersticiálna pneumónia a reverzibilné obštruktívne choroby dýchacích ciest, zahŕňajúce stavy, ako sú astma, vrátane bronchiálnej astmy, infantilnej astmy, alergickej astmy, vlastnej astmy, vonkajšej astmy a prachovej astmy, najmä chronickej alebo zastaralej astmy (napríklad neskorej astmy a hyperrespozívnych dýchacích ciest), bronchitídy a podobne.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže byť tiež použiteľná na liečenie hepatického poškodenia spojeného s ischémiou.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa tiež aplikuje pri určitých očných chorobách, ako je konjunktivitída, keratokojuktivitída, keratitída, jarná konjunktivitída, uveititída spojená s Behcetovou chorobou, herpetická keratitída, keratokonus, dystorfia epiteliálnej rohovky, keratoleukom, očný pemfigus, Moorenov vred, skletitída, Gravesova oftalmopatia, ťažké vnútroočné zápaly a podobne.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je tiež vhodná na prevenciu alebo liečenie zápalu sliznice alebo krvných ciev (ako sú leukotrien B4-sprostredkované choroby, žalúdočný vred, vaskuláme poškodenie spôsobené ischemickými chorobami a trombózou, ischemická črevná choroba, zápalová črevná choroba (napríklad Crohnova choroba a ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitída) alebo intestinálne lézie spojené s popáleninami z tepla.

Ďalej je zlúčenina podľa predloženého vynálezu tiež vhodná na liečenie alebo prevenciu renálnych chorôb, zahŕňajúcich intersticiálny nefritis, Goodpastureov syndróm, hemolytický umerický syndrón a diabetickú nefropatiu; nervové choroby vybrané z multople myositis, Guillain-Barre syndrómu, Menierove choroby a radikulopatie; andokrinných chorôb, zahŕňajúcich hypertyroidizmus a Basedowovu chorobu; hematických chorôb, zahŕňajúcich čistú aplasiu červených krviniek, aplastickú anémiu, idopatickú trombocytopenickú purpuru, autoimúnnu hemolytickú anémiu, agranulocytózu a anerytroplaziu; choroby kostí, zahŕňajúcich osteoporózu; respiračných chorôb, zahŕňajúcich sarkoidózu, fibroidné pľúca a idiopatickú intersticiálnu pneumóniu; kožné choroby, zahŕňajúce dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotoalergickú citlivosť a kutánny T-bunkový lymfóm; obehové choroby, zahŕňajúce artériosklerózu, aortitis, polyarteritis nodosa a myokardosis; kolagenovú chorobu, zahŕňajúcu sklerodermu, Wegenerov granulon a Sjogrenov syndróm; adiposis; eosinofilnú fascitídu; periodontálnu chorobu; nefrotický syndróm; hemolytický uremický syndróm a svalovú dystrofiu.

Ďalej je zlúčenina podľa predloženého vynálezu indikovaná pri liečení chorôb, zahŕňajúcich intestunálne zápaly alebo alergie, ako je Coeliac choroba, proktitída, eosinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba alebo ulceratívna kolitída; a s potravou spojené alergické choroby, ktoré majú symptomatickú manifestáciu vzdialenú od

SK 282225 Β6 gastrointestinálneho traktu, napríklad migréna, nádcha a ekzém.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu má tiež aktivitu regenerácie pečene a/alebo aktivitu pri premotovani hypertrofie a hyperplazie hepatocytov, preto sú tieto zlúčeniny vhodné na liečenie a prevenciu pečeňových chorôb, ako sú imunogénne choroby (napríklad chronické autoimúnne pečeňové choroby, zahŕňajúce autoimúnnu hepatitisu, primárnu biliámu cirhózu a sklerotizujúcu cholangitídu), parciálnu pečeňovú resekciu, akútnu pečeňovú nekrózu (napríklad nekrózu vyvolanú toxínmi, vírusovou hepatitídou, šokom alebo anexiou), B-vírusovú hepatitídu, non-A/ non-B hepatitídu a cirhózu.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je tiež indikovaná na použitie ako antimikrobiálne činidlo a môže byť použitá pri liečení chorôb spôsobených patogénnymi mikroorganizmami a podobne.

Ďalej môže byť zlúčenina podľa predloženého vynálezu použitá pri prevencii alebo liečení malignantnej reumatoidnej artitidy, amyloidózy, prudkej hepatitídy, Shy-Dragerového syndrómu, pustulámej psoriázy, Behcetovej choroby, systémového lupus erytematosus, endokrinnej oftalmopatii, progresívnej systémovej sklerózy, zmiešanej choroby spojovacích tkanív, Wegenerovej granulomatózy, aktívnej chronickej hepatitídy, Evansovho syndrómu, sennej nádchy, idiopatického hypoparatyroidizmu, Addisonovej choroby (autoimúnna adrenalitis), autoimúnnej orchitídy, autoimúnnej ooporitídy, studeného hemaglutinínu, paroxyzmálnej studenej hemoglobinurii, zhubnej enémie, T-bunkovej leukémie dospelých, autominúnnej atrofickej gastritídy, lupoidnej hepatitídy, tubulointersticiálnej nefritídy, membránovej ne&itídy, amyotrofiiej laterálnej sklerózy, reumatickej horúčky, syndrómu postmyokardiálneho infarktu a sympatetickej oftalmitídy.

