PT990440E - Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido Download PDF

Info

Publication number
PT990440E
PT990440E PT98905636T PT98905636T PT990440E PT 990440 E PT990440 E PT 990440E PT 98905636 T PT98905636 T PT 98905636T PT 98905636 T PT98905636 T PT 98905636T PT 990440 E PT990440 E PT 990440E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
lecithin
diol
ethyl
amino
octylphenyl
Prior art date
Application number
PT98905636T
Other languages
English (en)
Inventor
Atsushi Sakai
Rumiko Masuda
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT990440E publication Critical patent/PT990440E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

ΡΕ0990440 1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO 2-AMINO-2-[2-(4-OCTILFENIL)ETIL]PROPANO—1,3—DIOL, UMA LECITINA E UM SACÁRIDO"
Campo Técnico A presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica e uma composição para um conjunto ("kit"), contendo ambos 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável como um componente activo. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica contendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma lecitina e um sacárido, que é adequada para a supressão de rejeição em transplante de órgão (e.g., rim, figado, coração, intestino delgado) ou de medula óssea, para terapia de sustentação imuno-supressiva ou para o tratamento de doenças auto-imunes, e que podem ser formuladas numa preparação liquida. Técnica Anterior 0 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol e um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente 2 ΡΕ0990440 aceitável são conhecidos por serem úteis como um supressor de rejeição de transplante de órgão ou de medula óssea ou como um agente terapêutico de várias doenças auto-imunes tal como psoriase, doença de Behçet e semelhantes e doenças reumáticas, como descrito em, por exemplo, a patente WO94/08943. A patente W094/08943 acima mencionada revela uma preparação de referido composto como uma injecção, e os agentes de solubilização para esse fim revelados são o polietilenoglicol e o etanol. No entanto, o polietileno-glicol exibe efeitos indesejáveis tais como irritação local e hemólise, e a sua utilização para esse fim deverá ser limitada. Adicionalmente, o etanol não é aplicável para injecções devido à irritação local que provoca.
Quando o composto mencionado acima, particularmente o cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]pro-pano-1,3-diol (daqui em diante por vezes referido como o presente composto ao longo da especificação) é dissolvido em água destilada para fazer uma preparação liquida, a preparação liquida obtida causa problematicamente hemólise e irritação local. Mesmo uma preparação líquida contendo o presente composto e um agente isotonizante, tal como cloreto de sódio, como um aditivo comummente empregue para uma preparação liquida, tal como uma injecção ou um colírio, poderia não reduzir a hemólise e a irritação local, e a preparação não foi satisfatória. 3 ΡΕ0990440 A Publicação Examinada de Patente Japonesa No. 48485/1975 revela que uma lecitina, particularmente a lecitina de gema de ovo, não exibe hemólise. Contudo, esta publicação não ensina que a lecitina alivia hemólise através do composto do componente activo. Adicionalmente, a Publicação Não Examinada de Patente Japonesa No. 340525/1994 revela um colírio contendo caracteristicamente vitamina A, lecitina hidrogenada e tensioactivo não iónico numa razão particular de modo a estabilizar a vitamina A e aliviar a irritação do olho. Esta publicação descreve que, uma vez que um tensioactivo não iónico a ser adicionado à vitamina A, que é o componente activo, causa irritação ao olho e, de modo a aliviar a irritação, é adicionada lecitina hidrogenada numa razão de 0,1 a 1 parte por parte de vitamina A, e 0,01 a 1 parte por parte de tensioactivo não iónico. A patente EP-A-0186453 descreve a utilização de lecitinas para reduzir a irritação de um composto activo em tecidos vivos, para estabilizar e para reduzir a hemólise da composição resultante. Também menciona que os sacáridos poderão ser adequados como inibidores de irritação. A patente EP-A-812588 (relevante sob Art. 54(3) (4) EPC) descreve a utilização de l-amino-2-[2-[4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal juntamente com lecitina e também sacáridos para inibir a reacção de rejeição no transplante de órgão ou de medula óssea. 4 ΡΕ0990440
Revelação da Invenção
Face à situação acima, os presentes inventores realizaram estudos intensivos numa tentativa de obter uma composição farmacêutica contendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que esteja associada a menores efeitos secundários, tais como hemólise e irritação local, e que possa ser preparada numa preparação liquida tal como uma injecção e um colírio, e descobriram que a adição de lecitina e sacáridos atinge os objectivos, que resultaram na conclusão da presente invenção.
