RU2156127C2 - Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний - Google Patents

Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2156127C2
RU2156127C2 RU97115893/14A RU97115893A RU2156127C2 RU 2156127 C2 RU2156127 C2 RU 2156127C2 RU 97115893/14 A RU97115893/14 A RU 97115893/14A RU 97115893 A RU97115893 A RU 97115893A RU 2156127 C2 RU2156127 C2 RU 2156127C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
ointment
drug according
acid
preparation
Prior art date
Application number
RU97115893/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97115893A (ru
Inventor
Фудзии Тсунео
Мисина Тадаси
Тесима Кодзи
Имаеси Томонори
Original Assignee
Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд. filed Critical Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд.
Publication of RU97115893A publication Critical patent/RU97115893A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2156127C2 publication Critical patent/RU2156127C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предлагается препарат местного применения для ингибирования реакции отторжения органа или костного мозга при трансплантации или для лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний, который в качестве активнодействующего соединения содержит 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к наружному препарату для местного применения, в частности к наружному препарату местного применения, содержащему в качестве активнодействующего вещества 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
В WO 94/08943 раскрываются 2-аминопропан-1,3-диоловые соединения, которые могут быть использованы в качестве иммунодепрессантов. При исследовании этих соединений было установлено, что такое соединение, как гидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол (называемое далее Соединением (1)), может быть использовано для трансплантации органов и для лечения аутоиммунных заболеваний. Для подавления реакции отторжения органов или костной ткани и для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний лекарственные средства обычно применяют путем местной обработки пораженных участков в сочетании с пероральным введением. Однако желательно разработать такие фармацевтические препараты Соединения (1), которые могли бы быть введены через кожу, глаза, легкие, бронхи, носовую полость или прямую кишку.
Целью изобретения является разработка фармацевтического препарата Соединения (1), который мог бы быть введен через кожу, глаза, легкие, бронхи, носовую полость или прямую кишку.
Таким образом, настоящее изобретение относится к наружному препарату для местного применения, который в качестве активнодействующего вещества содержит 2-амино-2-(2-(4-октилфенил))этил)пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Соединение согласно изобретению может быть получено способами, описанными в WO 94/08943.
Фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные неорганическими кислотами, например такие, как гидрохлорид, гидробромил, или сульфат; или соли, образованные органическими кислотами, например такие, как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат или бензосульфонат, при этом предпочтительным является гидрохлорид. В объем настоящего изобретения входят также гидрат или сольват соединения настоящего изобретения.
Препарат для местного применения, который может быть приготовлен с использованием соединения настоящего изобретения, может быть в виде мази, пасты, линимента (жидкая мазь), лосьона, пластыря, припарки, глазных капель, глазной мази, суппозитория, средства для компресса, ингалянта, спрея, аэрозоля, вязкого лекарственного вещества, наносимого кисточкой, капель в нос, крема, лейкопластыря, тампона и т.п.
Препарат содержит соединение согласно изобретению в виде смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, и может быть, например, использован в виде твердого, полутвердого или жидкого лекарственного средства.
Соединение согласно изобретению может быть смешано, например, с нетоксичным и фармацевтически приемлемым носителем, который обычно используется для получения препарата, предназначенного для местного применения.
В качестве носителя могут быть использованы вода, глюкоза, лактоза, аравийская камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный кремнозем, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, которые являются подходящими для изготовления твердых, полутвердых или жидких композиций. В эти композиции может быть, кроме того, добавлен адъювант.
Количество соединения настоящего изобретения, содержащегося в препарате настоящего изобретения для местного применения в качестве активного ингредиента, должно быть достаточным для придания препарату нужной активности и зависит от симптомов или тяжести заболевания. В случае лечения симптомов и заболеваний, вызванных иммунными расстройствами, упомянутыми ниже, соединение согласно изобретению может быть использовано в виде унифицированной лекарственной композиции для местного применения, аэрозольной композиции или композиции для ректального введения, содержащей фармацевтически приемлемый и нетоксичный носитель, адъювант или наполнитель. В случае лечения обратимой обструкции дыхательных путей соединение настоящего изобретения предпочтительно вводить в легкие в виде аэрозольного препарата, изготовленного, в частности, в форме порошка или раствора.
Количество соединения согласно изобретению, которое может быть смешано с носителем, зависит от конкретного индивидуума, подвергающегося лечению, и от конкретно выбранной лекарственной формы. Конкретная доза для введения отдельному пациенту должна быть определена исходя из многих факторов, таких, как возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, а также исходя из времени и способа введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинации лекарственных средств и тяжести заболевания.
Более конкретно, препарат, содержащий соединение согласно изобретению, может быть использован следующим способом.
Если указанный препарат используют в виде мази, то количество соединения настоящего изобретения, содержащегося в этой мази, составляет от 0,01 до 10 мас.%.
