CN101966145A - 2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐制剂及其制备方法 - Google Patents
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，由如下质量百分比的原料制成：2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐0.01％～5％、对羟基苯甲酸甲酯0.1％～0.2％、水溶性赋形剂1％～55％、脂溶性赋形剂10％～98％和乳化剂0.5％～30％。该制剂均匀稳定，其中的药用辅料与FTY720配伍相容性良好，对FTY720没有干扰，尤其是不会干扰成品的质量检测，利于成品的质量控制。本发明还公开了2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，具有操作简单，易于控制，适于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制剂领域，具体涉及一种2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂及其制备方法。
背景技术
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐是一种新型免疫调节剂，简称FTY720，分子式为C19H33NO2·HCl，分子量343.94，其结构式如下：
FTY720是一种神经鞘氨醇的类似物，其主要作用是通过诱导淋巴细胞归巢和凋亡，减少外周血和组织中的淋巴细胞数目，降低免疫反应的强度，但不引起淋巴细胞死亡，停药后淋巴细胞可迅速恢复至正常，所以不影响正常的免疫功能。国外研究证明，FTY720可用于治疗器官移植后的排斥反应以及多发性硬化症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
近年来，人们根据FTY720的作用特点，通过一系列体外和整体动物实验证明FTY720能对抗皮肤过敏、抑制皮肤炎症反应，可以用来治疗湿疹、皮炎，而且没有皮质激素类药物的副作用。而利用外用乳膏剂、软膏剂治疗湿疹、皮炎，使药物直接到达病灶部位，可以避免口服药物的肝脏首过效应，提高病灶部位的药物浓度，从而提高药物疗效，减轻副作用。
但是目前针对FTY720的研究多集中在对其药理作用的分析上，关于其制剂的研究极少，国内外尚无有关FTY720乳膏剂、软膏剂的报道。原因在于FTY720在水溶液(pH＞5.0)中不稳定，而且与多数药用辅料配伍相容性较差，难以建立制剂质量标准。
发明内容
本发明提供了一种安全有效治疗湿疹、皮炎的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂。
本发明还提供了一种2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，其操作简单，适于工业化生产。
一种2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.01％～5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％～0.2％
水溶性赋形剂 1％～55％
脂溶性赋形剂 10％～98％
乳化剂 0.5％～30％；
所述的水溶性赋形剂选自水、丙二醇、聚乙二醇、卡波姆(即丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的脂溶性赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、固体石蜡、羊毛脂中的一种或多种；
所述的乳化剂选自司盘60或吐温80(即Tween-80)。
作为优选：
所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.1％～1％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
水溶性赋形剂 30％～40％
脂溶性赋形剂 50％～60％
乳化剂 5％～10％。
或者，所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.1％～1％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
水溶性赋形剂 1％～2％
脂溶性赋形剂 90％～95％
乳化剂 2％～8％。
所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，包括步骤：
将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂、脂溶性赋形剂和乳化剂加热至70℃～90℃(优选85℃)溶解，然后与2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐混合均匀，凝固，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐软膏剂。
由于对羟基苯甲酸甲酯为固体粉末，脂溶性赋形剂也多为固体，因此，所述的对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂、脂溶性赋形剂和乳化剂加热溶解时，优选预先将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和乳化剂混合后加热至70℃～90℃溶解，将脂溶性赋形剂加热至70℃～90℃溶解，将上述两者混合均匀后，再与2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐混合均匀。
所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，还可以包括步骤：
(1)将脂溶性赋形剂和部分乳化剂在70℃～90℃融化，制得油相；
(2)将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和其余乳化剂在70℃～90℃加热溶解，冷却至15℃～35℃后用盐酸调节pH值至2.8～3.5，再加入2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐，溶解后制得水相；
