KR20000075745A - 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 레시틴을 함유하며, 필요에 따라 당류를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 액상 제제로 제제화할 수 있으며 기관 또는 골수 이식 시의 거부 반응 억제, 면역억제 유지 요법 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
Description
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은, 예컨대 WO94/08943에 기재되어 있는 바와 같이 기관 또는 골수 이식 시의 거부 반응 억제제 또는 각종 자가면역 질환(예, 건선, 베세트 질병(Behcet's disease) 등) 및 류마티스 질환의 치료제로서 유용한 것으로 알려져 있다.
전술한 WO94/08943에는 주사액 형태의 상기 화합물 제제가 기재되어 있으며, 이에 대한 가용화제로서 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 기술하고 있다. 그럼에도 불구하고, 폴리에틸렌 글리콜은 국소적 자극 및 용혈 현상과 같은 바람직하지 못한 효과를 보이므로, 그 사용이 제한된다. 에탄올 또한 국소적 자극을 야기하므로 주사액으로 사용할 수 없다.
전술한 화합물, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염(이하, 본 명세서에서는 종종 본 발명의 화합물로 칭함)을 증류수 중에 용해시켜서 액상 제제를 제조하는 경우, 제조된 액상 제제는 용혈 현상 및 국소적 자극과 같은 문제를 일으킨다. 심지어 액상 제제(예, 주사액 또는 점안액)에 통용되는 첨가제로서 염화나트륨과 같은 등장제 및 본 발명의 화합물을 함유하는 액상 제제일지라도 용혈 현상 및 국소적 자극을 감소시키지 못한다. 그러므로, 이러한 제제는 만족스럽지 못하였다.
일본 특허 공고 제1975/48485호에는 레시틴, 구체적으로 난황 레시틴이 용혈 현상을 나타내지 않는다는 사실이 기재되어 있다. 그러나, 이 공개 문헌은 레시틴이 활성 성분 화합물에 의한 용혈 현상을 경감시킨다고는 개시하고 있지 않다. 또한, 일본 특허 공개 제1994/340525호에는 비타민 A를 안정화시키고, 눈의 자극을 경감시키기 위해, 비타민 A, 수소화된 레시틴 및 비이온성 계면활성제를 특정 비로 함유하는 것에 특징이 있는 점안액이 기재되어 있다. 이 공개 문헌에는 활성 성분으로서, 비타민 A에 첨가되는 비이온성 계면활성제가 눈에 자극을 주기 때문에 자극을 경감시키기 위해, 수소화된 레시틴을 비타민 A 1 부 당 0.1 내지 1 부의 비로, 그리고 비이온성 계면활성제 1 부 당 0.01 내지 1 부의 비로 첨가할 것을 기재하고 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함하는 의약 조성물 및 키트용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 기관(예, 신장, 간, 심장, 소장 등) 또는 골수 이식 시의 거부 반응 억제, 면역 억제 유지 요법 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하며 액상 제제로 제제화될 수 있는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 레시틴을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
전술한 상황을 고려하여, 본 발명자들은 용혈 현상 및 국소 자극과 같은 부작용을 줄이고 주사액 또는 점안액과 같은 액상 제제로 제제화할 수 있는, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함하는 의약 조성물을 제조하고자 강도 높은 연구를 거듭한 결과 레시틴의 첨가로 전술한 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 약학 제제로 용이하게 제조될 수 있으며 용혈 현상과 같은 부작용의 경감과 연관하며 적은 국소적 자극을 야기하므로, 액상 제제로서 적합한 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 레시틴을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명자는 상기 조성물에 단당류, 이당류 및 당 알코올 중에서 선택되는 당류를 첨가하면 자극 현상이 더욱 개선된 액상 조성물이 제조된다는 것을 주지하였다. 본 발명의 약학 조성물, 예컨대 주사액 형태인 약학 조성물은 피부, 혈관 등에 대한 자극을 현저히 완화시킬 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분 화합물 1 중량부 당 5 중량부 이상, 일반적으로는 5 내지 300 중량부의 비율로 레시틴을 함유한다. 일정 비율, 특히 활성 성분 화합물 1 중량부 당 5 내지 100 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량부 분량의 레시틴을 첨가함으로써 활성 성분 화합물에 의해 야기되는 용혈 현상 및 국소적 자극을 현저히 경감시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 레시틴, 및 필요에 따라 당류를 함유한다.