В этом препарате в качестве мазевой основы может быть использована масляная основа (натуральный воск, такой, как белый пчелиный воск или карнаубский воск; нефтяной воск, такой, как твердый парафин или микрокристаллический воск; углеводородный воск, такой, как жидкий парафин, вазелиновое масло, желтый вазелин, пластификатор, Zelen 50W, силикон, растительное масло, свиной жир, говяжий жир, простая мазь или пластырь, содержащий олеат свинца); мазевая основа эмульсионного типа (эмульсия типа "масло в воде", такая, как гидрофильная мазь или быстровпитывающийся крем, либо эмульсия типа "вода в масле", такая, как гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, аквахол, эвцелин, неоцелин, всасывающаяся мазь, гидратированный ланолин, кольдкрем, гидрофильная пластифицирующая основа); водорастворимая основа (макрогольная мазь или золевая основа); суспензионная мазевая основа (лиогелевая основа, т.е. гидрогелевая основа, такая, как обезжиренная мазь, гелевая основа или лосьон); либо FAPG основа (суспензия из микрочастиц алифатического спирта, такого, как стеариловый спирт или цетиловый спирт, в пропиленгликоле); причем указанные мазевые основы могут быть использованы как отдельно, так и в комбинации из двух или более указанных основ.
Кроме того, в случае использования мази соединение настоящего изобретения растворяют в солюбилизирующем и ускоряющем всасывание агенте и добавляют к вышеупомянутой мазевой основе.
Вышеупомянутый термин "солюбилизирующий и ускоряющий всасывание агент" означает агент, в котором соединение согласно изобретению растворяется в концентрации по крайней мере не менее 0,01 мас.% и который способствует ускорению всасывания через кожу соединения, изготовленного в виде мази. Таким агентом является низший алкандиол (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или бутиленгликоль), алкиленкарбонат (например, пропиленкарбонат или этиленкарбонат), эфир алкандикарбоновой кислоты (например, диметиладипат, диэтиладипат, дизопропиладипат, диэтилпимерат, диэтилсебацат или дипропилсебацат), эфир высшей алкановой кислоты и глицерина (например, монолаурин, дилаурин или трилаурин), эфир высшей алкеновой кислоты и глицерина (например, моноолеин, диолеин или триолеин), алкиловый эфир высшей алкановой кислоты (например, изопропилмиристат или этилмиристат), высший ненасыщенный спирт (например, гераниол или олеиновый спирт), или азациклоалкан (например, 1-додецилазациклопентат-2-он). Эти солюбилизирующие и ускоряющие всасывание агенты могут быть использованы отдельно или в виде смеси не менее чем двух указанных агентов и могут быть добавлены в количестве, достаточном для растворения соединения настоящего изобретения. Это количество составляет в пределах от 2 до 200 мас. ч. на 1 мас. ч. соединения настоящего изобретения. Верхний предел указанного интервала количества используемого агента установлен так, чтобы этот агент не оказывал неблагоприятное воздействие на физико-химические свойства мази.
Мазь, содержащая соединение настоящего изобретения, может включать, помимо мазевой основы, и другие добавки, такие, как эмульгатор (например, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, моностеарат глицерина, сорбитансесквиолеат или лауромакрогель), суспендирующий агент (например, полиоксиэтиленгликоль, поливинилпирролидон или натрий-карбоксиметилцеллюлоза); антиоксидант (например, фенол или хинон); консервант (например, эфир параоксибензойной кислоты); влагоудерживающее вещество (например, глицерин, D-сорбит или пропиленгликоль); ароматизатор; краситель; антисептик; высшая алкеновая кислота (например, олеиновая кислота); и другие лекарственные средства, которые обычно используются для лечения кожных заболеваний.
Мазь может быть получена путем смешивания раствора, содержащего соединение согласно изобретению, с мазевой основой в соответствии со стандартной методикой. В процессе приготовления мази к мазевой основе могут быть добавлены один или более адъювантов или добавок. Кроме того, мазь может быть изготовлена путем растворения соединения настоящего изобретения в солюбилизирующем и ускоряющем всасывание агенте, затем смешивания полученного раствора с мазевой основой и перемешивания полученной смеси при нагревании с последующим ее охлаждением и получением конечной смеси.
Мазь, содержащая соединение настоящего изобретения, может быть использована путем ее нанесения на пораженные участки кожи от одного до нескольких раз (например, от 1 до 4 раз) в день.
Паста или линимент (жидкая мазь), содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть приготовлены с использованием той же самой основы и того же самого метода, что и мазь, описанная выше.
Термин "лосьон, содержащий соединение настоящего изобретения" означает тонкодисперсную и гомогенную суспензию или парциальный раствор активного соединения в жидкой среде, в которую может быть добавлен эмульгатор.
В случае если соединение согласно изобретению используется в виде лосьона, то его содержание в этом лосьоне может составлять от 0,01 до 10 мас.%.
Жидкой средой, которая может быть использована в лосьоне, является вода, низший спирт, гликоль, глицерин или их смеси. Что касается спиртов, то для этих целей могут быть использованы все низшие спирты, которые не разлагают активный ингредиент и не раздражают кожу, например такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, пропанол или бутанол. В качестве гликоля могут быть использованы этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и их низшие моноэфиры. Из указанных жидких сред наиболее предпочтительными являются вода, низший спирт или их смесь, поскольку эти среды повышают абсорбцию активного ингредиента в кожу. Количество используемых жидких сред предпочтительно составляет в пределах от 5 до 1000 мас. ч. на 1 мас. ч. соединения настоящего изобретения.
