CN103919755A - 妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及妥洛特罗透皮贴剂。该贴剂的粘合剂由聚丙烯酸酯压敏胶和聚丙烯酸树脂混合组成。本发明还涉及妥洛特罗贴剂的制备方法，其特征在于，先将涂布好的含过饱和药物的含挥发性溶剂的妥洛特罗贴剂在高于药物熔点的温度下干燥除去溶剂，以制得活性药物以无定形形态存在于基质中的妥洛特罗透皮贴剂。该贴剂可显著增强妥洛特罗药物初始透皮速率，并且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。
Description
技术领域
本发明涉及妥洛特罗透皮贴剂，该贴剂的粘合剂由聚丙烯酸酯压敏胶和聚丙烯酸树脂混合组成。本发明还涉及妥洛特罗贴剂的制备方法。该贴剂可显著增强妥洛特罗药物初始透皮速率，并且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。
背景技术
妥洛特罗为作用于交感神经β2受体选择性激动剂，临床用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。
已知的妥洛特罗透皮贴剂技术采用合成橡胶类粘合剂或丙烯酸酯粘合剂，药物在合成橡胶类粘合剂和丙烯酸酯粘合剂中有低的药物装载量，具有药物皮肤渗透性差，无法维持24小时的透皮给药等问题。
WO97/14411描述了在合成橡胶类粘合剂中含有微晶态妥洛特罗药物，可以达到24小时持续给药，但是存在药物初始透皮速率慢，微晶药物稳定性差，易结晶析出等问题。WO2005/067910描述了采用自交联的丙烯酸酯粘合剂系统和亲油性油状物的增塑剂，以增加妥洛特罗药物的装载量，增强药物皮肤渗透性，但是该技术工艺较复杂，并且油状物增塑剂也会带来皮肤刺激性问题。WO2003/097022专利描述了含有阳离子聚合物，增溶剂和吸收促进剂的组合物，以增强药物的透皮渗透性，但是过多的低分子量增溶剂和吸收促进剂的加入会破坏贴剂的黏贴性。
本发明人通过深入研究发现，采用聚丙烯酸酯压敏胶和聚丙烯酸树脂以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点的温度干燥，然后快速降温以使基质中妥洛特罗药物以无定形过饱和态存在，可显著增强妥洛特罗药物初始透皮速率，并且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。
发明内容
本发明提供一种妥洛特罗透皮贴剂，其中含有，按组合物总量计，70-99％、优选75-98％、特别优选85％-95％的由两种丙烯酸类粘合剂(A和B)组成的混合基质体系，其中：
1)丙烯酸粘合剂A为聚丙烯酸酯压敏胶，其在混合体系中的重量比约为70-96％；；
2)丙烯酸粘合剂B为聚丙烯酸树脂，其在混合体系中的重量比约为4-30％；
以及基于组合物的总重量计，妥洛特罗的含量约为1-10％。
本发明提供一种妥洛特罗贴剂的制备方法，包括如下步骤：
将涂布好的含过饱和药物的含挥发性溶剂的妥洛特罗贴剂在高于药物熔点的温度下干燥除去溶剂，然后于接近室温状态下放置一段时间，以制得活性药物以无定形形态存在于基质中的妥洛特罗透皮贴剂。
其中，初始干燥温度为高于药物熔点0-10℃的温度；初始干燥温度维持时间约为30-60分钟；近室温温度为20-35℃；放置时间为15-30分钟。
本发明还提供一种优选的妥洛特罗贴剂的制备方法，即：将涂布好的含挥发性溶剂的贴剂先于95℃干燥一段时间，然后快速降温至30℃干燥，以获得含无定型态过饱和妥洛特罗的药物贮库层。
本发明中所述的聚丙烯酸压敏胶是指本技术领域内公知的一类采用丙烯酸及其衍生物共聚生成的高分子物质，具有饱和碳氢主链和酯基侧链，通过改变共聚单体和侧链基团可以获得具有粘性的丙烯酸类压敏胶。常用的单体有丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基乙酯、醋酸乙烯酯、2-羟乙基丙烯酸等化合物。本发明中所述的聚丙烯酸树脂是尤特奇RS100。