Concordantemente, a presente invenção relaciona- se com (1) uma composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo, uma lecitina numa proporção de 5-300 partes em peso por parte em peso de um componente activo, e um acárido; (2) uma composição for um conjunto ("kit") compreendendo um produto liofilizado de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo, e um líquido para dissolução compreendendo uma solução aquosa contendo uma lecitina numa proporção de 5-300 partes em peso do componente activo, em que o 5 ΡΕ0990440 produto liofilizado e/ou o líquido para dissolução compreende adicionalmente um sacárido; e (3) uma composição para um conjunto ("kit") compreendendo um produto liofilizado contendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo e uma lecitina na proporção de 5-300 partes em peso por parte em peso do componente activo, e um líquido para dissolução contendo água destilada, em que o produto liofilizado e/ou o liquido para dissolução compreende adicionalmente um sacárido. 0 presente inventor referiu que uma composição farmacêutica contendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil] propano-1, 3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável e lecitina, pode ser facilmente preparada numa preparação farmacêutica, está associada a menos efeitos secundários tais como hemólise, e causa menor irritação local, e consequentemente é adequada para uma preparação líquida. A presente invenção também referiu que a adição de um sacárido seleccionado a partir de monossacáridos, dissacáridos e poliois à referida composição resulta numa composição líquida melhorada adicionalmente relativamente à irritação. A composição farmacêutica da presente invenção, por exemplo na forma de uma injecção, pode consideravelmente aliviar a irritação da pele e vasos sanguíneos. A composição farmacêutica da presente invenção 6 ΡΕ0990440 contém lecitina numa proporção de 5-300 partes em peso, por parte em peso do composto componente activo. Por adição de lecitina numa proporção de particularmente 5-100 partes em peso, preferencialmente 5-50 partes em peso, mais preferencialmente 5-20 partes em peso, por parte em peso do composto componente activo, a hemólise e a irritação local causada pelo composto componente activo pode ser aliviada consideravelmente.
Como estabelecido acima a composição farmacêutica da presente invenção contém 2-amino-2-[2-(4-octilfe-nil) etil ] propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo, lecitina e um sacárido. O componente activo, 2-amino-2-[2-(4-octilfe-nil) etil]propano-l, 3-diol e um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, da composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzido pelo método revelado na patente W094/08943. O composto preferido é o cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol. Exemplos de outros sais de adição de ácido incluem bromidrato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenossulfonato. É adicionado 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável na proporção de 0,01-20 % em peso, particularmente 0,1-10 % em peso, do peso total da composição . 7 ΡΕ0990440 A lecitina a ser utilizada na presente invenção é, por exemplo, lecitina de gema de ovo e lecitina de soja, ou lecitina hidrogenada. Para maiores quantidades de composto componente activo a ser dissolvido e maior transparência do liquido obtido, a lecitina preferida é aquela possuindo um teor elevado de fosfatidilcolina e um valor de iodo elevado, em que a lisofosfatidilcolina e a fosfatidil-etanolamina são detectadas em pequenas quantidades. Por exemplo, a lecitina de gema de ovo preferida é uma contendo fosfatidilcolina numa proporção de 65-95 % e possuindo um valor de iodo de cerca de 60-80, em que a lisofosfati-dilcolina e a fosfatidiletanolamina estão contidas em pequenas quantidades. Destas, a lecitina de gema de ovo purificada referida no Japanese Pharmaceutical Codex é a mais adequada. Por lecitina hidrogenada é entendido a lecitina possuindo superior resistência à oxidação, que é atribuível à adição de hidrogénio. É exemplificada especi-ficamente por lecitina de gema de ovo hidrogenada e lecitina de soja hidrogenada. Essas lecitinas hidrogenadas possuem preferencialmente um valor de iodo não inferior a 6. Estas lecitinas a serem utilizadas na presente invenção são adicionadas numa quantidade de 5-300 partes em peso, particularmente 5-100 partes em peso, preferencialmente 5-50 partes em peso, mais preferencialmente 5-20 partes em peso, por parte em peso do componente activo mencionado acima. 