К лосьону, содержащему соединение согласно изобретению, может быть добавлен солюбилизирующий и ускоряющий абсорбцию агент, в котором соединение настоящего изобретения растворяется в концентрации по крайней мере не менее чем 0,01 мас.% и который способствует ускорению всасывания через кожу соединения настоящего изобретения, используемого в виде лосьона; причем таким агентом является эфир алкандикарбоновой кислоты (например, диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилпимерат, диэтилсебацат или дипропилсебацат) или алкиловый эфир высшей алкановой кислоты (например, изопропилмиристат или этилмиристат). Эти солюбилизирующие и ускоряющие всасывание агенты могут быть использованы отдельно или в виде смеси из не менее чем двух агентов. Количество указанных агентов обычно составляет в пределах от 5 до 5000 мас. ч. на 1 мас. ч. соединения настоящего изобретения. Предпочтительное содержание солюбилизирующего и ускоряющего всасывание агента составляет в пределах 1-30 мас.%.
Эмульгатор, используемый в лосьоне, содержащем соединение настоящего изобретения, служит для тонкодисперсного и гомогенного суспендирования нерастворимого лекарственного средства в водном растворе и должен быть нетоксичным для организма человека; при этом может быть использован фармацевтически приемлемый натуральный и синтетический эмульгатор.
В качестве натуральных эмульгаторов могут быть использованы различные эмульгаторы животного и растительного происхождения, например яичный лецитин, соевый лецитин или их гидрогенизированные продукты, фосфатидилхолин, сфингомиелин, аравийская камедь или желатин. В качестве синтетического эмульгатора могут быть использованы катионогенные, анионогенные или неионогенные поверхностно-активные вещества, при этом предпочтительным поверхностно-активным веществом является касторовое масло, а, в частности, HCO (отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло), такое, как HCO-60, HCO-50 или HCO-40. Кроме того, могут быть использованы полиоксиэтиленсорбитанэфир алифатической кислоты, такой как полисорбат 80; эфир глицерина и алифатической кислоты, такой как монокаприлат глицерина; полиоксиэтиленэфир алифатической кислоты, такой как моностеарат полиоксиэтилена 40; моно- (или ди-) глицерид алифатической кислоты с цепью средней длины (например, моно- (или ди-) глицериды C6-C12-алифатической кислоты, такие как диглицерид каприловой кислоты, моноглицерид каприловой кислоты или диглицерид капроновой кислоты) или полиоксиэтилированный глицерид, такой как полиоксиэтилированный глицерид олеиновой кислоты.
Вышеуказанные эмульгаторы могут быть использованы в качестве основного эмульгатора и, если необходимо, в комбинации с вспомогательным эмульгатором. Вспомогательным эмульгатором, который является стандартным и нетоксичным для организма человека, может служить холестерин, агар, гидроксид магния, метилцеллюлоза или пектин.
Указанные основной и вспомогательный эмульгаторы могут быть каждый использованы отдельно или в комбинации из двух или более эмульгаторов соответственно.
Количество эмульгатора, содержащегося в лосьоне настоящего изобретения, должно быть достаточным для эмульгирования соединения настоящего изобретения и других добавок, содержащихся в лосьоне, и составляет предпочтительно от 0,1 до 10 мас. ч. на 1 мас. ч. соединения настоящего изобретения.
Для повышения вязкости в лосьон настоящего изобретения может быть добавлен агент, повышающий вязкость. Таким повышающим вязкость агентом является любой стандартный агент, который обычно добавляют для повышения вязкости жидкости и который является нетоксичным для организма человека. Примером такого агента является карбоксиполиметилен. Агент, повышающий вязкость, используют в том случае, если необходимо получить лосьон с высокой вязкостью. Содержание агента, повышающего вязкость, может варьироваться в зависимости от желаемой вязкости лосьона и составляет предпочтительно от 0,01 до 5 мас.%.
Такой лосьон может дополнительно содержать стабилизатор, а также другие добавки, обычно используемые для изготовления лосьонов, например ароматизатор, краситель, антисептик или высшая алкеновая кислота, такая как олеиновая кислота, либо другие лекарственные средства, которые применяются для лечения кожных болезней.
Лосьон, содержащий соединение настоящего изобретения, может быть получен стандартным способом.
Лосьон, содержащий соединение согласно изобретению применяют путем нанесения на пораженные участки кожи один или несколько раз (например, от одного до четырех раз) в день. Если лосьон имеет низкую вязкость, то состав этого лосьона может быть введен в сосуд для распыления и нанесен на кожу путем распыления.
В случае когда соединение согласно изобретению используют в виде глазных капель или капель в нос, растворителем является стерильная дистиллированная вода, в частности дистиллированная вода для инъекций. Концентрация активного соединения в этих препаратах составляет в пределах от 0,01 до 2,0 мас/об.% и может быть увеличена или уменьшена в зависимости от цели использования.
Глазные капли или капли в нос, содержащие соединение согласно изобретению, могут дополнительно включать различные добавки, такие как буфер, изотонический агент, солюбилизирующий агент; консервант; агент, повышающий вязкость; хелатообразующий агент; агент, регулирующий pH; или ароматическое вещество.
В качестве буфера может быть использован, например, фосфатный буфер (например, бифосфат натрия - динатрийфосфат или бифосфат калия - дикалийфосфат), боратный буфер (например, борная кислота - боракс), цитратный буфер (например, цитрат натрия - гидроксид натрия), тартратный буфер (например, винная кислота - тартрат натрия), ацетатный буфер (например, уксусная кислота - ацетат натрия), карбонатный буфер (например, карбонат натрия - цитрат или карбонат натрия - борная кислота) или аминокислота (например, глютамат натрия или ε-аминокапроновая кислота).
