药物组合物
技术领域
本发明涉及含有活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐的药物组合物以及试剂盒用组合物。更详细的说,本发明涉及可以配制成液体制剂的药物组合物,其特征在于含有配合有卵磷脂类的2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐,适于抑制脏器(肾脏、肝脏、心脏、小肠等)或骨髓移植时的排斥反应,或者适于其维持免疫疗法或自身免疫疾病治疗。
背景技术
通过例如国际公开WO94/08943号公报,可知2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐作为脏器或骨髓移植时的排斥反应抑制剂以及作为牛皮癣、贝切特氏病(Behcet’s disease)等各种自身免疫疾病和风湿病的治疗药物是很有用的,其中指出该化合物可以制成注射剂,并为此使用了溶解剂聚乙二醇和乙醇。但是,由于聚乙二醇具有局部刺激性和溶血性等不良作用,在其使用中存在问题。另外,由于乙醇也具有局部刺激性,因此用于注射剂是不合适的。
将上述化合物,特别是2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇盐酸盐(以下在本说明书中也称为本化合物)溶解于蒸馏水制成液体制剂时,该液体制剂存在具有溶血性和局部刺激性的问题。另外,即使在本化合物的液体制剂中加入通常用于注射剂或滴眼剂等液体制剂的添加剂——氯化钠等等渗剂,也不能减轻溶血性和局部刺激性,仍不能让人满意。
在特公昭50-48485号公报中指出卵磷脂类,特别是蛋黄卵磷脂不具有溶血性。但是,该公报中并没有记载其可以减轻活性成分化合物的溶血性。而且在特开平6-340525号公报中描述了一种目的在于使维生素A类稳定并减轻对眼的刺激性的滴眼剂,其特征在于以特定的比例含有维生素A、加氢卵磷脂和非离子性表面活性剂。在该公报中主要记载的是:由于在活性成分维生素A类中加入的非离子表面活性剂对眼具有刺激性,为了降低这种刺激性,相对于维生素A类1份加入0.1~1份、相对于非离子表面活性剂1份加入0.01~1份加氢卵磷脂。
发明描述
鉴于上述状况,本发明者等为了得到可以制成溶血性等副作用或局部刺激性少的注射剂或滴眼剂等液体制剂的含有2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐的药物组合物,反复进行了各种研究,结果发现加入卵磷脂类可以达到该目的,从而完成了本发明。
也就是说,本发明可以提供一种药物组合物,其特征在于在2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐中加入卵磷脂类,该药物组合物易于制剂化,并适于制成能减轻溶血性等副作用、而且局部刺激性小的液体制剂。另外,本发明发现通过在该组合物中再加入选自单糖类、二糖类或糖醇的糖类,可以得到局部刺激性进一步减轻的液体制剂组合物。本发明的药物组合物,例如制成注射剂的场合,可以显著减轻其对于皮肤或血管的刺激性。而且,本发明的组合物可以相对于活性成分化合物1重量份加入卵磷脂5重量份以上,通常是加入5~300重量份,特别是5~100重量份,优选5~50重量份,更优选5~20重量份,可以显著减轻活性成分具有的溶血性和局部刺激性。
本发明的药物组合物含有活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐,可以在其中加入卵磷脂,需要时还可以加入糖类。
本发明药物组合物中的活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐可以按照国际公开WO94/08943号公报中记载的方法制造。优选的化合物为2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇盐酸盐。其它酸加成盐例如氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等。
2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐的含量相对于组合物的总重量为0.01~20重量%,特别优选0.1~10重量%。
本发明所使用的卵磷脂,可举出例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等卵磷脂或加氢卵磷脂。其中,为了使活性成分化合物的溶解量增加,而且得到的液体透明程度高,作为卵磷脂优选磷脂酰胆碱含量高,可以检出少量溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺,且碘价高的物质。例如,蛋黄卵磷脂的场合,最好是磷脂酰胆碱的含量为65~95%,少量含有溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺,碘价为60~80的物质。其中日本药典外用药物规格中的精制蛋黄卵磷脂最合适。加氢卵磷脂是指通过加氢使之具有耐氧化性增高的卵磷脂,具体的说是加氢蛋黄卵磷脂和加氢大豆卵磷脂。这些加氢卵磷脂的碘价优选为6以上。本发明中所使用的卵磷脂的含量相对于上述活性成分1重量份为5重量份以上,通常为5~300重量份,特别是5~100重量份,优选5~50重量份,更优选5~20重量份。
本发明所使用的糖类可以选自单糖类、二糖类或糖醇,具体的例如葡萄糖、果糖、D-麦芽糖、乳糖、白糖(蔗糖)、D-甘露醇、D-木糖醇、D-山梨醇,可以使用其中1种或1种以上混合使用。这些糖类的含量相对于2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐1重量份为1~100重量份,特别优选5~80重量份。
