CZ270497A3

CZ270497A3 - Vnější přípravek pro topické podání

Info

Publication number: CZ270497A3
Application number: CZ972704A
Authority: CZ
Inventors: Tsuneo Fujii; Tadashi Mishina; Koji Teshima; Tomonori Imayoshi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 1998-01-14
Also published as: ES2230571T3; US6121329A; EP0812588B1; RU2156127C2; IL121625A0; NZ324453A; DE69633613T2; CA2213989A1; SI0812588T1; CZ285953B6; EP0812588A1; DE69633613D1; HU224814B1; CA2213989C; AU705320B2; US6197829B1; IL121625A; SK282225B6; HUP9800034A2; HUP9800034A3

Description

Vnější přípravek pro topické podání

Oblast vynálezu * - - ...

Tento vynález se týká vnějšího přípravku pro topické podání, podrobněji vnějšího přípravku pro topické podání, který obsahuje jako účinnou složku 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)ethyl)propan-l,3-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

Dosavadní stav techniky

W094/08943 popisuje 2-aminopropan-l,3-diolové sloučeniny, které jsou použitelné jako imunosupresivní činidla. Z mnoha těchto sloučenin je hydrochlorid

2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)ethyl)propan-l,3-diolu (zde dále někdy označován jako sloučenina (I)) ve výzkumu a vývoji pro transplantaci orgánů a autoimunitnich chorob. Za účelem inhibice rejekční reakce u orgánů nebo kostní dřeně a léčení autoimunitnich choroba alergických chorob, jsou léčiva obvykle aplikována na postiženou část navíc k orálnímu podání. Bylo by pak žádoucí vyvinout farmaceutické přípravky sloučeniny (I), které mohou být podávány přes kůži, oko, plíce, bronchus, nos nebo rektum.

Podstata vynálezu

Vzhledem k výše uvedenému vyvinuli vynálezci intenzivní snahy o vývoj farmaceutického přípravku sloučeniny (I), který může být podáván přes kůži, oko, plíce, bronchus, nos nebo rektum, a byli úspěšní při formulaci takového farmaceutického přípravku a dokončili předložený vynález.

• · · · · «·· ·· «· *

Totiž předložený vynález se týká vnějšího přípravku pro topické podání, který obsahuje jako účinnou složku 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)ethyl)propan~l,3-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou (dále zde někdy označován jako sloučenina podle předloženého vynálezu).

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být připravena metodami popsanými ve WO94/08943.

Farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami zahrnují sůl s anorganickou kyselinou jako je hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát nebo sůl s organickou kyselinou jako je acetátm fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, methansulfonát nebo benzensulfonát, výhodně hydrochlorid. Předložený vynález zahrnuje hydráty nebo solváty sloučeniny podle předloženého vynálezu.

>

Vnější přípravek pro topické podání, který je aplikovatelný na sloučeninu podle předloženého vynálezu zahrnuje mast, pastu, mazání, lotion, placka, kataplazmu, oční kapky, oční mast, čípek, obklad, inhalant, sprej, aerosol, nátěr, nosní kapky, krém, pásku, náplast a podobně.

Vnější přípravek pro topické podání podle předloženého vynálezu obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo přísadou a, například může být použit ve formě pevného, finlArsAVrtáhrt ťiúhri f p τ··τιπ n cm ΐ óL· n n-řífiTóirVlI t V V llí/HL· HL· UV lUiitVKUVVllU i (ii uiUOC U l i υΛυίΐυ {-'AJ.pXCfcVrkli·

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být například smísena s netoxickým a farmaceuticky přijatelným nosičem, který se obvykle používá pro získání vnějších přípravků pro topické podání.

* ·· ·· · * • · · · • * · · • · · · * ··» φ· ·· * • · ···

Nosič, který muže být použit, zahrnuje vodu, glukózu, laktozu, arabskou gumu, mannitol, škrobovou pastu, trisilikát horečnatý, talek, kukuřičný škrob,- keratinj koloidní oxid křemičitý, bromborový škrob, močovinu a jiné nosiče, které i jsou vhodné pro přípravu pevné, polopevné nebo roztokové

Ϊ kompozice. Dále může být přidána přísada, stabilizátor, _llk* zahušťovadlo, barvící činidlo nebo vonné činidlo.

ř br

Sloučenina podle předloženého vynálezu jako účinná _t složka vnějšího přípravku pro topické podání podle předloženého vynálezu může být obsažena v množství dostačujícím k vykázání požadované aktivity v závislostí na symptomu nebo obtížnosti chorob. V případě léčení symptomu a chorob indukovaných imunitní poruchou jak je uvedeno dále, může být sloučenina podle vynálezu podána cestou topického podání, aerosolovým nebo rektálním podáním ve formě jednotkové dávkové kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný a netoxický nosič, pomocnou látku a přísadu. Při léčení reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest se sloučenina podle předloženého vynálezu výhodně podává do plic aerosolem ve formě, zejména prášku nebo roztoku.

Množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které může být smíseno s nosičem se může měnit v závislosti na léčeném hostiteli a specifické dávkové formě. Specifická dávka i specifického pacienta by měla být stanovena v závislostí na | různých faktorech jako je věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podání, způsob podání,

I rychlost vylučování, kombinace léčiva a obtížnost specifických léčených chorob.

- ..... Vně-j-š-í— přípravek-pro topi cké podáni-,—obsahuji ci sloučeninu podle předloženého vynálezu bude podrobněji

9 9 • · · • 9 sloučenina.podle, předloženého vynálezu masti, je obsažena v masti v množství 0,01 až

%.

vysvětlen následovně:

ΐ ^l!ř ji- - Jestliže se použije ve formě 10 hmotn./hmotn.

Masťový základ, který může být použit obsahuje oleaginozní bázi (přírodní vosk jako je bílý včelí vosk nebo karnaubský vosk, ropný vosk jako je pevný parafinový nebo mikrokrystalický vosk, uhlovodíkový vosk jako je kapalný parafin, bílý měkkýparafin nebo žlutá vazelína, plastibáze, zelen 50W, silikon, rostlinný olej, vepřový lůj, hovězí lůj, jednoduchá masťová nebo těžká oleátová placka), emulzní typ masťového základu ( typ báze 0/W jako je hydrofilní mast nebo pleťový krém nebo báze W/0 jako je hydrofilní vazelína, čištěný lanolin, aquabole, eucelin, neocelin, absorpční mast, hydratovaný lanolin, studený krém, hydrofilní plastibáze), ve vodě rozpustná báze (macrogolová mast nebo solová báze) nebo suspenze typu masťové báze (lyogelová báze, tj. hydrogelová báze jako je netuková mast, gelová báze nebo lotion; nebo FAPG báze (suspenze mikročástic alifatického alkoholu jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol v propylenglykolu) a tyto masťové základy mohou být použity samotné nebo v kombinaci nejméně dvou základů.

Dále, má-li být použita jako mast, sloučenina podle předloženého vynálezu se rozpustí v solubi1izačním a absorpci urychlujícím činidle a přidá se k výše uvedenému masťovému základu.

Solubilizující a absorpci urychlující činidlo, které může být použito představuje činidlo, ve kterém je sloučenina podle předloženého vynálezu rozpustná v koncentraci alespoň ne menší ·· e · než 0,01 hmotn./hmotn. % a které může urychlovat absorpci sloučeniny podle předloženého vynálezu z kůže, je-li formulována jako mast a zahrnuje nižší alkandiol (např. ethylenglykol, propylenglykol neo butylenglykol), alkylenkarbonát (např. propylenkarbonát nebo ethylenkarbonát) ester alkandikarboxylové kyseliny (např. dimethyladipát, diethyladipát, diisopropyladipát, diethylpimerát, diethylsebakát nebo dipropylsebakát), glycerinový ester vyšší alkanové kyseliny (např. monolaurin, dilaurin nebo trilaurin), glycerinový ester vyšší alkenové kyseliny (např. monoolein, diolein nebo triolein), álkýlester vyšší alkanové kyseliny (např, isopropylmyristát nebo ethylmyristát), vyšší nenasycený alkohol (např. geraniol nebo oleylalkohol) nebo azacykloalkan (např. l-dodecylazacykloheptan-2-on). Toto solubi1izující a absorpční činidlo může být použito samotné nebo ve sniěsi nejméně dvou činidel a může být přidáno v množství, dostačujícím k rozpuštění sloučeniny podle předloženého vynálezu. Množství se obecně pohybuje od 2 dílů hmotnostních do 200 dílů hmotnostních na jeden díl hmotnostní sloučeniny podle předloženého vynálezu. Horní hranice je omezena tím, Že nepoškozuje fyzikálně chemické vlastnosti masti.

Mast, která obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu může obsahovat, navíc k výše uvedené masťové bázi, další přísady jako je emulgátor (např. polyoxyethylenový tvrzený ricinový olej, glacerolmonostearát, sorbitan sesquioleát nebo lauromacrogol); suspendační činidlo (např. polyoxyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon nebo sodná karboxymethylceluloza); antioxidant (např. fenol nebo chinon; ochranné látky (např. ester kyseliny paraoxybenzoové); zvlhčovač (např. glycerin, D-sorbitol nebo propylenglykol); ochucující činidlo, barvící činidlo; antiseptikum; vyšší alkenovou kyselinu (např. kyselinu olejovou), a navíc další léčiva, která jsou použitelná pro léčení kožních chorob.

Mast podle předloženého vynálezu může být připravena¹- ··* smísením roztoku, obsahujícího sloučeninu podle předloženého

I vynálezu s masťovým základem běžnou metodou. Ve způsobu formulace může být současně přidáno k roztoku ne méně než jedna pomocná látka nebo přísada uvedená výše. Dále může být mast vyrobena rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu v solubi1izujícím nebo absorpci urychlujícím činidle, smísením získaného roztoku s masťovým základem, mícháním získané směsi za zahřívání a pak ochlazením výsledné směsi.