Изотоническим агентом является сахарил, в частности сорбит, глюкоза или маннит, многоатомный спирт, в частности глицерин или пропиленгликоль, соль, такая как хлорид или боракс или борная кислота и т.п.
Солюбилизирующим агентом является поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80), полиоксиэтиленмоностеарат, полиэтиленгликоль или отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло и т.п.
Консервантами являются, например, соль четвертичного аммония, такая, как хлорид бензалкония, хлорид бензетония или хлорид цетилпиридиния; эфир парагидроксибензойной кислоты, такой как метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат или бутилпарагидроксибензоат; бензиловый спирт, фенетиловый спирт, сорбиновая кислота или ее соль; тимерозал, хлорбутан, дигидроацетат натрия, метилпарабен или пропилпарабен.
Агентом, повышающим вязкость, является, например, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза или их соль.
Хелатообразующим агентом является динатрийэдетат или лимонная кислота и т.п.
Агентом, регулирующим pH, является соляная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, винная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия и т.п.
Ароматическим веществом является 1-ментол, борнеол, камфора (например, dl-камфора) или эвкалиптовое масло и т.п.
Глазные капли, содержащие соединение согласно изобретению, могут иметь pH от около 4,0 до около 8,5; и капли в нос также могут иметь pH от около 4,0 до около 8,5.
Содержание активного ингредиента в глазных каплях может варьироваться в зависимости от симптомов или характера воспаления, и обычно составляет в пределах от около 5,0 до около 1000 мкг на один прием. Этот препарат может быть введен от одного до нескольких раз (например, от одного до четырех раз) в день.
Термин "аэрозоль, содержащий соединение согласно изобретению" означает фармацевтический препарат, который может быть нанесен путем опрыскивания раствора или суспензии активного соединения с использованием ожиженного газа или сжатого газа под давлением, которым заполняют тот же самый сосуд или другой сосуд. Аэрозоль может быть получен путем растворения соединения согласно изобретению в дистиллированной воде и, если необходимо, путем растворения или суспендирования раствора в том же самом солюбилизирующем и ускоряющем абсорбцию агенте, который описан выше, с последующим добавлением, если это необходимо, такой добавки, как регулятор pH или антисептик, упомянутые выше, и последующей герметизацией сосуда с использованием клапана после компрессии пропеллента. Подходящим пропеллентом является диметиловый эфир, жидкий природный газ, двуокись углерода, газообразный азот, замещенный газообразный флон и другие стандартные пропелленты.
Аэрозоль может также содержать хладагент, такой как 1-метанол, камфора, метилсалицилат и т.д.
Ингалянт или спрей (распыляемый раствор), содержащий соединение согласно изобретению, могут быть получены методами, описанными выше для получения аэрозоля. Ингалятор или респиратор может быть использован для ингалянта, а сосуд для распыления может быть использован для спрея.
Если соединение согласно изобретению в виде суппозитория, то такой суппозиторий может быть получен стандартным способом с использованием основы, которая обычно применяется для изготовления суппозиториев. Количество соединения согласно изобретению содержащегося в суппозитории, может варьироваться в зависимости от возраста или симптомов пациента, и составляет предпочтительно от 0,1 до 60 мг.
В качестве основы для суппозиториев может быть использована стандартная основа, например масло и жир животного и растительного происхождения, в частности оливковое масло, кукурузное масло, касторовое масло, масло из семян хлопчатника, масло из проросшей пшеницы, какао-масло, говяжий жир, свиной жир, жир из щетины, черепаховый жир, сквален или отвержденное масло, минеральное масло и минеральный жир, такой как вазелин, белый полутвердый парафин, твердый парафин, жидкий парафин, дегидратированный ланолин или силиконовое масло, воск, такой как жожоба-масло, карнаубский воск, желтый пчелиный воск или ланолин, частично или полностью синтетический эфир глицерина и алифатической кислоты, такой как моно-, ди- или триглицерид средней или высшей алифатической кислоты, такой как насыщенная алифатическая кислота с прямой цепью (например, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, или стеариновая кислота) или ненасыщенная алифатическая кислота с прямой цепью (например, олеиновая кислота, линолевая кислота или линоленовая кислота). Примерами коммерчески доступных продуктов являются Витепсол [изготавливаемый Dynamitnobel Co., смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных C12-C18-насыщенной алифатической кислоты, а более конкретно, Витепсол серии H (например, Витепсол H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 или H185). Витепсол серии W (например, Витепсол W25, W32, W35 или W45), Витепсол серии E (например, Витепсол E75, E76, E79 или E85) или Витепсол серии S (например, Витепсол S52, S55 или S58); Фармазол (изготавливаемый Nippon Oils и Fats Co.); Изокакао (изготавливаемое Kao Co.); препарат SB (изготавливаемый Kanegafuchi Chemical Co. и Taiyo Yusi Co.; смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенной C12-C18-алифатической кислоты, а более конкретно, SB-H, SB-E или SB-AM); Нопата (изготавливаемый Henkel AG); Sapoyer (изготавливаемый Gattfords Co.; смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенной C10-C18-алифатической кислоты, а, в частности, Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM или Sapoyer DM); Мазаэсталиний (изготавливаемый Dynamitnobel Co.; смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенной C10-C18-алифатической кислоты, а, в частности, Мазаэсталиний A, AB, B, BB, BС, BCF, C, D, E или BD, и Мазаэсталиний 299); или Мигриол 810 или Мигриол 812 (изготавливаемый Dynamitnobel Co.; смесь триглицеридов насыщенной C8-C12-алифатической кислоты, в частности один или несколько из них может быть, но необязательно введен при введении вышеупомянутого частично или полностью синтетического эфира глицерина и алифатической кислоты). Кроме того, могут быть упомянуты и другие синтетические продукты, такие как полиэтиленгликоль или полиоксиэтиленовый спирт. Указанные основы используют в количестве от 25 до 99,9% по полной массе суппозитория.