8 ΡΕ0990440 0 sacárido a ser utilizado na presente invenção é seleccionado a partir de mono-sacáridos, di-sacáridos e poliois, tais como glicose, frutose, D-maltose, lactose, sacarose, D-manitol, D-xilitol e D-sorbitol, que poderão ser utilizados sozinhos ou em combinação. Estes sacáridos são adicionados numa quantidade de 1-100 partes em peso, particularmente 5-80 partes em peso, por parte em peso de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. A forma de preparação da composição farmacêutica da presente invenção é um líquido, que é especificamente uma injecção, um colírio, umas gotas nasais, umas gostas para os ouvidos, uma transfusão, um líquido oral, um líquido para inalação ou um líquido para loção, com preferência dada a uma injecção (e.g., intravenosa, subcutânea, intramuscular), um colírio e uma transfusão, com particular preferência dada para uma injecção (e.g., intravenosa, subcutânea, intramuscular) e uma transfusão. Estas formas de preparação são adequadamente seleccionadas de acordo com as doenças a ser tratadas, os seus sintomas, sexo e idade do paciente, local de aplicação e semelhantes, e a preparação é formulada por um método conhecido daqueles peritos comuns na técnica. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser colocada no mercado como uma preparação líquida completa ou um conjunto ("kit") incluindo um pó ou um produto liofilizado contendo o componente activo, um 9 ΡΕ0990440 líquido para dissolução e um sacárido. Por exemplo, uma solução obtida por dissolução do componente activo, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (particularmente cloridrato), em água purificada é esterilizada por filtração e colocada em frasquinhos, seguidamente liofilizada em vácuo para originar produtos liofilizados. Separadamente, uma solução aquosa, que é um líquido para dissolução, é obtida por dissolução da lecitina a ser utilizada na presente invenção e o sacárido em água destilada. 0 produto liofilizado mencionado acima pode ser dissolvido em tal líquido para dissolução quando em utilização. 0 líquido para dissolução é utilizado numa quantidade 5 a 2000 vezes (parte em peso) relativa a 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-l,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Por água destilada é aqui entendido água destilada para injecção quando se pretende uma injecção. O produto liofilizado mencionado acima é geralmente colocado em frasquinhos, e após desarejamento com azoto, selado com uma tampa de borracha e seguidamente com uma tampa de alumínio, através da qual se torna possível uma conservação a longo prazo à temperatura ambiente. A lecitina e o sacárido poderão estar contidos num produto liofilizado juntamente com um componente activo, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em vez de um líquido para dissolução como mencionado acima. A quantidade de lecitina não é inferior a 5 partes em peso, ordinariamente 5-300 partes em 10 ΡΕ0990440 peso, particularmente 5-100 partes em peso, preferencialmente 5-50 partes em peso, mais preferencialmente 5-20 partes em peso, por parte em peso do componente activo mencionado acima. A quantidade de sacárido é 1-100 partes em peso, particularmente 5-80 partes em peso, por parte em peso do componente activo mencionado acima. A composição farmacêutica da presente invenção poderá conter, adicionalmente aos componentes mencionados acima, por exemplo, solventes, agentes isotonizantes, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponização, antioxi-dantes, espessantes, tensioactivos, conservantes, humectantes, agentes aromatizantes e de coloração como adequado. Estes aditivos poderão ser adicionados quando da preparação da composição da presente invenção numa preparação farmacêutica ou poderão ser adicionados ao liquido para dissolução contido no conjunto ("kit") de preparação mencionado acima, que é utilizado para dissolução quando em utilização . A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada na forma de uma preparação liquida para a supressão de rejeição após transplante de órgão ou de medula óssea, terapia da sustentação de immunosupressor, e tratamento de doenças do olho tais como doença de Behçet e uveite e dermatite inclusive de psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto e dermatite alérgica. Mais especificamente, a composição da presente invenção pode ser utilizada para a profilaxia e tratamento de várias doenças 11 ΡΕ0990440 aplicáveis (e.g., imuno-supressão para transplantes de órgão ou de medula óssea, várias doenças auto-imunes e várias doenças alérgicas) realizadas convencionalmente com preparações orais. A composição da presente invenção pode ser utilizada, na forma de uma preparação