Mast, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být použita aplikací na postiženou část kůže jednou nebo několikrát (např. jednou až čtyřikrát) denně.

Pasta nebo mazání, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu může být připravena použitím stejného základu a stejným způsobem jako byly použity pro výše uvedené masti.

Lotion, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu představuje přesnou a homogenní suspenzi nebo parciální roztok účinné sloučeniny v kapalném mediu a k ní může být přidán emulgátor.

V případě, že sloučenina podle předloženého vynálezu se použije jako lotion, může být obsah upraven na 0,01 až 10 hmotn./hmotn. % v lotionu.

Používané kapalné medium v lotionu, obsahujícím sloučeninu podle předloženého vynálezu zahrnuje vodu, nižší alkohol, glykol, glycerin nebo jejich směs. Z nich mohou být i:' |· *-| Λ i’’ ί · * i; i' r i · r, <? íi ·»* *’ »i ·'⁴ použity všechny nižší alkoholy, které nerozkládají účinnou složku a nedráždí kůži a mezi ně patří methanol, ethanol, isopropylalkohol ·,* propanol-nebo.butanol .-Glykoly -zahrnuj í ethylenglykol, propylenglykol, butylenglykol nebo^jejich mono-nižší ethery,. Z uvedených kapalných medií jsou nejvíce preferovány voda',, nižšíi alkohol' nebo jejich směs, protože tato media zlepšují absorpci' účinné složky kůží. Množství tohoto kapalného media'Výhodně činí od 5 dílů hmotnosti do lOOCbdílů hmotnosti na jeden’díl hmotnosti sloučeniny podle'předloženého vynálezu. .

. .. .. , .4 j - »- - f te.··

’. -r! Dále; K lotionu¹?» obsahuj ícímu sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být přidáno solubi1 i začni a absorpci urychlující činidlo, ve kterém je sloučenina podle předloženého vynálezu rozpustná v koncentraci alespoň nejméně 0,01 hmotn./hmotn. % a která»může urychlovat absorpci sloučeniny podle předloženého vynálezu z kůže, je-li formulována, jako lotion a obsahuje ester alkandikarboxylové kyseliny (např. diraethyladipát, diethyladipát, diisopropyladipát, diethylpimerát, diethylsebakát nebo dipropylsebakát) nebo alkylester vyšší alkanové kyseliny (např. isopropylmyristát,nebo ethylmyristát). Toto solubi1 i začni a absorpcí urychlující činidlo může být použito samotné ,nebo ve směsi nejméně dvou činidel·. Množství se obecně pohybuje od 5 dílů hmotnosti· do 5000 dílů hmotnosti na jeden díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu. Obsah solubilizačního a absorpci urychlujícího činidla je žádoucí v rozmezích 1 až 30 hmotn./hmotn. %. w·

Emulgátor pro lotion, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, se používá pro účel suspendování nerozpustného léčiva přesně a homogenně ve vodném roztoku a měl by být netóxický k lidem a zahrnovat farmaceuticky

9 9 9

9 9 9 9 * » 9 99 9 9 • · · · přijatelný přírodní emulgátor a syntetický emulgátor.

Jako přírodní emulgátory mohou být použity různé emulgátory získané ze zvířat a rostlin, a zahrnují vaječný lecitin, lecitin sojových bobů nebo jeho hydrogenovaný produkt, fosfatidylcholin, sphingomyelin, arabskou gumu nebo želatinu. Jako syntetický emulgátor mohou být použity kationtové, aniontově nebo neiontové surfaktanty a výhodně zahrnují surfaktant z ricinového oleje, zejména HCO (polyoxyethylen tvrzený ricinový olej) jako je HCO-60, HCO-50 nebo HCO-40. Dále polyoxyethylensorbitanový ester alifatické kyseliny jako je polysorbate 80, ester glycerinu a alifatické kyseliny jako je glycerinmonokaprylát, polyoxyethylen ester alifatické kyseliny jako je polyoxyethylen 40 monostearát, mono(nebo di)glycerid alifatické kyseliny se středním řetězcem (např. mono(nebo di)glyceridy Ce-Ci2alifatické kyseliny jako je diglycerid kyseliny kaprylové, monoglycerid kyseliny kaprylové nebo diglycerid kyseliny kaprové) nebo polyoxyethylovan glyceridy jako jsou polyethoxylované glyceridy olejové kyseliny.

Výše uvedené emulgátory mohou být použity jako primární emulgátor a, je-li to nezbytné, v kombinaci s pomocným emulgátorem. Pomocný emulgátor je ten, který je běžný a netoxický pro lidi a zahrnuje cholesterol, agar, hydroxid hořečnatý, methyl celulózu nebo pektin.

Tento primární emulgátor a pomocný emulgátor mohou být použity každý samotný nebo v kombinaci dvou nebo více emulgátorů.