본 발명의 약학 조성물의 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 WO94/08943에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 그 화합물로는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염이 바람직하다. 기타 산 부가염의 예로는 브롬화수소염, 황산염, 아세트산염, 푸말산염, 말레인산염, 벤조산염, 시트르산염, 말린산염, 메탄설폰산염 및 벤젠설폰산염을 들 수 있다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 20 중량%, 구체적으로는 0.1 내지 10 중량%의 비율로 첨가된다.
본 발명에서 사용하고자 하는 레시틴으로는, 예를 들면 난황 레시틴, 대두 레시틴 또는 수소화된 레시틴 등이 있다. 용해시키고자 하는 활성 성분 화합물의 양이 더 많고, 요구되는 제조 액체의 투명성이 높은 경우, 포스파디딜콜린 함량과 요오드 값이 높고, 리소포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민이 소량 검출되는 레시틴을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 난황 레시틴은 65% 내지 95%의 비율로 포스파티딜콜린을 함유하며, 요오드값이 약 60 내지 약 80이고, 리소포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 소량 함유하고 있는 레시틴이다. 이들 중, 일본 약전에 인용된 정제된 난황 레시틴이 가장 바람직하다. 수소화된 레시틴이란 수소를 첨가함으로써 산화방지성이 높아진 레시틴을 의미한다. 구체적으로는, 수소화된 난황 레시틴 및 수소화된 대두 레시틴이 있다. 이들 수소화된 레시틴의 요오드 값은 6 이상인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하고자 하는 이같은 레시틴은 전술한 활성 성분 1 중량부 당 5 중량부 이상, 통상적으로는 5 내지 300 중량부, 구체적으로는 5 내지 100 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 분량으로 첨가된다.
본 발명에서 사용하고자 하는 당류는 단당류, 이당류 및 당 알코올, 예를 들면 글루코오스, 프럭토오스, D-말토오스, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-크실리톨 및 D-소르비톨 중에서 선택되는데, 이는 단독으로 또는 조합물로서 사용된다. 이들 당류는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 1 중량부 당 1 내지 100 중량부, 구체적으로는 5 내지 80 중량부의 분량으로 첨가된다.
본 발명의 약학 조성물의 제조 형태는 액상으로서, 구체적으로는 주사액, 점안액, 코의 점적액, 귀의 점적액, 주입액(transfusion), 경구용 액체, 흡입 액체, 로션용 액체 등이 있으며, 주사액(예, 정맥내 주사액, 피하내 주사액, 근육내 주사액 등), 점안액 및 주입액이 바람직하며, 주사액(예, 정맥내 주사액, 피하내 주사액, 근육내 주사액 등) 및 주입액이 특히 바람직하다. 이들 제조 형태는 치료하고자 하는 질환, 이의 증상, 환자의 성별 및 연령, 적용 부위 등에 따라 적절히 선택되며 당업자에게 공지된 방법으로 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분 등을 함유하는 분말 또는 동결 건조된 생성물과 용해용 액체를 포함하는 액상 제제 제품 또는 키트로서 시판될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염(구체적으로는, 염산염)을 정제수 중에 용해시켜 얻은 용액을 여과법으로 멸균시키고, 이것을 바이알에 넣은 뒤, 진공 중에서 동결 건조시켜서 동결 건조된 생성물을 제조한다. 별도로, 본 발명에서 사용하고자 하는 레시틴 및 필요에 따라 당류를 증류수 중에 용해시킴으로써 용해용 액체인 수용액을 제조한다. 사용 시, 전술한 동결 건조된 생성물을 상기 용해용 액체 중에 용해시킬 수 있다. 이 용해용 액체는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판 -1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 대해 5 내지 2000 배 분량(중량부)으로 사용한다. 본 명세서에서 사용된 용어 증류수란 주사 시의 주사액에 사용되는 증류수를 의미한다. 전술한 동결 건조시킨 생성물을 대개 바이알에 넣고, 질소로 교체시킨 후, 고무 마개 및 알루미늄 마개의 순으로 밀봉함으로써 실온에서 장기 보존할 수 있게 된다. 레시틴 및 필요에 따라 첨가되는 당류는 전술한 바와 같이 용해용 액체 중에 포함되는 대신 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염과 함께 동결 건조된 생성물 중에 포함시킬 수도 있다. 레시틴의 양은 전술한 활성 성분 1 중량부 당 5 중량부 이상, 통상적으로는 5 내지 300 중량부, 구체적으로는 5 내지 100 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량부이다. 필요에 따라 첨가되는 당류의 양은 전술한 활성 성분 1 중량부 당 1 내지 100 중량부, 구체적으로는 5 내지 80 중량부이다.