liquida, para o tratamento ou profilaxia de resistência ou rejeição em transplante de órgão ou tecido (e.g., transplante de coração, rim, fígado, pulmão, medula óssea, córnea, pâncreas, intestino delgado, membro, músculo, nervo auditivo, medula óssea gorda, duodeno, pele e células das ilhotas pancreáticas, e xenotrans-plante), doenças de enxerto versus hospedeiro (GvH) devidas a transplante de medula óssea, doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de lúpus nefrótico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I, início da diabetes mellitus tipo II no adulto, uveíte, síndrome nefrótico, nefrose dependente de esteróide e resistente a esteróide, pustulose palmoplantar, encefalo-mielite alérgica, glomerulonefrite, e doenças infecciosas causadas por microrganismos patogénicos. A composição da presente invenção é também útil para o tratamento de doenças proliferativas inflamatórias e hiperproliferativas da pele, e manifestações cutâneas de enfermidades mediadas imunologicamente tais como psoríase, artrite psoriática, eczema atópico (dermatite atópica), dermatite de contacto e adicionalmente dermatites eczematosa, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bulhoso, epidermólise 12 ΡΕ0990440 bulhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilias cutâneas, acne, pelada, fasciíte eosinofílica, e aterosclerose. Mais particularmente, a composição da presente invenção é útil na revitalização do cabelo, tal como no tratamento de alopecia de padrão feminino ou masculino, ou alopecia senil, providenciando a prevenção da depilação, germinação capilar, e/ou uma promoção de geração do cabelo e crescimento do cabelo. A composição da presente invenção é adicionalmente útil no tratamento de doenças respiratórias, por exemplo, sarcoidose, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial idiopática, e doença das vias respiratórias superiores obstrutiva reversível, incluindo estados como asma, incluindo asma brônquica, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca e asma do pó, particularmente asma crónica ou inveterada (e.g., asma tardia e hiper-reactividade das vias respiratórias superiores) e bronquite. A composição da presente invenção poderá ser também útil para o tratamento de lesão hepática associada a isquemia. A composição da presente invenção é também aplicada a certas doenças dos olhos tais como conjuntivite, queratoconjuntivite, queratite, conjuntivite primaveril, uveite associada à doença de Behçet, queratite, queratite herpética, córnea cónica, distrofia epitelial da córnea, queratoleucoma, pênfigo ocular, ulcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves e inflamação intra-ocular severa. 13 ΡΕ0990440 A composição da presente invenção é também útil para prevenir ou tratar a inflamação da mucosa ou de vasos sanguíneos (e.g., doenças mediadas por leucotrieno B4, úlcera gástrica, dano vascular causado por doenças isqué-micas e trombose, doença isquémica do intestino, doença inflamatória do intestino (e.g., doença de Crohn e colite ulcerativa), entrecolite necrotizante, ou lesões intestinais associadas a queimaduras térmicas. A composição da presente invenção é adicionalmente útil para tratar ou prevenir doenças renais incluindo nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémica hemolítica e nefropatia diabética; doenças nervosas seleccionadas a partir de miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doenças de Meniere e radiculopatia; doenças endócrinas incluindo hipertiroidismo e doença de Basedow; doenças hemáticas incluindo aplasia pura das células vermelhas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombo-citopénica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose e aneritroplasia; doenças dos ossos incluindo osteoporose; doenças respiratórias incluindo sarcoidose, pulmão fibroso e pneumonia intersticial idiopática; doenças da pele incluindo dermatomiosite, vitiligo vulgar, ictiose vulgar, sensitividade fotoalergica e lin-foma de células T cutâneas; doenças circulatórias incluindo arteriosclerose, aortite, poliarterite nodosa e miocardose; doença do colagénio incluindo escleroderma, granulomatose de Wegener e síndrome Sjõgren; adipose; fasciite eosino-fílica; doença periodontal; síndrome nefrótico; síndrome hemolítico urémico; e distrofia muscular. 14 ΡΕ0990440