本发明的药物组合物的制剂形态为液体制剂,具体的说是注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、输液剂、口服液剂、吸入剂用液体制剂、洗剂用液体制剂等,优选注射剂(静脉用、皮下用、肌肉内用)、滴眼剂、输液剂。特别优选注射剂(静脉用、皮下用、肌肉内用)、输液剂。这些制剂形态可以根据适应症、其症状、患者的性别·年龄、适用的场所等适当选择,可以按照本领域技术人员公知的方法制成制剂。
本发明的药物组合物可以作为液体制剂成品上市,也可以作为含有活性成分等的粉末或冷冻干燥产品和溶解剂组成的试剂盒上市。例如将活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐(特别是盐酸盐)溶解于精制水,将得到的溶液无菌过滤后填充于小瓶中,然后进行真空冷冻干燥制成冷冻干燥品。另一方面,溶解液是将本发明中所适用的卵磷脂类以及必要时加入的糖类溶解于蒸馏水制成水溶液。上述冷冻干燥品可以在使用时用该溶解液溶解。相对于2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐使用5倍量到2000倍量(重量份)的这种溶解液。其中,蒸馏水在注射剂的场合优选注射用蒸馏水。上述冷冻干燥品通常可以填充到小瓶中,通过通入氮气、用橡皮栓封口、铝封可以使其在室温条件下长时间保存。另外,可以使冷冻干燥品同时含有卵磷脂类以及必要时添加的糖类和活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐,而不是将卵磷脂类以及必要时添加的糖类加入到上述溶解液中。卵磷脂类的含量相对于上述活性成分1重量份为5重量份以上,通常可以加入5~300重量份,特别是5~100重量份,优选5~50重量份,更优选5~20重量份。另外,必要时进一添加的糖类相对于上述活性成分1重量份为1~100重量份,特别优选5~80重量份。
本发明的药物组合物中,除上述成分之外,还可以适当含有溶剂、等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、增粘剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、芳香剂和着色剂等。这些添加剂可以在将本发明的组合物制成制剂时加入,也可以加入到上述试剂盒制剂使用时用来溶解的溶解液中。
本发明的药物组合物作为液体制剂可以用于特别是抑制脏器或骨髓移植后的排斥反应或其维持免疫疗法,贝切特氏病(Behcet’sdisease)或葡萄膜炎等眼疾病,牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及过敏性皮炎等皮炎的治疗等。更详细的说,本发明的组合物可以用于治疗或预防以前口服制剂所不能治疗或预防的各种适应症(脏器或骨髓移植中的免疫抑制、各种自身免疫疾病、各种过敏性疾病等)。
也就是说,本发明的组合物作为液体制剂可以用于治疗和预防对于组织移植(例如心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髓、角膜、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、脂肪髓、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等的移植,包括异种移植)的抵抗或排斥反应,骨髓移植引起的移植片对宿主(GvH)疾病,自身免疫疾病,例如慢性关节风湿、全身性环斑狼疮、肾病综合症狼疮、桥本甲状腺肿、多发性硬化症、重症肌无力症、I型糖尿病、II型成人发病型糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合症、甾体依存性或甾体抵抗性肾病、手掌足低脓包、过敏性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等,以及病原体微生物引起的感染等。另外,也可以用于治疗炎症性、增殖性和超增殖性皮肤病,以及免疫介导的发病于皮肤的疾病,例如牛皮癣、牛皮癣样关节炎、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎、还有湿疹皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、水泡性天疱疮、表皮水泡、荨麻疹、脉管浮肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性红细胞增多、痤疮、斑形脱发、嗜酸性筋膜炎以及粥样硬化。更特定的说,由于本发明的组合物可以预防脱发、形成毛芽和/或促进毛发新生及生长,可以用于治疗女性或男性脱发或者老年性脱发,使毛发得以恢复。
本发明的组合物也可以适用于治疗呼吸器官疾病,例如类肉瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎,以及可逆的闭塞性气管疾病,例如支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘以及尘埃性哮喘,特别是慢性或难治性哮喘(例如迟发型哮喘和气管过敏)、支气管炎等哮喘。本发明的组合物还可以用于治疗与贫血有关的肝障碍。而且对于特定的眼疾病,例如结膜炎、角结膜炎、角膜炎、春季粘膜炎、与贝切特氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮变性症、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏病、重症眼内炎症也是有效的。