Emulgátor je obsažen v lotionu podle předloženého vynálezu v množství, které je schopno emulgovat sloučeninu » ·· 4 ·· ··· ·. « ·

•. « 9 9 9

9 · L « · · 9 · '· · · · ··* ·· ··· 4* .44 · · ·!* • 4 « * 4 _ ♦ ·* « • · ·

podle předloženého vynálezu a jiné přítomné přísady, a výhodně v rozmezích od 0,1 dílu hmotnosti do 10 dílů hmotnosti na jeden díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Za účelem zvýšení viskozity může být přidáno činidlo, zvyšující viskozitu k lotionu podle předloženého vynálezu. Činidlo, zvyšující viskozitu je jakékoliv běžné činidlo, které se obvykle přidává k získání viskozity ke kapalině a je k lidem netoxické, a zahrnuje karboxypolymethylen. Činidlo, zvyšující viskozitu je používáno tehdy, je-li požadován lotion s vysokou viskozitou. Obsah činidla, zvyšujícího viskozitu se může měnit v závislosti na požadované viskozitě lotionu a výhodně je v rozmezí od 0,01 do 5 hmotn./hmotn. %.

Lotion podle předloženého vynálezu může dále obsahovat stabilizátor, který se používá pro stabilizaci účinné sloučeniny ve vodném roztoku, a je-li to nezbytné, může dále obsahovat další aditiva, která jsou obvykle používána pro lotion, jako vonná činidla, barviva, antiseptika nebo vyšší alkenovou kyselinu jako je kyselina olejová nebo jiná léčiva, která jsou vhodná pro léčení kožních chorob.

Lotion, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je v této oblasti běžný.

*

Lotion, který obsahuje sloučeninu pódle předloženého vynálezu může být použit aplikaci na postiženou část kůže jednou nebo několikrát (např. jednou až Čtyřikrát) denně. Jestliže lotion má malou viskozitu, může být aplikován naplněním kompozice lotionu do sprejové nádobky a nastříkáním přímo na kůži.

♦ · · • » · * * * * ··

V případě, že se sloučenina podle předloženého vynálezu použije ve formě očních kapek nebo nosních kapek, zahrnuje použité rozpouštědlo sterilní destilovanou vodu nebo zejména vodu pro injekce. Koncentrace účinné sloučeniny se obvykle pohybuje od 0,01 do 2,0 hmotn./hmotn. % a může být zvýšena nebo snížena podle záměru použití.

Oční kapky nebo nosní kapky, které obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu, mohou dále obsahovat různé přísady jako je pufr, isotonické činidlo, solubilizačni činidlo, chránící činidlo,činidlo, zvyšující viskoz i tu, činidlo pro úpravu pH nebo aromatickou látku.

Pufr například zahrnuje fosfátový pufr (např.dihydrogenfosforečnan sodný-hydrogenfosforečnan dvoj sodný nebo dihydrogenfosforečnan draselný-hydrogenfosforečnan dvojdraselný), boritanový pufr (např. kyselina bor itá-borax), citrátový pufr (např. citrát sodný-hydroxid sodný), vínanový pufr (např. kyselina vinná-vínan sodný), octanový pufr (např. kyselina octová-octan sodný), uhličitanový pufr (např. sodný uhličitan-citrát nebo uhličitan sodný-kyselina boritá) nebo aminokyselinu (např. glutamát sodný nebo e-aminokapronovou kyselinu).

Isotonické Činidlo zahrnuje sacharidy jako je sorbitol, glukóza nebo mannitol polysytný alkohol jako je glycerin nebo propylenglykol, sůl jako je chlorid sodný nebo borax, nebo kyselinu boritou a podobně.

Solubi1 i začni činidlo zahrnuje neiontový surfaktant jako je polyoxyethylensorbitan-monostearát, polyethylenglykol nebo polyoxyethylen tvrzený ricinový olej a podobně.

·:, ·* 4-44 44» 4·«4 ·♦;»·' 4 4 4 9 >4 >4 * * ·;ι . 4 4 4 4 1 « • l · · »! 4 4 4' · 444 4

4·· 4-44 · 4

4 44 ··· »4 44 4

Chránící Činidlo zahrnuje, například, kvarterní amoniovou sůl jako je benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid nebo cetylpyridiniumchlorid, ester kyseliny parahydroxybenzoové jako je methyl-parahydroxybenzoát, ethyl-parahydroxybenzoát, propyl-parahydroxybenzoát nebo butyl-parahydroxybenzoát, benzylalkohol, fenethylalkohol, kyselinu sorbovou nebo její sůl, thimerosal, chlorbutanol, dehydroacetát sodný, methylparaben nebo propylparaben.

Činidlo, zvyšující viskozitu zahrnuje například polyvinylpyrrolidon, hydroxyetbylcel.ulozu,. hydroxypropylcelulózu, methyl celulózu, hydroxypropylmethylcelulozu nebo karboxymethylcelulozu nebo jejich sůl.