Adicionalmente, a composição da presente invenção é indicada na profilaxia ou tratamento de doenças incluindo inflamações ou alergias intestinais tais como doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerativa; e doenças alérgicas relacionadas com alimentos que têm remotas manifestações sintomáticas do tracto intestinal, por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema. 0 componente activo da composição farmacêutica da presente invenção, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil] propa-no-l,3-diol e um seu sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, possuem também actividade na regeneração do fígado e/ou actividade na promoção de hipertrofia e hiperplasia de hepatócitos. Consequentemente, são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças hepáticas tais como doenças imunogénicas (e.g., doenças auto-imunes crónicas do fígado incluindo hepatite, cirrose biliar primária e colangite esclerosante), ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado (e.g., necrose causada por toxinas, hepatite virai, choque ou anoxia), vírus B da hepatite, hepatite não A/não B e cirrose. A composição da presente invenção é também indicada para utilização como composição anti-microbiana, e assim poderá ser utilizada no tratamento de doenças causadas por microrganismos patogénicas. Adicionalmente, a composição da presente invenção pode ser utilizada para 15 ΡΕ0990440 prevenção ou tratamento de artrite reumatóide maligna, amiloidose, hepatite fulminante, sindrome de Shy-Drager, psoriase pustular, doença de Behçet, lúpus eritematoso sistémico, oftalmopatia endócrina, esclerose sistémica progressiva, doença mista do tecido conectivo, sindrome de aortite, granulomatose de Wegener, hepatite crónica activa, sindrome de Evans, polinose, hipoparatiroidismo idiopático, doença de Addison (adrenalite auto-imune), orquite auto-imune, ooforite auto-imune, doença de hemaglutinina fria, hemoglobinúria paroxistica fria, anemia perniciosa, leucemia de células T adultas, gastrite atrófica auto-imune, hepatite lupóide, nefrite tubulointersticial, nefrite mem-branosa, esclerose amiotrófica lateral, febre reumática, sindrome de pós-enfarte do miocárdio e oftalmia simpa-tética.
Além disso, a composição da presente invenção pode ser utilizada em combinação com outros imuno-supres-sor(es), esteróide(s) (e.g., prednisolona, metilpredniso-lona, dexametasona, hidrocortisona) ou agente anti-inflama-tório não esteróide. Como outro immunosupressor, é preferido um particularmente seleccionado a partir de azatio-prina, sódio brequinar, ciclosporina, desoxispergualina, mizoribina, micofenolato de 2-morforinoetilo, rapamicina, monohidrato de tacrolimus, leflunomida e OKT-3.
Enquanto sujeita a variação dependendo das doenças a serem tratadas, seus sintomas, sexo e idade dos pacientes e local de aplicação, a composição da presente 16 ΡΕ0990440 invenção pode exibir efeitos clínicos preferíveis por administração ou aplicação de um produto contendo o presente composto numa proporção de 0,00001-20 % em peso, preferencialmente 0,0001-10 % em peso, uma a várias vezes (e.g., 2-5 vezes) ao dia.
Melhor Modo de Concretização da Invenção A presente invenção é descrita em mais detalhe no que se segue por referência a Exemplos e Exemplos Comparativos .
Nos Exemplos e Exemplos Comparativos seguintes, as proporções são todas baseadas no peso a menos que seja especificado o contrário. Nos Exemplos, o presente composto significa cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol como descrito acima.
Exemplo 1 E produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte. 0,03 % 1,0 % 5,0 %
Presente composto lecitina de gema de ovo purificada D-manitol A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção 17 ΡΕ0990440 (quantidade total 10 ml). Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 2 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a seguinte formulação
Presente composto 0,1 % lecitina de gema de ovo hidrogenada 1,0 % D-manitol 5,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml) . Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 3 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente composto 0,1 % lecitina de gema de ovo purificada 1,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção contendo aditivos convencio- 18 ΡΕ0990440 nais tais como conservantes de acordo com a necessidade. Após esterilização por filtração, a quantidade total de 10 ml é carregada num frasquinho e liofilizada por um método convencional para originar uma injecção.
Exemplo 4 E produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente composto 0,1 % lecitina de gema de ovo hidrogenada 1,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção contendo aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade. Após esterilização por filtração, a quantidade total de 10 ml é carregada num frasquinho e liofilizada por um método convencional para originar uma injecção.