본 발명의 약학 조성물은 전술한 성분들외에도, 예컨대 용매, 등장제, pH 조절제, 완충제, 산화방지제, 점도부여제, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 방향제, 착색제 등을 경우에 따라 함유할 수 있다. 이들 첨가제는 본 발명의 조성물을 제조할 때 약학 조성물 내에 첨가되거나 또는 사용 시 용해를 목적으로 하여 전술한 키트 제제 내에 함유되는 용해용 액체에 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 기관 또는 골수 이식 후의 거부 반응 억제, 면역 억제 유지 요법, 및 안질환(예, 베세트 병 및 포도막염)과 피부염(예, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 알레르기성 피부염)의 치료에 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 종래 경구용 제제를 통해 치료하였던 각종 질환(예, 기관 또는 골수 이식을 위한 면역 억제, 각종 자가면역 질환, 각종 알레르기성 질환 등)의 예방 및 치료에 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 기관 또는 조직 이식(예, 심장, 신장, 간, 폐, 골수, 각막, 췌장, 소장, 손발, 근육, 신경, 지방 골수, 십이지장, 피부 및 췌장도(膵臟島) 이식 및 이물성 이식) 시의 저항성 또는 거부 반응, 골수 이식으로 인한 이식편대 숙주반응(GvH) 질환, 자가면역 질환(예, 류마티스양 관절염, 전신계 홍반성 루프스, 신증(腎症) 루프스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, II형 성년 개시 당뇨병, 포도막염, 신증, 스테로이드-의존성 및 스테로이드-내성 신증, 수장족척농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염 등) 및 병원성 미생물로 인한 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 액상 제제의 형태로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 염증성, 증식성 및 과증식성 피부 질환, 및 면역학적으로 매개된 질병의 피부 증상(예, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉성 피부염 및 추가의 습진성 피부염류, 지루성 피부염, 편평태선, 펨피구스, 수포성 펨피고이드, 표피 수포증, 두드러기, 혈관 부종, 맥관염(vasculitides), 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 호산성 근막염, 및 죽상경화증)의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 탈모 방지, 모발 발아 및/또는 모발 생성과 모발 성장 촉진 효과를 제공함으로써 모발에 재활력을 주는 데 유용하게 사용된다(예, 여성형 또는 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증의 치료 시).
또한, 본 발명의 조성물은 호흡성 질환(예, 유육종증, 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴) 및 천식(예, 기관지 천식, 소아 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예, 후천성 천식 및 기도 과반응증)), 기관지염 등과 같은 증상을 비롯한 가역성 기도폐쇄 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물은 허혈과 관련된 간장 손상을 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베세트 질병과 연관한 포도막염, 포진성 각막염, 원추형 각막, 각막 상피 변성증, 각막백색증, 안구 펨피구스, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안질, 심각한 안내 염증 등의 같은 특정 안 질환에도 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 점막 또는 혈관의 염증(예, 류코트리엔 B4-매개 질환, 위궤양, 허혈성 질환과 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환(예, 크론병 및 궤양성 결장염), 괴사성 소장결장염) 또는 열 화상과 관련된 장관 병변을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용된다. 또한, 본 발명의 조성물은 간질성 신염, 굿파스튜어 증후군, 용혈성 요독증 및 당뇨성 신증을 비롯한 신장 질환; 다발성 근육염, 귈랑-바레 증후군, 메니에르 병 및 신경근증 중에서 선택되는 신경 질환; 갑상선 항진 및 바세도우병을 비롯한 내분비 질환; 순수 적혈구형성 부전증, 재생불량성 빈혈, 선천성형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립증 및 적혈구 생성 결여증을 비롯한 혈액 내 질환; 골다공증을 비롯한 뼈 질환; 유육종증, 폐 섬유증 및 특발성 간질성 폐렴을 비롯한 호흡기 질환; 피부근염, 심상 백반, 심상 어린선, 광알레르기성 민감성 및 피부 T 세포 림프종을 비롯한 피부 질환; 동맥경화, 대동맥염, 다발성 동맥염 결절 및 아미오카르도시스(amyocardosis)를 비롯한 순환기 질환; 공피증, 베그너 육아종증 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 콜라겐 질환; 지방증; 호산성 근막염; 치근막 질환; 신증; 용혈성 요독증; 및 근육 이상 행동을 치료 또는 예방하는 데 유용하게 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 코엘리악 병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 장관 염증 또는 알레르기, 및 위장관으로부터 원거리에서 증상이 나타나는 음식 관련 알레르기성 질병(예, 편두통, 비염 및 습진)을 비롯한 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용된다.