(3)在70℃～90℃于搅拌状态下，将水相加入油相，混合均匀后冷却，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐乳膏剂；
其中，步骤(1)中乳化剂与步骤(2)中乳化剂的质量比为1∶1～5。
作为优选，所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，包括步骤：
(1)将脂溶性赋形剂和部分乳化剂在80℃融化，制得油相；
(2)将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和其余乳化剂在80℃加热溶解，冷却至25℃后用盐酸调节pH值至3，再加入2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐，溶解后制得水相；
(3)在80℃于搅拌状态下，将水相加入油相，混合均匀后冷却，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐乳膏剂；
其中，步骤(1)中乳化剂与步骤(2)中乳化剂的质量比为1∶1～3。
本发明所用的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐选用市售产品。
本发明2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的储藏稳定性试验：
取按各种原料组成制成的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，每种分为3组，分别置于密闭容器中，分别放置于恒温箱(39±1℃)、室温(25±3℃)及冰箱(5±2℃)中贮存1个月，检查其稠度、色泽、均匀性和含量。其中含量的检测方法如下：
取3g乳膏剂或软膏剂，加乙醇后加热溶解，迅速放入冰浴约1小时，过滤，得到滤液和滤渣，将滤渣再次加乙醇加热溶解，迅速放入冰浴约1小时，过滤，重复上述滤渣的处理过程3至5次，将所有滤液合并，过滤后经HPLC检测含量。
HPLC检测条件：流动相为含三乙胺(TEA)的KH2PO4缓冲液(其中，TEA的体积百分比为O.1％)∶乙腈＝50∶50；进样量：20μl，流速为1min/ml。
标准曲线的建立：精密称取20mg原料药FTY720至50ml容量瓶，加流动相(KH2PO4∶乙腈∶TEA＝50∶50∶O.1％)至刻度配成400μg/ml储备液，从中吸取1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml至50ml容量瓶，加流动相稀释至刻度，取20μl注入液相，记录峰面积，进行回归方程：y＝30.085x+23.61，R2＝0.9999。
结果：乳膏剂以及软膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量的99％～105％，符合要求。
主药的经皮渗透率试验：实验装置采用直立式扩散池，将小乳猪皮固定于扩散池的一端(扩散池管口半径R＝1cm，横截面积S＝3.14cm2)，使皮肤角质层面向给药室，先将小乳猪皮用生理盐水平衡0.5h～1h，再精密称取3g试药(即2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂)，均匀涂布于皮肤角质层面装好装置，使皮肤与接收液接触，接收液选择30％(乙醇体积百分比)乙醇生理盐水，(37±1)℃恒温搅拌，定时1h、2h、3h、4h、24h取点，取液补液，过滤进液相。结果：随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
本发明具有如下优点：
(1)将国内外还未有上市剂型的FTY720制备成具有良好稳定性、质量可控的制剂，如乳膏剂、软膏剂，使主药FTY720能够避免口服药物的肝脏首过效应直接到达病灶部位，可以避免口服药物的肝脏首过效应，提高病灶部位的药物浓度，增强疗效。
(2)本发明所用的药用辅料与FTY720配伍相容性良好，药用辅料对FTY720没有干扰，尤其是不会干扰成品的质量检测，利于成品的质量控制，可保证制剂质量标准的建立。
(3)本发明FTY720制剂中的药用辅料能够对FTY720提供足够的保护，使得FTY720在乳膏剂或软膏剂中可以长期保持稳定。
(4)本发明FTY720制剂的药物作用时间持久，每天只需1次用药，使用更方便。
(5)FTY720的作用机制独特，与现有治疗皮炎湿疹的药物，如皮质激素类，酮替芬、非索非那定、普仑司特、甲磺司特等抗过敏药完全不同，与他克莫司和环孢菌素等免疫抑制剂的作用机制也不相同，可以扩大湿疹皮炎临床用药的选择范围，因此，与现有治疗皮炎湿疹的药物相比，本发明FTY720制剂的应用范围更加广泛。
(6)本发明制备方法，具有操作简单，易于控制，适于工业化生产的特点。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明加以进一步说明。
实施例1
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 0.1％
单硬脂酸甘油酯 9％
白凡士林 7.5％
液体石蜡 35％
固体石蜡 3.3％
司盘60 3％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
Tween 80 4％
蒸馏水 38％。
按上述比例称取主药及辅料，将白凡士林、司盘60、液体石蜡、固体石蜡和单硬脂酸甘油酯加热至80℃融化过9号筛(即200目筛)，制得油相，备用；将Tween-80、对羟基苯甲酸甲酯和蒸馏水混合，加热至80℃溶解，冷却至25℃，用体积百分浓度为3％的盐酸调pH至3后加入主药FTY720，制得水相，备用；在80℃水浴、200转/分钟搅拌下，将水相缓缓加入油相中，搅拌混合均匀，冷却至室温，制得FTY720质量百分含量为0.1％的FTY720乳膏剂。
将上述乳膏剂进行储藏稳定性试验，结果如表1：
表1
将上述乳膏剂进行主药的经皮渗透率试验，结果如表2：
表2
结论：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～103.3％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例2
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 0.3％
单硬脂酸甘油酯 9％
白凡士林 7.5％
液体石蜡 34.8％
固体石蜡 3.3％
司盘60 3％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