Chelatační činidlo zahrnuje edetát dvojsodný nebo kyselinu citrónovou a podobně.

Činidlo pro úpravu pH zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný a podobně.

Aromatické látky zahrnují 1-menthol, borneol, kafr (např. dl-kafr) nebo eukalyptový olej a podobně.

Oční kapky, které obsahují sloučeninu podle předl úženého vynálezu mohou být obvykle upraveny na pH asi 4,0 až asi 8,5 a nosní kapky na pH asi 4,0 až asi 8,5.

#· Oční kapky mohou obsahovat sloučeninu podle předloženého vynálezu v množství, dostačujícím k tomu, aby bylo schopno účinně bránit očnímu zánětu, které se může měnit v závislosti •t i v « ·' · «

•Ί · «I » • ·* *! :

• ♦ »' A • »· ** na symptomu nebo druhu zánětu a obvykle se pohybuje od asi 5,0 do adi 1,000 pg pro jedno podání. Mohou být podávány jednou až několikrát (např. jednou až čtyřikrát) za den.

Aerosol, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, představuje farmaceutický přípravek, který může být aplikován během léčby postřikem roztoku nebo suspenze účinné sloučeniny za použití tlaku zkapalněného plynu nebo stlačeného plynu naplněného do stejné nádoby nebo do nádoby jiné. Aerosol může být připraven rozpuštěním sloučeniny podle p-* i v tuiuu v yjnaitíiU destilované vodě a je-li to nezbytné, rozpuštěním nebo suspendováním roztoku ve stejném solubí1izačním a adsorpčním činidle jako výše a, je-li to nezbytné, přidáním přísady jako je činidlo, upravující pil nebo antiseptikum jak uvedeno výše, a pak těsným uzavřením pomocí ventilu a slisováním propelantu. Možný použitý propelant zahrnuje dimethylether, kapalný přírodní plyn, oxid uhličitý, plynný dsík, substituovaný flon plyn a jiné běžné propelanty.

Aerosol j e 1-mentol, může dále obsahovat Činidlo proti zamrzání jako kafr, methylsalicylát a podobně.

Inhalant nebo sprej, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být připraven stejnými metodami, jak jsou uvedeny pro aerosol. Inhalátor nebo nebulizér mohou být použity pro inhalant a postřiková nádoba může být použita pro postřik.

Jestliže se sloučenina podle předloženého vynálezu použije jako čípek, může být čípek připraven běžným způsobem za použití běžného základu pro čípek. Sloučenina podle předloženého vynálezu je obsažena v čípku v množství, dostačujícím pro vykázání farmaceutického účinku, které se *· ·.'♦ ·

9* 9 * **5’ φ 9 9 » * * φ Φ * ♦ ·

9 ·'·- ··* *

9« »··* • * · 9 ♦ · »·* » «: 9

9« * může měnit v závislosti na věku nebo symptomu pacienta a výhodně se pohybuje v rozsazích od 0,1 do 60 mg.

Základ pro čípek podle předloženého vynálezu je běžný základ a zahrnuje olej a tuk jak Živočišný tak rostlinný jako je olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, olej bavlníkových semen, olej z naklíčené pšenice, kakaový olej, hovězí lúj, vepřový lůj, vlněný lůj, Želví lůj, sqalen nebo tužený olej, olej a tuk z minerálů jako je vazelína, bílý měkký parafin, pevný parafin, kapalný parafin, dehydratovaný lanolin nebo silikonový olej,vosk jako je jojobový olej, karnaubský vosk, žlutý včelí vosk nebo lanolin, nebo částečné nebo plně syntetický glycerinester alifatické kyseliny jako je mono, di nebo triglycerid střední nebo vyšší alifatické kyseliny jako je nasycená alifatická kyselina s přímým řetězcem (např. kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová nebo kyselina stearová), nebo nenasycená alifatická kyselina s přímým řetězcem (např. kyselina olejová, kyselina linoleová nebo kyselina linolenová). Příklady obchodně dostupných produktů jsou Witepsol [(vyráběný Dynamitnobel Co.; směs mono-, di- a triglyceridů C12-C18 nasycených alifatických kyselin, podrobněji serie Witepsol H (např. Witepsol H5, H12, H19, H32, H3S, H37, H39, H42, H175 nebo H185), serie Witepsol W (např. Witepsol W25, W31, W35 nebo W45), serie Witepsol E (např. Witepsol E45, E76, E78 nebo E85) nebo serie Witepsol S (např. Witepsol S52, S55 nebo S58)]; Pharmasol (vyráběný Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (vyráběný Kao co.); SB (vyráběný Kanegafuchi Chemical Co. a Taiyo Yusi Co.; směs mono-, di- a triglyceridů C12-C18 nasycené alifatické kyseliny podrobněji, SB-H, SB-E nebo SB-AM); Nopata (vyráběný firmou Henkel AG.); Sapoyeř (vyráběný firmou Gattfords Co.); směs mono-, di- a triglyceridů Cio-Cie nasycené alifatické kyseliny, podrobněji Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyeř AS, • 4« •i · • Ί · *4 a · «' · ♦ * 4 ·'.