另外,本发明的组合物还可以用于治疗或预防粘膜或血管的炎症(例如白三烯B4介导的疾病、胃溃疡、缺血性疾病及血栓引起的血管损伤、缺血性肠疾病、炎症性肠疾病(例如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)与溃疡性大肠炎)、坏死性全肠炎)、与热灼伤相关的肠损伤。本发明组合物也可以用于治疗或预防间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合症、溶血性尿毒症综合症和糖尿病性肾病等肾病;多发性肌炎、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、梅尼尔氏病(Meniere’s disease)以及神经根病等神经病;甲状腺机能亢进和巴塞多氏病(Basedow’s disease)等内分泌疾病;纯红细胞性成形不全、成形不全性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫斑病、自身免疫溶血性贫血、粒细胞缺乏症和红细胞发生不能等血液疾病;骨质疏松等骨疾病;类肉瘤病、纤维化肺和特发性间质性肺炎等呼吸气管疾病;皮肤肌炎、寻常性白斑、寻常性鱼鳞癣、光敏性皮炎和皮肤T细胞淋巴肿等皮肤病;动脉硬化、主动脉炎、结节性多动脉炎和心肌病等循环系统疾病;硬皮病、韦格内氏肉芽肿病(Wegner’sgranulomatosis)和斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)等胶原病;肥胖症;嗜酸性筋膜炎;牙周疾病;肾病综合症;溶血性尿毒症综合症;以及肌肉营养障碍。
本发明组合物还适于治疗或预防肠的炎症/过敏反应,例如Coeliac病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞症、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)和溃疡性大肠炎;以及与食品有关但其症状与胃肠道没有直接关系的过敏性疾病,例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
由于本发明药物组合物中的活性成分2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐具有肝脏再生活性和/或促进肝细胞肥大和肝细胞增生的活性,本发明组合物可以用于治疗和预防免疫原性疾病(例如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化以及硬化性胆管炎等慢性自身免疫性肝疾病)、部分肝脏切除、急性肝脏坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、乙型病毒性肝炎、非甲型/非乙型肝炎以及肝硬化等肝疾病。
另外,本发明组合物还可以用作抗菌组合物,因此可以用于治疗病原微生物等引起的疾病。而且,本发明组合物可以用于治疗或预防恶性关节风湿、淀粉样变性、暴发性肝炎、夏-德雷格综合症、脓疱性牛皮癣、贝切特氏病(Behcet’s disease)、全身性红斑、内分泌性眼病、进行性全身硬化症、混合性结缔组织病、主动脉炎综合症、韦格内氏肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis)、活动性慢性肝炎、伊凡斯蓝综合症(Evans syndrome)、花粉病、特发性甲状旁腺机能低下、阿狄森氏病(Addison’s disease)(自身免疫性肾上腺炎)、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性卵巢炎、血细胞冷凝集素病、发作性寒冷性血红蛋白尿、恶性贫血、成人性T细胞白血病、自身免疫性萎缩性胃炎、狼疮状肝炎、肾小管间质性肾炎、膜性肾炎、肌肉萎缩性侧索硬化症、风湿热、心肌梗塞后综合症、交感性眼炎。
本发明组合物根据不同的场合还可以同时使用其它免疫抑制剂、甾体药物(泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松等)或非甾体抗炎药等。其它免疫抑制剂特别优选的物质可以选自硫唑嘌呤、布喹那钠盐、环孢菌素A、deoxyspergualin、咪唑立宾、酶酚酸2-吗啉乙酯、雷怕霉素、他克莫司一水化物、来氟米特和OKT-3。
本发明的组合物可以根据适应症、其症状、患者的性别·年龄、适用的场所等而有所不同,通过将含有本化合物0.00001~20重量%,优选0.0001~10重量%的药物1日1次或分数次(例如2次~5次)给药或涂敷,可以在临床上得到良好的效果。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例、比较例更详细的说明本发明。
在下述实施例和比较例中,只要没有特别的说明,比例均以重量为基准。另外,如上所述本化合物是指2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇盐酸盐。实施例1
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.03%
精制蛋黄卵磷脂 1.0%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例2
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
加氢蛋黄卵磷脂 1.0%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例3
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