Exemplo 5 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente composto 0,1 % lecitina de ovo purificada 2,0 % cloreto de sódio 0,9 % 19 ΡΕ0990440 A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injectar para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 6 E produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte. 0,01 % 0, 05 % 5,0 %
Presente composto lecitina de ovo purificada D-manitol A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 7 E produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente composto lecitina de ovo purificada D-manitol 0,01 % 0,5 % 5,0 % 20 ΡΕ0990440 A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 8 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente invenção 0,1 lecitina de ovo purificada 0,6 sacarose 10, 0 A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção. Após esterilização por filtração, uma quantidade total de 2 ml é carregada num frasquinho e liofilizada por um método convencional para originar uma injecção. Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 9 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte. ΡΕ0990440 21
Presente composto 0,1 % lecitina de ovo purificada 0,6 % D-maltose 10, 0 A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção. Após esterilização por filtração, uma quantidade total de 10 ml é carregada num frasquinho e liofilizada por um método convencional para originar uma injecção. Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 10 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte.
Presente composto 0,01 % lecitina de ovo purificada 1,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 11 É produzida uma injecção contendo o presente composto e possuindo a formulação seguinte. 22 ΡΕ0990440
Presente composto 0,1 % lecitina de ovo purificada 1,0 % D-manitol 5,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml) . Podem ser adicionados aditivos convencionais tais como conservantes de acordo com a necessidade.
Exemplo 12
As composições descritas no Exemplo 1 a 11 são dissolvidas em água purificada estéril (podem ser adicionados aditivos convencionais tal como conservantes de acordo com a necessidade) para originar colírios (quantidade total de cada 10 ml). As composições descritas nos Exemplos 1-2, 6-9 e 11 correspondem a composições de acordo com a invenção.
Exemplo comparativo 1
Presente composto 0,1 % O presente composto é dissolvido em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). 23 ΡΕ0990440
Exemplo comparativo 2 Presente composto 0,1 % cloreto de sódio 0,9 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml).
Exemplo comparativo 3 Presente composto 0,03 % manitol 5,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml).
Exemplo comparativo 4 Presente composto 0,01 % D-manitol 5,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml). 24 ΡΕ0990440
Exemplo comparativo 5
Presente composto 0,1 % manitol 5,0 % A composição mencionada acima é dissolvida em água destilada para injecção para originar uma injecção (quantidade total 10 ml).
Exemplo experimental 1
Uma solução teste (1,0 ml) foi mantida a 37 °C durante 2 minutos e misturada com sangue humano (0,1 ml) adicionado com heparina (10 U/ml). Após incubação durante 30 minutos, a mistura foi arrefecida com água e centrifugada a 3 000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante foi diluído com soro fisiológico e foi medida a absorvância a 540 nm de acordo com o método de Inglot et al. [Biochem. Pharmacol., vol. 17, p. 269 (1968)], com base no qual foi calculada a taxa de hemólise. Como um controlo, foi utilizada água destilada para injecção. A partir do cálculo da taxa de hemólise, foi descoberto que preparações dos Exemplos 1-10 exibiram um decréscimo significativo na hemólise. Em contraste, as preparações dos Exemplos comparativos 1-4 exibiram hemólise.
Exemplo experimental 2
As preparações dos Exemplos 1 e 11 e as prepa- 25 ΡΕ0990440 rações dos Exemplos comparativos 3 e 5 foram administradas intravenosamente repetidamente a ratos LEW com 5 semanas de idade durante 5 dias, e a presença ou de outro modo de irritação local foi examinada com base na percentagem de dilatação da cauda {(diâmetro da cauda do grupo administrado com o fármaco - diâmetro da cauda de controlo) e diâmetro da cauda de controlo x 100} como o índice. Como um resultado, as preparações dos Exemplos 1 e 11 exibiram a percentagem de dilatação da cauda de 0,5 % e 0,7 %, respectivamente, demonstrando evidente decréscimo de irritação local. Em contraste, as preparações dos Exemplos comparativos 3 e 5 exibiram a percentagem de dilatação de 15,6 % e 20,5 %, respectivamente, indicando a presença de irritação local.
Exemplo experimental 3 A irritação do olho pode ser avaliada de acordo com o Método de Teste de Curta Duração para o teste de irritação da membrana da mucosa ocular por conservantes para colírio, como descrito em Science Study Report of the Ministry of Health and Welfare (1970).