• * · • ««r »4,

Sapoyer BS, Sapoyer BM nebo Sapoyer DM); Masaesthalinum (vyráběný Dynamitnobel Co.; směs mono-, di- a triglyceridů Cio-Ciβ nasycené alifatické kyseliny, podrobněji

Masaesthalinum A, AB, Β, BB, BC. BCF, C, D, E nebo BC a Masaesthalinum); nebo Migriol 810 nebo Migriol 812 (vyráběný Dynamitnobel Co.; směs triglyceridů C8-C12 nasycené alifatické kyseliny, podrobněji jeden nebo více z nich může být popřípadě inkorporováno, když jsou inkorporovány částečně syntetické nebo plně syntetické glycerin estery alifatické kyseliny jak jsou uvedeny výše). Dále je možno jako příklady uvést jiné syntetické produkty jako je polyethylenglykol nebo -- polyoxyethylenalkohol. Základy se používají v množství od 25 do 99,9 % hmotnosti vztaženo na celkovou hmotnost čípku.

K čípku, obsahujícímu sloučeninu podle předloženého vynálezu, je možno přidat, je-li to žádoucí, chránící činidlo, stabilizátor, surfaktant, aromatické činidlo, činidlo pro úpravu pH nebo čištěnou vodu.

Cípek, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být v různých formách jako je rektální čípek, který je pevný při normální teplotě a taje při tělesné teplotě; mast nebo kapalný klystýr, který může být připraven rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny podle předloženého vynálezu v kapalném základu; měkká kapsle pro rektální podání; nebo injekce pro rektální podání.

Vnější přípravek pro topické podání podle předloženého vynálezu může být použit pro prevenci nebo léčbu různých medikálních indikací, kde již bylo aplikováno orální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu, jako je imunosuprese při transplantaci orgánů nebo kostní dřeně, různé autoimunní choroby nebo různé alergické choroby. Totiž sloučeniny podle • · © ©

Μ · ·

© ·

9 předloženého vynálezu má farmakologické aktivity jako je imunosupresivní aktivita nebo antimikrobiální aktivita a proto jsou vhodné pro prevenci nebo léčení rezistence ke , transplantaci nebo transplantační rejekci orgánů a tkání (jako je srdce, ledviny, plíce, kostní dřeň, rohovka, slinivka, intestinum tenue, končetin, svalu, nervů, tukové dřeně, duodena, kožních ne£o slinivkových ostrůvkových buněk atd., zahrnujících xeno-transplantaci) choroby transplantát-versus-hosti tel u transplantace kostní dřeně (GvHD), autoimunních chorob jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, nefrotický syndrom lupus, Hashimotova thyroiditis, skleróza multiplex, myasthenia gravis, typ I diabetes mellitus, nástup typu II dospělého diabetes mellitus, uveitida, nefrotický syndrom, steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefroza, palmoplantární pustulosis, alergická encefalomyelitis, glomerulonefritis atd. a infekční choroby vyvolané patogenními mikroorganismy.

Účinná sloučenina je také vhodná pro léčení zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních kožních chorob a kutánních manifestací imunologicky zprostředkovaných onemocnění jako je lupenky, lupenková arthritida, atopický ekzém (atopická dermatitis), kontaktní dermatitis a další ekzematozní dermatitidy, seborrheická dermatitida, plochý lišej, pemfigus, bulozní pemfigoid,epidermolysní buloza, kopřivka, angioedém, vaskulitidy, erythemas, kutánni eosinofilie, akné, alopecia areata, eosinifilní fascitida a atheroskleroza.

Podrobněji je sloučenina podle předloženého vynálezu vhodná pro revitalizaci vlasů jako je léčba samičí nebo samčí dědičná plešatost nebo senilní plešatost, při poskytnutí ♦

« »1 :>

·· · »♦ · ·· ·· « ·' • · · • · · *' • · « • ·· epilační prevence, vlasové germinace a/nebo napomáhání obnovy vlasů a vlasového růstu.