精制蛋黄卵磷脂 1.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中(必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂),无菌过滤后,将总量10ml填充于小瓶中,按照常规方法冷冻干燥,制成注射剂。实施例4
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
加氢大豆卵磷脂 1.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中(必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂),无菌过滤后,将总量10ml填充于小瓶中,按照常规方法冷冻干燥,制成注射剂。实施例5
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
精制蛋黄卵磷脂 2.0%
氯化钠 0.9%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例6
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.01%
精制蛋黄卵磷脂 0.05%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例7
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.01%
精制蛋黄卵磷脂 0.5%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例8
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
精制蛋黄卵磷脂 0.6%
白糖 10.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,无菌过滤后,将总量2ml填充到小瓶中,按照常规方法冷冻干燥,制成注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例9
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
精制蛋黄卵磷脂 0.6%
D-甘露醇 10.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,无菌过滤后将总量10ml填充到小瓶中,按照常规方法冷冻干燥,制成注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例10
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.01%
精制蛋黄卵磷脂 1.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例11
制造下述组成的含有本化合物的注射剂。
本化合物 0.1%
精制蛋黄卵磷脂 1.0%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂。实施例12
将实施例1~11记载的组分溶解于灭菌蒸馏水(必要时可以加入防腐剂等常用的添加剂),制得总量为10ml的滴眼剂。比较例1
本化合物 0.1%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。比较例2
本化合物 0.1%
氯化钠 0.9%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。比较例3
本化合物 0.03%
甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。比较例4
本化合物 0.01%
D-甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。比较例5
本化合物 0.1%
甘露醇 5.0%
将上述组合物溶解于注射用蒸馏水中,制成总量为10ml的注射剂。实验例1
将被测液1.0ml在37℃保持2分钟后,加入含有肝素(10U/ml)的人血液0.1ml混合。恒温保持30分钟后,用水冷却,在3000rpm离心分离5分钟。用生理盐水稀释上清液,采用Inglot等的方法(Biochem.Pharmacol.,第17卷,269页,1986年)测定540nm处的吸光度,计算出溶血率。用注射用蒸馏水作对照。根据溶血率的计算结果,可以判断出实施例1~10的制剂可以显著降低溶血性。与此相对,比较例1~4的制剂具有溶血性。实验例2
将实施例1、11的制剂以及比较例3、5的制剂投给5周龄的LEW大鼠,5天反复静脉给药,以尾的肿胀率{(给药组尾直径-对照组尾直径)÷对照组尾直径×100}作为指标,确认局部刺激性的有无。根据其结果可以判断出实施例1和11的制剂的尾肿胀率分别为0.5%、0.7%,显著降低了局部刺激性。与此相对,比较例3和5的制剂的尾肿胀率分别为15.6%、20.5%,具有局部刺激性。实验例3
对眼部刺激性的评价,可以按照厚生省科学研究报告(昭和45年)中的滴眼用防腐剂眼粘膜刺激性试验短期试验方法进行。
工业实用性
通过在2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐中加入卵磷脂类,必要再进一步加入糖类,可以提供一种含有2-氨基-2-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕丙烷-1,3-二醇或其可药用的酸加成盐的药物组合物,该药物组合物易于制剂化,并适于制成能减轻溶血性等副作用、而且局部刺激性小的液体制剂。