Aplicabilidade Industrial
Uma composição farmacêutica adequada para uma preparação líquida com menor irritação local, que contém 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, cuja 26 ΡΕ0990440 composição está associada a menores efeitos secundários tais como hemólise e capaz de ser formulada numa preparação farmacêutica com facilidade, pode ser providenciada por adição de lecitina e um sacárido ao 2-amino-2-[2-(4-octifenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Lisboa, 26 de Janeiro de 2009

Claims (9)

  1. ΡΕ0990440 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo, uma lecitina numa proporção de 5-300 partes em peso por parte em peso de componente activo, e um sacárido.
  2. 2. A composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a lecitina é seleccionada a partir de lecitina de gema de ovo, lecitina de soja e lecitina hidrogenada.
  3. 3. A composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o sacárido é um ou mais compostos seleccionados a partir de mono-sacáridos, di-sacáridos e poliois.
  4. 4. A composição farmacêutica da reivindicação 3, em que o sacárido é um ou mais compostos seleccionados a partir de D-manitol, glicose, D-xilitol, D-maltose, D-sorbitol, lactose, frutose e sacarose.
  5. 5. A composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o componente activo é cloreto de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
  6. 6. Uma composição farmacêutica das reivindicações 1 a 5, que mostra reduzida irritação local. 2 ΡΕ0990440
  7. 7. Uma composição para um conjunto ("kit") compreendendo um produto liofilizado de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo, e um liquido para dissolução compreendendo uma solução aquosa contendo uma lecitina numa proporção de 5 -300 partes em peso por parte em peso de componente activo, em que o produto liofilizado e/ou o líquido para dissolução adicional compreende um sacárido.
  8. 8. Uma composição para um conjunto ("kit") compreendendo um produto liofilizado contendo 2-amino-2-[2-( 4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como um componente activo e uma lecitina numa proporção de 5-300 partes em peso por parte em peso de componente activo, e um líquido para dissolução contendo água destilada, em que o produto liofilizado e/ou o liquido para dissolução adicional compreende um sacárido.
  9. 9. A composição para um conjunto ("kit") da reivindicação 7, em que o sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol é um cloreto. Lisboa, 26 de Janeiro de 2009 1 ΡΕ0990440 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • WO 9498843 A · EP 0186453 A • JP 50048485 A · EP 812588 A • JP 6340525 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição • IMGLOT «t ai. flíoeftem. Ffmrmacol., 1968, vol. 17, * Science Sludy Repori of ihe Mnístiy cf Heatih and 268 Wetfere. '1970
PT98905636T 1997-02-27 1998-02-25 Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido PT990440E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4366897 1997-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT990440E true PT990440E (pt) 2009-02-05

Family

ID=12670236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT98905636T PT990440E (pt) 1997-02-27 1998-02-25 Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6277888B1 (pt)
EP (2) EP2030614A1 (pt)
JP (1) JP4153563B2 (pt)
KR (1) KR20000075745A (pt)
CN (1) CN1178653C (pt)
AT (1) ATE412407T1 (pt)
AU (1) AU735406B2 (pt)
BR (1) BR9811453A (pt)
CA (1) CA2282378C (pt)
DE (1) DE69840169D1 (pt)
DK (1) DK0990440T3 (pt)
ES (1) ES2317663T3 (pt)
HK (2) HK1027039A1 (pt)
IL (1) IL131608A (pt)
NZ (1) NZ337823A (pt)
PT (1) PT990440E (pt)
RU (1) RU2188004C2 (pt)
SI (1) SI0990440T1 (pt)
WO (1) WO1998037875A1 (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624038D0 (en) * 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP4627356B2 (ja) 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
AU2001285331B2 (en) 2000-08-31 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
PE20130200A1 (es) * 2003-04-08 2013-03-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
AU2005266449B2 (en) * 2004-07-30 2009-10-08 Novartis Ag Compound formulations of 2-amino-1,3-propanediol compounds
MX2007006373A (es) * 2004-11-29 2007-06-20 Novartis Ag Regimen de dosificacion de un agonista del receptor s1p.
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
MX2008003170A (es) * 2005-09-09 2008-03-18 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades autoinmunes.