Navyše môže byť zlúčenina podľa predloženého vynálezu použitá v kombinácii s iným (i) imunosupresantom (y), steroidom (y) (prednizolón, metylprednizolón, dexametazón, hydrokortizón a podobne) alebo nesteroidným protizápalovým činidlom. Ako ďalší imunosupresant je preferovaný ten, ktorý je vybraný z azatioprinu, brequinaru sodného, deoxyspergualínu, mizoribínu, 2-morforinoetylmykofenolátu, cyclosporínu, rapamycínu, monohydrátu tacrolimu.

Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu

Nasledovné príklady sú pre predložený vynález ilustratívne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Farmaceutický prípravok 1

Hydrochlorid 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)etyl)propán-1,3-diolu (ďalej tu označovaný ako zlúčenina (I), 1 g) sa rozpustí v 19 g hydrofilnej vazelíny pri zohrievaní na 60 °C a ochladí sa počas miešania na prípravu masti, obsahujúcej 5 % zlúčeniny (I).

Farmaceutický prípravok 2

Zlúčenina (I) (1 g) sa dobre premieša s 19 g plastibázy (gélový uhľovodík) v mažiari počas asi 30 minútach na prípravu masti, obsahujúcej 5 % zlúčeniny (I).

Farmaceutický prípravok 3

K roztavenému Witepsolu H15, (72,47 g) pri 40 °C sa pridá zlúčenina (I) (30 mg) a zmes sa primieša k suspendovanej zlúčenine (I). Homogénna zmes sa naplní do kontaj nera s hmotnosťou 725 mg každý na prípravu čapíku, obsahujúceho 0,3 mg zlúčeniny (I) v 725 mg.

Farmaceutický prípravok 4

K 70 ml sterilnej destilovanej vode sa pridá 0,2 g polyvinylalkoholu a tento sa rozpusti pri zohrievaní na 70 °C počas miešania. Do roztoku sa suspenduje homogénne 0,1 g polyoxyetylén tvrdeného ricínového oleja 60 a potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. K roztoku sa pridá 0,2 g zlúčeniny (I), 0,5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného, 0,1 g dihydrogenfosforečnanu sodného, 0,8 g chloridu sodného a 0,007 g benzetonium chloridu počas získania roztoku. K roztoku sa pridá sterilná destilovaná voda na prípravu očných kvapiek, obsahujúcich zlúčeninu (I) v celkovom objeme 100 ml.

Farmaceutický prípravok 5

K 70 ml sterilnej destilovanej vody sa pridá 0,4 g zlúčeniny (I), 0,2 g citrátu sodného, 0,1 g polysorbátu 80, 2,6 g glycerínu a 0,007 g benzétoniumchloridu a k získanému roztoku sa pridá sterilná destilovaná voda na prípravu nosných kvapiek, obsahujúcich zlúčeninu (I) v celkovom objeme 100 ml.

Farmaceutický prípravok 6

K 100 mg zlúčeniny (I) sa pridá 1 ml izopropylmyristátu a 4 ml etanolu pri teplote miestnosti na prípravu lotionu, obsahujúceho 2 % zlúčeniny (I).

Priemyselná využiteľnosť

Vonkajší prípravok, obsahujúci zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, je vhodný topický prípravok na inhibíciu rejekčných reakcií pri transplantácii orgánov alebo kostnej drene, alebo na liečenie autoimúnnych chorôb, alebo alergických chorôb.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-l,3-diolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu topického, očného, nazálneho, pulmonálneho, bronchiálneho alebo rektálneho farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb alebo porúch súvisiacich s odmietaním transplantovaných orgánov alebo tkanív, reakciám štepu proti hostiteľovi, autoimúnnymi chorobami, zápalmi, proliferatívnymi a hyperproliferatívnymi kožnými chorobami, respiračnými chorobami, reverzibilnými obštruktívnymi chorobami pri cestovaní lietadlom a so zápalom spojiviek.
2. 2. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho 0,01 až 10 % hmotnostných 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-l,3-diolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, vztiahnuté na hmotnosť farmaceutického prostriedku.
3. 3. Použitie podľa nároku 2 na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho ďalší imunosupresant.
4. 4. Použitie podľa nároku 3 na výrobu farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako ďalší imunosupresant azatioprin, brequinarát sodný, deoxyspergualín, mizoribín, 2-mykofenolátmorfolinoetyl, cyklosporín, rapamycín a monohydrát takrolimu.