В суппозиторий, содержащий соединение согласно изобретению, может быть добавлен, если это необходимо, консервант, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, ароматическое вещество, pH-регулятор или очищенная вода.
Суппозиторий, содержащий соединение настоящего изобретения, может быть изготовлен в виде различных лекарственных форм, таких как ректальный суппозиторий, который является твердым при обычной температуре и расплавляется при температуре тела; мазь или жидкая клизма, которая может быть получена путем растворения или суспендирования соединения настоящего изобретения в жидкой основе; мягкая капсула для ректального введения; или инъекция для ректального введения.
Наружный препарат для местного применения в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для предупреждения или лечения различных заболеваний, для которых уже имеются показания к пероральному введению соединений настоящего изобретения, например для иммуносуппрессии при трансплантации органов или костного мозга и для лечения различных аутоиммунных или аллергических заболеваний. В частности, поскольку это соединение обладает фармакологической активностью, в частности иммунодепрессивной или противомикробной, то это соединение может быть использовано для предупреждения или лечения резистентности организма к трансплантации, или состояния отторжения организмом трансплантированных органов или тканей (таких, как сердце, почки, печень, легкие, костный мозг, роговица, поджелудочная железа, тонкая кишка, конечности, мышцы, нервы, костный мозг, двенадцатиперстная кишка, кожа или клетки панкреатического островка и т.п., включая ксенотрансплантаты), гомологичных болезней типа реакций "трансплантат против хозяина" при пересадке костного мозга (GvHD), аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефротическая волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, сахарный диабет типа I, сахарный диабет взрослых типа II, увеит, нефротический синдром, стероид-зависимый и стероид-резистентный нефроз, пустулезный акродерматит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит и т.п.; и инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными микроорганизмами.
Активное соединение может быть также использовано для лечения воспалений, пролиферативных и гиперпролиферативных кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, диффузный нейродерматит (атопический дерматит), контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритема, кожная эозинофилия, угри, гнездная алопеция, эозинофильный фасцит и атеросклероз.
Более конкретно, соединение согласно изобретению может быть использовано для восстановления волос, например для лечения облысения по мужскому и женскому типу, или сенильной алопеции путем предупреждения выпадения волос и/или стимулирования прорастания, образования и роста волос.
Кроме того, соединение согласно изобретению может быть использовано для лечения респираторных заболеваний, например, таких как саркоидоз, пневмосклероз, идиопатическая интерстициальная пневмония, и обратимая обструкция дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, например бронхиальная астма; астма у детей; аллергическая астма; наследственная бронхиальная астма; приобретенная бронхиальная астма; астма, вызываемая порошкообразными аллергенами, в частности хроническая и застарелая трудноизлечимая астма (например, поздно диагностированная астма и повышенная чувствительность дыхательных путей), бронхит и т.п.
Соединение настоящего изобретения может быть также использовано для лечения повреждений печени, ассоциированных с ишемией.
Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть использовано для лечения некоторых глазных болезней, таких как конъюнктивит; кератоконъюнктивит; кератит; весенний конъюнктивит; увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета, герпетический кератит; коническая роговица; эпителиальная дистрофия роговицы; помутнение роговицы белого цвета; пузырчатка глаз; разъедающая язва роговицы Морена; склерит; тяжелая офтальмопатия; тяжелое внутриглазное воспаление; и т.п.
Соединение согласно изобретению может быть также использовано для предупреждения или лечения воспаления слизистых оболочек или кровеносных сосудов (таких, как лейкотриен B4-опосредованные заболевания; язва желудка; повреждения сосудов, связанные с ишемией и тромбозом; ишемическая болезнь кишечника, воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит и некротический энтероколит) или повреждения тонкого кишечника, связанные с термическими ожогами.
Кроме того, соединение согласно изобретению может быть использовано для лечения или предупреждения заболеваний почек, таких как интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром и диабетическая нефропатия; нервных болезней, выбранных из группы, включающей дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, и радикулопатия; эндокринных болезней, включая гипертиреоз, и базедову болезнь; болезней крови, включая истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз и анэритроплазию; болезней костей, включая остеохондроз; респираторных заболеваний, включая саркоидоз, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию; кожных болезней, включая дерматомиозит, витилиго, ихтиоз, чувствительность к световому воздействию, и T-клеточную лимфому кожи; болезней системы кровообращения, включая атеросклероз, воспаление аорты (аортит), узелковый полиартериит и миокардоз; коллагенозы, включая склеродермию, гранулома Вегенера, и синдром Шегрена; эозинофилического фасцита; периодонтальных болезней; нефротического синдрома; гемолитико-уремического синдрома; и дистрофии мышц.