Tween 80 4％
蒸馏水 38％。
除了按上述比例称取主药及辅料之外，制备方法同实施例1，制得FTY720质量百分含量为0.3％的FTY720乳膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～102％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例3
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 1％
单硬脂酸甘油酯 8.8％
白凡士林 7.5％
液体石蜡 34.3％
固体石蜡 3.3％
司盘60 3％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
Tween 80 4％
蒸馏水 38％。
除了按上述比例称取主药及辅料之外，制备方法同实施例1，制得FTY720质量百分含量为1％的FTY720乳膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～102％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例4
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 0.1％
白凡士林 93％
司盘60 5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
1，2-丙二醇 1.8％。
按上述比例称取主药及辅料，预先将对羟基苯甲酸甲酯、1，2-丙二醇和司盘60水浴加热至85℃溶解，将白凡士林水浴加热至85℃溶解，立即混合均匀，趁热过9号筛后加入到装有已被研细的主药FTY720的研钵中，边加边研至凝固，制成FTY720质量百分含量为0.1％的FTY720软膏剂。
将上述软膏剂进行储藏稳定性试验，结果如表3：
表3
将上述软膏剂进行主药的经皮渗透率检测，结果如表4：
表4
结论：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～103.3％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例5
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 1％
白凡士林 93％
司盘60 4.9％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
1，2-丙二醇 1％。
除了按上述比例称取主药及辅料之外，制备方法同实施例4，制得FTY720质量百分含量为1％的FTY720软膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～102％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例6
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 0.01％
羊毛脂 98％
吐温80 0.3％
司盘60 0.2％
对羟基苯甲酸甲酯 0.2％
卡波姆940 1.29％。
按上述比例称取主药及辅料，将对羟基苯甲酸甲酯、卡波姆940、羊毛脂、吐温80和司盘60水浴加热至90℃溶解，趁热过9号筛后加入到装有已被研细的主药FTY720的研钵中，边加边研至凝固，制成FTY720质量百分含量为0.01％的FTY720软膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～100％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例7
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 5％
液体石蜡 30％
固体石蜡 14.9％
司盘60 30％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
羟丙基纤维素 20％。
除了按上述比例称取主药及辅料之外，制备方法同实施例4，制得FTY720质量百分含量为5％的FTY720软膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～101％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例8
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 3％
单硬脂酸甘油酯 9.9％
液体石蜡 8％
固体石蜡 4％
司盘60 5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
司盘60 15％
蒸馏水 55％。
按上述比例称取主药及辅料，将5％司盘60、液体石蜡、固体石蜡和单硬脂酸甘油酯加热至70℃融化过9号筛，制得油相，备用；将15％司盘60、对羟基苯甲酸甲酯和蒸馏水混合，加热至70℃溶解，冷却至15℃，用体积百分浓度为3％的盐酸调pH至2.8后加入主药FTY720，制得水相，备用；在70℃水浴、200转/分钟搅拌下，将水相缓缓加入油相中，搅拌混合均匀，冷却至室温，制得FTY720质量百分含量为3％的FTY720乳膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～101％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
实施例9
处方 主药及辅料名称 用量，质量百分比(g/g)
FTY720 2％
单硬脂酸甘油酯 9.9％
液体石蜡 5％
固体石蜡 4％
司盘60 4％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
司盘60 20％
蒸馏水 55％。
按上述比例称取主药及辅料，将4％司盘60、液体石蜡、固体石蜡和单硬脂酸甘油酯加热至90℃融化过9号筛，制得油相，备用；将20％司盘60、对羟基苯甲酸甲酯和蒸馏水混合，加热至90℃溶解，冷却至35℃，用体积百分浓度为3％的盐酸调pH至3.5后加入主药FTY720，制得水相，备用；在90℃水浴、200转/分钟搅拌下，将水相缓缓加入油相中，搅拌混合均匀，冷却至室温，制得FTY720质量百分含量为2％的FTY720乳膏剂。