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
RU2483749C2 (ru) * 2011-04-15 2013-06-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и липосомы, для местного применения в виде биопленки
RU2483748C2 (ru) * 2011-04-15 2013-06-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и липосомы, для местного применения в виде пластыря
MX364643B (es) * 2011-08-03 2019-05-03 Ma Zhongmin USO DEL COMPUESTO FTY720: 2-amino - 2-[2-(4-octilfenil) etil] propano-1,3-diol (fingolimod) EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON DIABETES DE TIPO 2.
MX2016001422A (es) * 2013-07-29 2016-10-05 Aizant Drug Res Solutions Pvt Ltd Composicion farmaceutica de fingolimod.
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612993B2 (pt) 1973-09-03 1981-03-25
US4020159A (en) * 1974-10-08 1977-04-26 Apotheker A. Herbert K.G., Fabrik Pharmazeutischer Praparate Wiesbaden Methods of and medications for treating cardiac disorders by using strophanthin
JPS5562010A (en) 1978-10-31 1980-05-10 Ajinomoto Co Inc Fat emulsion for intravenous injection
AU5078885A (en) * 1984-12-20 1986-06-26 Warner-Lambert Company Non-irritant detergent
JPS61172814A (ja) * 1985-01-25 1986-08-04 Ss Pharmaceut Co Ltd 安定な低溶血性ビタミンｅ注射液
JPS63152327A (ja) * 1987-11-20 1988-06-24 Toyama Chem Co Ltd 脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含有する製剤
JPH01172814A (ja) 1987-12-26 1989-07-07 Canon Inc レーザーユニット
AU6461090A (en) 1989-10-30 1991-05-02 Abbott Laboratories Injectable formulation for lipophilic drugs
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
JPH04173736A (ja) * 1990-11-06 1992-06-22 Nippon Shinyaku Co Ltd 乳化剤
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
JPH06340525A (ja) 1993-06-02 1994-12-13 Lion Corp 安定な低眼刺激性ビタミンａ類可溶化点眼剤
DE69524962T4 (de) * 1994-08-22 2003-08-28 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Benzolderivate und deren medizinische verwendung
JP3169807B2 (ja) 1995-09-18 2001-05-28 本田技研工業株式会社 ロータ組み付け装置
HU224814B1 (en) * 1995-12-28 2006-02-28 Mitsubishi Pharma Corp Use of propane-1,3-diol derivative for the preparation of a medicament useful for the topical treating of inflammatory and immune diseases
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
KR100190826B1 (ko) * 1996-08-26 1999-06-01 강재헌 적혈구 용혈 억제용 약제학적 조성물 및 그의제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN1178653C (zh) 2004-12-08
HK1027039A1 (en) 2001-01-05
US6277888B1 (en) 2001-08-21
DK0990440T3 (da) 2009-02-23
EP0990440A4 (en) 2004-04-21
SI0990440T1 (sl) 2009-04-30
EP0990440A1 (en) 2000-04-05
WO1998037875A1 (fr) 1998-09-03
EP2030614A1 (en) 2009-03-04
RU2188004C2 (ru) 2002-08-27
CN1253499A (zh) 2000-05-17
BR9811453A (pt) 2000-09-12
JP4153563B2 (ja) 2008-09-24
AU6115598A (en) 1998-09-18
EP0990440B1 (en) 2008-10-29
NZ337823A (en) 2001-04-27
CA2282378A1 (en) 1998-09-03
ES2317663T3 (es) 2009-04-16
IL131608A (en) 2003-02-12
HK1027959A1 (en) 2001-02-02
DE69840169D1 (de) 2008-12-11
ATE412407T1 (de) 2008-11-15
CA2282378C (en) 2008-12-30
AU735406B2 (en) 2001-07-05
KR20000075745A (ko) 2000-12-26
IL131608A0 (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT990440E (pt) Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido
US6476004B1 (en) Pharmaceutical composition
RU2156127C2 (ru) Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
CA2319217C (en) Pharmaceutical compositions
JP3074733B2 (ja) 脂肪乳剤
US20160101179A1 (en) Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds
PT1407784E (pt) Agentes antitumorais
JP2002241272A (ja) 医薬処方組成物
AU2002324026B2 (en) Pharmaceutical compositions