Кроме того, соединение согласно изобретению имеет показания к лечению таких заболеваний, как воспаления тонкого кишечника или аллергии, такие как болезни, вызываемые кишечными бактериями, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, или язвенный колит; а также пищевой аллергии, симптомы которой выявляются на участках, удаленных от желудочно-кишечного тракта, например мигрень, ринит и экзема.
Соединение согласно изобретению также обладает активностью, направленной на регенерацию тканей печени и/или активностью, стимулирующей гипертрофию и гиперплазию гепатоцитов. Поэтому эти соединения могут быть использованы для лечения и предупреждения болезней печени, таких как иммуногенные заболевания (например, хронические аутоиммунные болезни печени, включая аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и склеротический холангит), частичная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией), B-вирусный гепатит, "не-A/не-B" гепатит и цирроз печени.
Соединение согласно изобретению также имеет показания к его использованию в качестве противомикробных агентов, а поэтому оно может быть использовано для лечения заболеваний, вызываемых патогенными микроорганизмами, и т. п.
Кроме того, соединение согласно изобретению может быть использовано для предупреждения или лечения злокачественного ревматоидного артрита, амилоидоза, молниеносного гепатита, синдрома Шая-Дрейджера, пустулезного псориаза, болезни Бехчета, системной красной волчанки, эндокринной офтальмопатии, прогрессирующего системного склероза, смешанных коллагенозов, синдрома воспаления аорты, грануломатоза Вегенера, активного хронического гепатита, синдрома Эванса, поллиноза (сенной лихорадки), идиопатического гипопаратиреоза, аддисоновой болезни (аутоиммунного воспаления надпочечников), аутоиммунного архита, аутоиммунного оофорита, холодовой гемагглютинации, пароксимальной холодовой гемаглобинурии, пернициозной анемии, T-клеточного лейкоза взрослых, аутоиммунного атрофического гастрита, волчаночного гепатита, канальцево-интерстициального нефрита, мембранного нефрита, бокового амиотрофического склероза, ревматической атаки, постинфарктного синдрома и симпатического офтальмита.
Соединение согласно изобретению может быть также использовано в комбинации с другими иммунодепрессантами, стероидами (преднизолоном, метилпреднизолоном, дексаметазоном, гидрокортизоном и т.п.) или нестероидными противовоспалительными средствами. Из таких других иммунодепрессантов особенно предпочтительными являются азатиоприн, бреквинарнатрий, дезоксиспергуалин, мизорибин, 2-морфориноэтилмикофенолят, циклоспорин, рапамицин, такролимуса моногидрат.
Изобретение иллюстрируют нижеследующие фармацевтические примеры.
Фармацевтический препарат 1
Гидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (называемый ниже Соединением (1) (1 г) растворяли в 19 г гидрофильного вазелина, нагревая при 60oC, а затем охлаждали при размешивании, в результате чего получали мазь, содержащую 5% Соединения (1).
Фармацевтический препарат 2
Соединение (1) (1 г) тщательно смешивали с 19 г пластификатора (желатинизированного углеводорода) в ступке примерно в течение 30 минут, в результате чего получали мазь, содержащую 5% Соединения (1).
Фармацевтический препарат 3
К расплавленному Витепсолу H15 (72,47 г) при 40oC добавляли Соединение (1) (30 мг), и полученную смесь размешивали для суспендирования Соединения (1). Контейнер, рассчитанный на массу 725 мг, каждый заполняли полученной гомогенной смесью, и получали суппозиторий, содержащий 0,3 мг Соединения (1) в расчете на массу 725 мг.
Фармацевтический препарат 4
К 70 мл стерильный дистиллированной воды добавляли 0,2 г поливинилового спирта, который затем растворяли при размешивании и нагревании при 70oC. К полученному раствору добавляли гомогенно суспендированное касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом 60 (0,1 г), после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем к раствору добавляли 0,2 г Соединения (1), 0,5 г динатрийбифосфата, 0,1 г бифосфата натрия, 0,8 г хлорида натрия и 0,007 г хлорида бензэтония. К полученному раствору добавляли стерильную дистиллированную воду и получали глазные капли, содержащие Соединение (1) в полном объеме 100 мл.
Фармацевтический препарат 5
К 70 мл стерильной дистиллированной воды добавляли 0,4 г Соединения (1), 0,2 г цитрата натрия, 0,1 г полисорбата 80, 2,6 г глицерина и 0,007 г хлорида бензэтония, и к полученному раствору добавляли стерильную дистиллированную воду, в результате чего получали капли в нос, содержащие Соединение (1) в полном объеме 100 мл.
Фармацевтический препарат 6
К 100 мг Соединения (1) добавляли 1 мл изопропилмиристата и 4 мл этанола при комнатной температуре и получали лосьон, содержащий 2% Соединения (1).
Промышленное применение
Наружный препарат, содержащий соединение согласно изобретению, может быть использован путем местного применения для ингибирования реакций отторжения трансплантированного органа или костного мозга или для лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний.
Влияние топического применения 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY 720) на аллергическую реакцию замедленного типа у мышей, вызванную метилированным человеческим сывороточным альбумином.