对上述乳膏剂进行储藏稳定性试验以及主药的经皮渗透率试验，实验结果显示：上述乳膏剂的粘稠度适中，膏体细腻且色泽均匀，性质稳定，含量达到标示量99％～101％，且随着时间延长，药物能有效透过皮肤。
Claims (8)
1.一种2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.01％～5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％～0.2％
水溶性赋形剂 1％～55％
脂溶性赋形剂 10％～98％
乳化剂 0.5％～30％；
所述的水溶性赋形剂选自水、丙二醇、聚乙二醇、卡波姆、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的脂溶性赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、固体石蜡、羊毛脂中的一种或多种；
所述的乳化剂选自司盘60或吐温80。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，其特征在于，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.1％～1％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
水溶性赋形剂 30％～40％
脂溶性赋形剂 50％～60％
乳化剂 5％～10％。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂，其特征在于，由如下质量百分比的原料制成：
2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐 0.1％～1％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
水溶性赋形剂 1％～2％
脂溶性赋形剂 90％～95％
乳化剂 2％～8％。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，包括步骤：
将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂、脂溶性赋形剂和乳化剂加热至70℃～90℃溶解，然后与2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐混合均匀，凝固，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐软膏剂。
5.根据权利要求4所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，其特征在于，预先将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和乳化剂混合后加热至70℃～90℃溶解，将脂溶性赋形剂加热至70℃～90℃溶解，再混合均匀。
6.根据权利要求4或5所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，其特征在于，所述的溶解温度为85℃。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，包括步骤：
(1)将脂溶性赋形剂和部分乳化剂在70℃～90℃融化，制得油相；
(2)将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和其余乳化剂在70℃～90℃加热溶解，冷却至15℃～35℃后用盐酸调节pH值至2.8～3.5，再加入2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐，溶解后制得水相；
(3)在70℃～90℃于搅拌状态下，将水相加入油相，混合均匀后冷却，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐乳膏剂；
其中，步骤(1)中乳化剂与步骤(2)中乳化剂的质量比为1∶1～5。
8.根据权利要求7所述的2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将脂溶性赋形剂和部分乳化剂在80℃融化，制得油相；
(2)将对羟基苯甲酸甲酯、水溶性赋形剂和其余乳化剂在80℃加热溶解，冷却至25℃后用盐酸调节pH值至3，再加入2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐，溶解后制得水相；
(3)在80℃于搅拌状态下，将水相加入油相，混合均匀后冷却，制得2-氨基-2-(2-[4-辛基苯基]乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐乳膏剂；
其中，步骤(1)中乳化剂与步骤(2)中乳化剂的质量比为1∶1～3。
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|---|---|---|---|---|
| US6121329A (en) * | 1995-12-28 | 2000-09-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Topical administration of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol |
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2010
- 2010-09-21 CN CN 201010290748 patent/CN101966145A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US6121329A (en) * | 1995-12-28 | 2000-09-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Topical administration of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《药剂学》 20040228 崔福德 软膏剂的制备及举例 人民卫生出版社 第168-169页 1-8 , 第5版 1 * |
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