또한, 본 발명의 약학 조성물의 활성 성분인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 간 재생 활성 및/또는 간세포 비대 및 증식 촉진 활성을 지닌다. 그러므로, 면역원성 질환(예, 자가면역성 간염, 원발 담즙성 간경변 및 경화성 담관염을 비롯한 만성 자가면역성 간질환), 부분적인 간 절제술, 급성 간 괴사(예, 독소, 비루스성 간염, 쇼크 또는 산소 결핍증에 의한 괴사), B형 비루스 간염, 비 A형/비 B형 간염 및 간경변과 같은 간질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 조성물은 항균 조성물로 사용되므로, 병원성 미생물 등에 의해 야기되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 악성 류마티스양 관절염, 아밀로이드증, 격증 간염, 샤이-드라거 증후군, 농포성 건선, 베세트 질병, 전신계 홍반성 루프스, 내분비성 안질환, 진행성 전신계 경화증, 혼합된 결체 조직 질환, 대동맥염 증후군, 베그너 육아종증, 활성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분병, 특발성 부갑상선 기능 감퇴증, 아디슨 질병(자가면역성 부신염), 자가면역성 고환염, 자가면역성 난소염, 한냉 혈구 응집소 병, 발작성 한냉 혈색소뇨증, 악성 빈혈, 성인 T 세포 백혈병, 자가면역성 위축성 위염, 루포이드 간염, 장관성 신염, 막성 신염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 열병, 후방심근 경색증 및 교감 신경계 안염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. ,
또한, 본 발명의 조성물은 기타의 면역억제제(들), 스테로이드(들)(예, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 하이드로코르티손 등) 또는 비스테로이드성 항염증제와 함께 사용할 수 있다. 기타의 면역억제제로서, 아자티오프린, 브레퀴나르 나트륨, 시클로스포린, 데옥시스페르구알린, 미조리빈, 미코페놀레이트 2-모르포리노에틸, 라파마이신, 타크롤리머스 일수화물, 레플루노마이드 및 OKT-3 중에서 선택된 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 처리하고자 하는 질환, 그 증상, 환자의 성별 및 연령, 적용 부위 등에 따라 변형될 수 있으나, 본 발명의 화합물을 0.00001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%의 비율로 함유하는 생성물을 일일 일회 내지 수회(예, 2 내지 5회)에 걸쳐 투여 또는 적용함으로써 바람직한 임상적 효과를 얻을 수 있다.
본 발명을 구체화한 최선의 실시 형태
이하, 실시예 및 비교예를 참고로 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
하기 실시예 및 비교예에서, 모든 분량은 특별한 언급이 없는한, 중량을 기준한 것이다. 실시예에서, 본 발명의 화합물은 전술한 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염을 의미한다.
실시예 1
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.03%
정제된 난황 레시틴 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 2
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
수소화된 난황 레시틴 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 3
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
정제된 난황 레시틴 1.0%
상기 조성물을 필요에 따라 방부제와 같은 통상의 첨가제를 함유하는 주사액 용 증류수 중에 용해시켰다. 여과법에 의해 멸균시킨 후, 총 량 10 ㎖를 바이알에 넣고 종래 방법으로 동결 건조시켜서 주사액을 제조하였다.
실시예 4
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
수소화된 대두 레시틴 1.0%
전술한 조성물을 필요에 따라 방부제와 같은 통상의 첨가제를 함유하는 주사액 용 증류수 중에 용해시켰다. 여과법에 의해 멸균시킨 후, 총 량 10 ㎖를 바이알에 넣고 종래 방법으로 동결 건조시켜서 주사액을 제조하였다.
실시예 5
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
정제된 난황 레시틴 2.0%
염화나트륨 0.9%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 6
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.01%
정제된 난황 레시틴 0.05%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 7
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.01%
정제된 난황 레시틴 0.5%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 8
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
정제된 난황 레시틴 0.6%
수크로오스 10.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켰다. 여과법에 의해 멸균시킨 후, 총 량 2 ㎖를 바이알에 넣고 종래 방법으로 동결 건조시켜서 주사액을 제조하였다. 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 9
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
정제된 난황 레시틴 0.6%
D-말토오스 10.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켰다. 여과법에 의해 멸균시킨 후, 총 량 10 ㎖를 바이알에 넣고 종래 방법으로 동결 건조시켜서 주사액을 제조하였다. 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 10
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.01%
정제된 난황 레시틴 1.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 11
본 발명의 화합물을 함유하며 다음과 같이 배합한 주사액을 제조하였다.