Метод
Аллергическую реакцию замедленного типа (DTH) индуцировали в соответствии с модифицированным методом Uyeki et al. Метилированный человеческий сывороточный альбумин (MeHSA) получали в соответствии с методом Crowle et al. Женские особи мышей BALB/C сенсибилизировали путем дорсальной подкожной инъекции 100 мкл 0,25% MeHSA. Через четыре дня сенсибилизированным мышам вводили путем подкожной инъекции 25 мкл 0,25% MeHSA в подушечку правой задней лапы. Объем стопы измеряли до и спустя 24 ч после введения антигена при помощи плетизмометра (Unicom, TK-101). Размер набухания подсчитывали путем нахождения разности между объемами задней стопы до введения антигена и через 24 ч после введения, и результат рассматривали как показатель DTH. Лекарственное средство растворяли в этаноле и наносили (50 мкл/участок) на правую заднюю стопу последовательно в течение 5 дней со дня сенсибилизации. Последнее нанесение осуществляли за 1 ч до введения антигена.
Результаты
FTY 720 показал дозозависимое ингибирование DTH, индуцированной MeHSA, при нанесении 0.01~ 1%-ного раствора на правую заднюю лапу, при этом ингибирующее действие было статистически значимым при всех испытываемых концентрациях (см. таблицу).

Claims (8)

1. Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний на основе активнодействующего вещества и целевых добавок, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества содержит 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил пропан -1,3-диол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в эффективном количестве.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой лекарственную форму, выбранную из группы, включающей мазь, пасту, линимент, лосьон, пластырь, припарки, глазные капли, глазную мазь, суппозиторий, компрессы, ингалянт, спрей, аэрозоль, лекарственное вещество, наносимое кисточкой, капли в нос, крем, лейкопластырь и тампон.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой мазь, содержащую 0,01 - 10 мас.% активнодействующего соединения.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой лосьон, содержащий 0,01 - 10 мас.% активнодействующего соединения.
5. Препарат по пп.3 и 4, отличающийся тем, что дополнительно содержит солюбилизирующий и ускоряющий всасывание агент.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой глазные капли или капли в нос, содержащие 0,01 - 2,0 мас./об.% активнодействующего соединения.
7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой аэрозоль, ингалянт или спрей.
8. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой суппозиторий, содержащий 0,1 - 60 мг активнодействующего соединения на одну дозу.
RU97115893/14A 1995-12-28 1996-12-24 Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний RU2156127C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34250395 1995-12-28
JP342503/1995 1995-12-28
JP342503/95 1995-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97115893A RU97115893A (ru) 1999-06-27
RU2156127C2 true RU2156127C2 (ru) 2000-09-20

Family

ID=18354257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97115893/14A RU2156127C2 (ru) 1995-12-28 1996-12-24 Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6121329A (ru)
EP (1) EP0812588B1 (ru)
AT (1) ATE279185T1 (ru)
AU (1) AU705320B2 (ru)
CA (1) CA2213989C (ru)
CZ (1) CZ285953B6 (ru)
DE (1) DE69633613T2 (ru)
ES (1) ES2230571T3 (ru)
HU (1) HU224814B1 (ru)
IL (1) IL121625A (ru)
NZ (1) NZ324453A (ru)
PT (1) PT812588E (ru)
RU (1) RU2156127C2 (ru)
SI (1) SI0812588T1 (ru)
SK (1) SK282225B6 (ru)
WO (1) WO1997024112A1 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP4153563B2 (ja) * 1997-02-27 2008-09-24 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
KR100406823B1 (ko) 1998-04-27 2003-11-21 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 의약 조성물
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US7683044B2 (en) * 1999-03-25 2010-03-23 Center For Molecular Medicine And Immunology Sphingomyelin therapy of autoimmune disease
US6541462B1 (en) * 1999-03-25 2003-04-01 Center For Molecular Medicine And Immunology Sphingomyelin enhancement of tumor therapy
AU2001285331B2 (en) 2000-08-31 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
CA2435739A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Novartis Ag Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
KR100836547B1 (ko) * 2002-01-11 2008-06-10 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물
AU2003233119A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Neuronova Ab Modulation of neural stem cells with s1p or lpa receptor agonists
WO2004064817A1 (ja) * 2003-01-22 2004-08-05 Nichiban Co., Ltd. 眼疾患治療用経皮吸収型製剤、その使用、及び眼疾患治療薬の眼の局所組織への移行方法
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
EP2316431B1 (en) 2003-04-08 2015-09-30 Novartis AG Solid oral composition comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
US7524887B2 (en) 2003-06-06 2009-04-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain
EP1484057A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-08 Aventis Pharma Deutschland GmbH Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain
MXPA06002719A (es) * 2003-09-09 2006-09-04 3M Innovative Properties Co Composiciones antimicrobianas y metodos.