chronického nebo zastaralého astma

Ηιτηοτ ro cnn7 » wní ζΊ-ι Y il IVtl

Sloučenina podle předloženého vynálezu je dále vhodná pro léčení respiračních chorob, například sarkoidozy, fibroidních plic, idopatické intersticiální pneumonie a reverzibilní obstruktivní coroby dýchacích cest, zahrnující stavy jako je astma, včetně bronchiálního astma, infantilního astma, alergického astma, vlastního astma, vnějšího astma a prachového astma, zejména (například pozdního- astma bronchitidy- a podobně.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být také použitelná pro léčení hepatického poškození spojeného s. ischemií.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se také aplikuje při určitých očních chorobách jako je konjunktivitida, keratokonjuktivitida, keratitida, jarní konjunktivitida, uveititida spojená s-Behcetovou chorobu, herpetická keratitida, keratokonus, dystorfie epitheliální rohovky, keratoleukom, oční pemfigus, Moorenův vřed, skletitida, Gravesova oftalmopatie, těžké vnitrooční záněty a podobně.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je také vhodná pro prevenci nebo léčení zánětu sliznice nebo krevních cév (jako jsou leukotrien B4-zprostředkované choroby, žaludeční vřed, vaskulární poškození způsobené ischemickými chorobami a trombozou, ischemická střevní choroba, zánětlivá střevní choroba (např.Crohnova choroba a ulcerativní kolitida, nekrotizující entegokolitida) nebo intestinální léze spojené s tepelnými spáleninami.

φφ · ·· . φ φ φφ φ * φ φ φ φφ φ Φ φ:' Φ,¹, φ ·

Φ φ φ;>1 φ φ • »· ·♦· ·· φφ φφφφ φ, φ · · φφφ φφΦ · φ' Φ

ΦΦ φ

Dále je sloučenina podle předloženého vynálezu také vhodná pro léčeni nebo prevenci renálních chorob, zahrnujících intersticiální nefritis, Goodpastureův syndrom, hemolytický uremický syndrom a diabetickou nefropatii; nervové choroby vybrané z multople myositis, Gui1lain-Barre syndromu,

Menierovy choroby a radikulopatie; andokrinních chorob zahrnujících hyperthyroidismus a Basedowovu chorobu;

hematických chorob, zahrnujících čistou aplasii červených krvinek, aplastickou anemii, idopatickou trombocytopenickou purpuru, autoimunní bemolytickou anemii, agranulocytosu a aneryíhropiasii; choroby kostí, zahrnujících osteoporosu; respiračních chorob, zahrnujících sarkoidozu, fibroidní plíce a idiopatickou intersticiální pneumonii; kožní choroby, zahrnující dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoalergickou citlivost a kutánní T-buněčný lymfom; oběhové choroby, zahrnující arteriosklerozu, aortitis, polyarteritis nodosa a myokardosis; kolagenovou chorobu zahrnující skleroderma, Wegenerů® granulom a Sjogrenův syndrom; adiposis; eosinofilní fascitidu; periodontální chorobu; nefrotický syndrom; hemolytický uremický syndrom; a svalovou dystrofii.

Dále je sloučenina podle předloženého vynálezu indikována při léčení chorob, zahrnujících intestunální záněty nebo alergie jako je Coeliac choroba, proktitida, eosinofilní gastroenteritida, mastocytoza, Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida; a s potravou spojené alergické choroby, které mají symptomatickou manifestaci vzdálenou od gastrointestinálního traktu, například migréna, rýma a ekzém.

Sloučenina podle předloženého vynálezu má také aktivitu regenerace jater a/nebo aktivitu při promotování hypertrofie a hyperplasie hepatocytů. proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro «« · · ·*. · · · • I · · · ·ι · · * · ·ΐ»· ·Ι * »1·· ··· «' * ·1 · * . · ··· ·· ··· ·· ··

Ί ί

!

léčení a prevenci jaterních chorob jako jsou imunogenní choroby (např. chronické autoimunní jaterní choroby, zahrnující autoimunní hepatitisu, primární biliární cirhozu a sklerotizující cholangitidu), parciální jaterní resekci, akutní jaterní nekrozu (např. nekrozu vyvolanou toxiny, virovou hepatitidou, šokem nebo anoxií), B-virovou hepatitisu, non-A/non-B hepatitidu a cirhozu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je také indikována pro použití jako antimikrobíální činidla a tak může být použita při, léčení chorob způsobených patogenními mikroorganismy a podobně.

Dále může být sloučenina podle předloženého vynálezu použita při prevenci nebo léčení malignantní. reumatoidní artritidy, amyloidosy, prudké hepatitidy, Shy-Dfagerova syndromu, pustulární psoriazy, Behcetovy choroby, systémového lupus erythemátósůs, endokrinní oftalmopatie, progresivní systémové sklerózy, smíšené choroby spojovacích tkání,

Wegenerovy granulomatozy, aktivní chronické hepatitidy,

Evansova syndromu, senné rýmy, idiopatického hypoparathyroidismu, Addisonovy choroby (autoimunní adrenali tis), autoimunní orchitidy, autoimunní oophoritidy, studeného hemaglutininu, paroxysmální studené hemoglobinurie, zhoubné anemie, T-buněčné leukemie dospělých, autoimunní atrofické gastritidy, lupoidní hepatitidy, tubulointersticiální nefritidy, mambránové nefritidy, amyotrofní laterálnl sklerózy, reumatické horečky, syndromu postmyokardiálního infarktu a sympatetické oftalmitidy.