본 발명의 화합물 0.1%
정제된 난황 레시틴 1.0%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖). 방부제와 같은 통상의 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
실시예 12
실시예 1 내지 11에 기술한 조성물을 멸균 정제수(필요에 따라 방부제와 같은 종래의 첨가제를 첨가할 수 있음) 중에 용해시켜 점안액을 제조하였다(각각의 총 량 10 ㎖).
비교예 1
본 발명의 화합물 0.1%
본 발명의 화합물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖).
비교예 2
본 발명의 화합물 0.1%
염화나트륨 0.9%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖).
비교예 3
본 발명의 화합물 0.03%
만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖).
비교예 4
본 발명의 화합물 0.01%
D-만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖).
비교예 5
본 발명의 화합물 0.1%
만니톨 5.0%
상기 조성물을 주사액 용 증류수 중에 용해시켜 주사액을 제조하였다(총 량 10 ㎖).
실험예 1
시험 용액(1.0 ㎖)을 37℃에서 2 분간 방치한 후, 인체 헤파린(10 U/㎖)이 첨가된 혈액(0.1 ㎖)과 혼합하였다. 30 분간 항온시킨 후, 그 혼합물을 물로 냉각시키고 3,000 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 상청액을 생리적 염수로 희석하고 Inglot 등의 방법[Biochem. Pharmacol., vol. 17, p 269(1968)]에 따라 540 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 이것을 기준으로 용혈 비를 계산하였다. 대조군으로서, 주사용 증류수를 사용하였다. 용혈 비 계산을 통해, 실시예 1 내지 10의 제제에서는 용혈 현상이 현저히 감소한다는 것이 밝혀졌다. 이와는 대조적으로, 비교예 1 내지 4의 제제는 용혈 현상을 보였다.
실험예 2
실시예 1과 11의 제제 및 비교예 3과 5의 제제를, 생후 5 주된 LEW 레트의 정맥 내에 5 일간 반복적으로 투여한 후, 꼬리의 팽윤율{(약물이 투여된 군의 꼬리 직경 - 대조군의 꼬리 직경) ÷ 대조군의 꼬리 직경 ×100}을 지표로 하여 국소적 자극의 존재 또는 부재를 검사하였다. 그 결과, 실시예 1과 11의 제제는 꼬리 팽윤율이 각각 0.5% 및 0.7%로서, 이는 국소적 자극이 현저히 감소하였음을 입증하는 것이다. 대조적으로, 비교예 3과 5의 제제는 팽윤율이 각각 15.6% 및 20.5%로서, 이는 국소적 자극이 존재한다는 것을 나타내는 것이다.
실험예 3
눈의 자극은 보건복지부의 과학 연구 보고서(1970)에 기술된 바와 같이, 점안액 용 방부제의 눈점막 자극 시험의 단기 시험 방법에 따라 평가할 수 있다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 함유하며 용혈 현상과 같은 부작용의 경감과 관련이 있고 약학 제제로 용이하게 제제화될 수 있는, 국소적 자극이 적은 액상 제제로 적합한 약학 조성물은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 레시틴, 및 필요에 따라서는 당류를 첨가함으로써 제공될 수 있다.
Claims (12)
- 활성 성분으로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 레시틴은 레시틴류 및 수소화된 레시틴류로 이루어진 군 중에서 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 레시틴은 활성 성분 1 중량부 당 5 중량부 내지 300 중량부의 비율로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 당류를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 당류는 단당류, 이당류 및 당 알코올로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 당류는 D-만니톨, 글루코오스, D-크실리톨, D-말토오스, D-소르비톨, 락토오스, 프럭토오스 및 수크로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 염산염인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 이루어진 동결 건조된 생성물, 및레시틴 함유 수용액을 포함하는 용해용 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트용 조성물.
- 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 레시틴을 함유하는 동결 건조된 생성물, 및증류수 함유 용해용 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트용 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 레시틴은 활성 성분 1 중량부 당 5 중량부 내지 300 중량부의 비율로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 키트용 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 동결 건조된 생성물 및/또는 용해용 액체에 당류를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 키트용 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산염인 것을 특징으로 하는 키트용 조성물.
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