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
GB0324210D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0500020D0 (en) * 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
US20050232894A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Weiner Gregory M Antimicrobial skin treatment composition and methods for producing and using an antimicrobial skin treatment composition
PL1773307T3 (pl) * 2004-07-30 2015-03-31 Novartis Ag Preparaty 2-amino-1,3-propanodioli i ich analogów
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
AU2005294382A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
WO2006058316A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
US8476319B2 (en) 2005-03-10 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
US9826770B2 (en) 2005-03-10 2017-11-28 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids
CN101175474B (zh) 2005-03-10 2011-09-07 3M创新有限公司 降低微生物污染的方法
US20060229364A1 (en) * 2005-03-10 2006-10-12 3M Innovative Properties Company Antiviral compositions and methods of use
WO2006102611A2 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for the treatment of leukemia
US20080009545A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-10 The Ohio State University Research Foundation Anticancer agents
US8318812B2 (en) * 2006-06-02 2012-11-27 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies
US20080075793A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Dunshee Wayne K Antiviral compositions and methods of use
PT2952177T (pt) 2007-10-12 2021-04-26 Novartis Ag Composições compreendendo moduladores do recetor de fosfato de esfingosina 1 (s1p)
CN101980704A (zh) 2008-03-17 2011-02-23 埃科特莱茵药品有限公司 选择性s1p1受体激动剂的给药方案
CA2758823A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 The Ohio State University Research Foundation Protein phosphatase 2a-activating agents
AU2010236323A1 (en) * 2009-04-17 2011-11-24 The Ohio State University Research Foundation Antiadhesion agents
US8766005B2 (en) 2009-07-24 2014-07-01 Ratiopharm Gmbh Process for producing fingolimod salts
CN101966145A (zh) * 2010-09-21 2011-02-09 浙江大学 2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐制剂及其制备方法
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
US8309768B2 (en) 2010-11-29 2012-11-13 The Ohio State University Research Foundation FTY720-derived anticancer agents
JO3177B1 (ar) 2011-04-01 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول
RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
WO2014117035A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Transderm, Inc. COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF mTOR INHIBITORS
WO2015053879A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist iontophoretic devices and methods of using the same
WO2015053878A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical sphingosine-1-phosphate receptor agonist formulations and methods of using the same
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
CA2973540A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
CA3049402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
US10798783B2 (en) * 2017-02-15 2020-10-06 Continuous Composites Inc. Additively manufactured composite heater
EP3648767A4 (en) * 2017-07-05 2021-04-28 Jiangyin Mucocare Pharmaceutical Co., Ltd TOPICAL FORMULATIONS INCLUDING MONTELUKAST AND COMBINATIONS WITH MOLD ADHESION PROTEINS
EP3817743A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
IT1252866B (it) * 1991-12-31 1995-06-28 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcooli con acidi policarbossilici atti alla modulazione dei mastociti nei processi infiammatori su base neuroimmunogenica
IT1252865B (it) * 1991-12-31 1995-06-28 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcooli attivi come autocoidi locali ed utilizzabili nella terapia dei processi autoimmuni
ATE172711T1 (de) * 1992-10-21 1998-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
JPH06256182A (ja) * 1993-03-05 1994-09-13 L T T Kenkyusho:Kk 外用製剤
JPH07188046A (ja) * 1993-12-27 1995-07-25 L T T Kenkyusho:Kk シクロスポリン含有外用治療薬及びその製造方法
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0812588B1 (en) 2004-10-13
HUP9800034A2 (hu) 1999-05-28
CZ270497A3 (cs) 1998-01-14
EP0812588A4 (en) 2002-11-06
IL121625A (en) 2001-09-13
HUP9800034A3 (en) 1999-12-28
IL121625A0 (en) 1998-02-08
SK115797A3 (en) 1998-02-04
SK282225B6 (sk) 2001-12-03
NZ324453A (en) 2000-03-27
DE69633613D1 (de) 2004-11-18
CA2213989C (en) 2007-05-29
SI0812588T1 (en) 2005-02-28
PT812588E (pt) 2005-01-31
AU1172997A (en) 1997-07-28
CA2213989A1 (en) 1997-07-10
AU705320B2 (en) 1999-05-20
ATE279185T1 (de) 2004-10-15
DE69633613T2 (de) 2006-02-09
EP0812588A1 (en) 1997-12-17
US6121329A (en) 2000-09-19
US6197829B1 (en) 2001-03-06
ES2230571T3 (es) 2005-05-01
WO1997024112A1 (fr) 1997-07-10
CZ285953B6 (cs) 1999-12-15
HU224814B1 (en) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2156127C2 (ru) Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
RU2188004C2 (ru) Фармацевтическая композиция
US5173304A (en) Agents for the treatment of severe pain and preparation of said agents
US4599353A (en) Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
AU702338B2 (en) Method and compositions for treating impotence
US5110814A (en) Azelastine and its salts used to combat psoriasis
HU206833B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing calcitoninogen-like peptide-amide or pharmaceutically acceptable salt thereof for treating erective disfunctions
US4923862A (en) Topical preparation containing ofloxacin
CA2319217C (en) Pharmaceutical compositions
JP2003534359A (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
US5068233A (en) Synergistic combination of azelastine and theophylline or azelastine and α-mimetics
US4291030A (en) Method of lowering blood cholesterol
JP7446711B2 (ja) 皮膚外用組成物
US3714365A (en) Reducing abnormally high plasma lipid levels in mammals with phenols
WO1999051219A1 (en) Pleuromutilin derivatives for treating nasopharynx infection
AU2002324026B2 (en) Pharmaceutical compositions
JPH11501916A (ja) あるシスチン誘導体の薬理学的使用
JP2810730B2 (ja) モチリン製剤
JPH0149130B2 (ru)
EP0339176A1 (en) Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament
JP2000327571A (ja) 抗かゆみ組成物
AU9749101A (en) Method and compositions for treating impotence