Navíc může být sloučenina podle předloženého vynálezu použita v kombinaci s jiným(i) imunosupresantem(y), steroidem(y) (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason, ·« β·β· « * * • · · • BB

• ··· Β ·' Β »Β Β hydrokortizon a podobně) nebo nesteroidním protizánětlivým činidlem. Jako další imunosupresant je preferován ten, který je vybrán z azathioprinu, brequinaru sodného, deoxyspergualinu, mizoribinu, 2-morforinoethylmykofenolátu, cyclosporinu, rapamycinu, monohydrátu tacrolimu.

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Následující příklady jsou pro předložený vynález ilustrativní.

Příklady provedení vynálezu

Farmaceutický přípravek 1

Hydrochlorid 2-amino-2-(2-(4-okty1fenyl)ethyl)propan-1,3diolu (dále zde označován jako sloučenina (I), 1 g) se rozpustí v 19 g hydrofilní vazelíny za zahřívání na 60 °C a ochladí se za míchání pro přípravu mastí, obsahující 5 sloučeniny (I).

Farmaceutický přípravek 2

Sloučenina (I) (1 g) se dobře promísí s 19 g plastibáze (gelovaný uhlovodík) ve hmoždíři po asi 30 minu pro, přípravu masti, obsahující 5 % sloučeniny (I).

Farmaceutický přípravek 3 ,

K roztavenému Witepsolu H15 (72,47 g) při 40 °C se přidá sloučenina (I) (30 mg) a směs se přimíchá k suspendované _jf sloučenině (I). Homogenní směs se naplní do kontejneru o » hmotnosti 725 mg každý pro přípravu čípku, obsahujícího 0,3 mg *

* · ♦ .

« «

I · ί ·

«ι « · • ι · · • I · *·« • · sloučeniny (I) v 725 mg.

Farmaceutický přípravek 4

K 70 ml sterilní destilované vody se přidá 0,2 g polyvinylalkoholu a tento se rozpustí za zahřívání na 70 ⁰C za míchání. Do roztoku se suspenduje homogenně 0,1 g polyoxyethylen tvrzeného ricinového oleje 60 a pak se směs ochladí na teplotu místnosti. K roztoku se přidá 0,2 g sloučeniny (I), 0,5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného, 0,1 g díhydrogenfosforečnanu sodného, 0,8 g chloridu sodného a 0,007 g benzethonium chloridu za získání roztoku. K roztoku se přidá sterilní destilovaná voda pro přípravu očních kapek, obsahujících sloučeninu (I) v celkovém objemu 100 ml.

Farmaceutický přípravek 5

K 70 ml sterilní destilované vody se přidá 0,4 g sloučeniny (I), 0,2 g citrátu sodného, 0,1 g polysorbátu 80, 2,6 g glycerinu a 0,007 g benzethoniumchloridu a k získanému roztoku se přidá sterilní destilovaná voda pro přípravu osních kapek, obsahujících sloučeninu (I) v celkovém objemu 100 ml.

Farmaceutický přípravek 6

Ke 100 mg sloučeniny (I) se přidá 1 ml isopropylmyristátu a 4 ml ethanolu při teplotě místnosti pro přípravu lotionu, obsahujícího 2 % sloučeniny (I)

Průmyslová využitelnost

Vbější přípravek, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu je vhodný topický přípravek pro inhibici * 9

O 9 O • 9 · 9 ·

9 • 9 »49 rejekčních reakcí při transplantaci orgánů nebo kostní dřeně nebo pro léčení autoimunních chorob nebo alergických chorob.

i

Claims

/PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vnější přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje 2-amino-2-(2-(4-oktylfenyl)ethyl)propan-1,3-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou jako účinnou složku.

2. Vnější přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že je ve formě přípravku vybraného z masti, pasty, mazání, lotionu, placky, kataplazmy, očních kapek, oční masti, čípku, obkladu, inhalantu, spreje, aerosolu, nátěru, nosních kapek, krému, pásku a náplasti.

3. Vnější přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že je ve formě masti, obsahující 0,01 až 10 hmotn./hmotn. % účinné sloučeniny.

4 · ·· « • 4 se t í m, že je ve formě očních kapek nebo nosních kapek, obsahujících 0,01 až 2 hmotn./hmotn. % účinné sloučeniny.

4 · 4 *

4. Vnější přípravek podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, Že dále obsahuje solubilizační a adsorpci urychlující činidlo.

5. Vnější přípravek podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že je ve formě lotionu, obsahujícího 0,01 až 10 hmotn./hmotn. % účinné sloučeniny.

6. Vnější přípravek podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, Ze dále obsahuje solubilizační a adsorpci urychlující činidlo.

7. Vnější přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící ·· 44·· • · · • 4 ·

,» - - ·» · - 8. Vnější přípravek podle nároku 1,vyznačuj í cí * se t í m, že je ve formě aerosolu, inhalantu nebo spreje.

'i f

9. Vnější přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, Ze je ve formě čípku, obsahujícího 0,1 až 60 mg ϊ účinné sloučeniny na jednu dávkovou jednotku.