附图说明
图1示出了实施例1(本发明)、比较例1-3、比较例4(阿米迪，日本日东电工株式会社)的透皮贴剂中妥洛特罗在0-48小时内透皮累计释放量。
具体实施例
实施例1：
在合适容器中加入0.4g妥洛特罗，4.0g聚丙烯酸酯压敏胶，1.0g尤特奇RS100，0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95℃干燥40分钟，再降温至30℃干燥20分钟，取出用防粘材料复合。
比较例1：
在合适容器中加入0.4g妥洛特罗，4.0g聚丙烯酸酯压敏胶，1.0g尤特奇RS100，0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中70℃干燥1小时，然后冷却至室温，用防粘材料复合。
比较例2：
在合适容器中加入0.4g妥洛特罗，6.0g聚丙烯酸酯压敏胶，0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95℃干燥40分钟，再降温至30℃干燥20分钟，取出用防粘材料复合。
比较例3：
在合适容器中加入0.4g妥洛特罗，3.5g聚丙烯酸酯压敏胶，1.5g尤特奇RS100，0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95℃干燥40分钟，再降温至30℃干燥20分钟，取出用防粘材料复合。
比较例4：
市售妥洛特罗透皮贴剂产品(阿米迪，日本日东电工株式会社)
各贴剂含药基质层配方如表1所示。
表1
| 药物储库层组分 | 实施例1 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 |
| PSA-K | 70％ | 70％ | 88％ | 62％ |
| RS100 | 18％ | 18％ | - | 26％ |
| 妥洛特罗 | 7％ | 7％ | 7％ | 7％ |
| 氮酮 | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ |
| 干燥温度 | 95℃ | 70℃ | 95℃ | 95℃ |
| J(ug/cm2·h) | 1.124 | 0.872 | 0.566 | 0.957 |
贴剂的体外透皮试验：
采用改进Franz透皮释放池，以新鲜豚鼠背部皮肤为透皮屏障，接收介质为10％乙醇水溶液。测得实施例，比较例1-4贴剂妥洛特罗药物的0-48h体外透皮释放量(ug/cm2)，计算透皮释放速率J(ug/cm2·h)。
由图1可以看出，本发明的实施例的妥洛特罗药物透皮速率较比较例1-3有显著增强，在0-48小时内以近似零级速率透皮释放。
Claims (7)
1.一种妥洛特罗透皮贴剂，其中含有，按组合物总量计，70-99％、优选75-98％、特别优选85％-95％的由两种丙烯酸类粘合剂A和B组成的混合基质体系，其中：
1)丙烯酸粘合剂A为聚丙烯酸酯压敏胶，其在混合体系中的重量比约为70-96％；；
2)丙烯酸粘合剂B为聚丙烯酸树脂，其在混合体系中的重量比约为4-30％；
以及基于组合物的总重量计，无定形形式的妥洛特罗的含量约为1-10％。
2.如权利要求1所述妥洛特罗透皮贴剂，其中所述药物无定形形式为非结晶态。
3.一种权利要求1所述妥洛特罗透皮贴剂的制备方法，其特征在于，先将涂布好的含过饱和药物的含挥发性溶剂的妥洛特罗贴剂在高于药物熔点的温度下干燥除去溶剂，然后于接近室温状态下放置一段时间，以制得活性药物以无定形形态存在于基质中的妥洛特罗透皮贴剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述初始干燥温度为高于药物熔点0-10℃的温度。
5.如权利要求3所述的制备方法，其中所述初始干燥温度维持时间约为30-60分钟。
6.如权利要求3所述的制备方法，其中所述接近室温温度为20-35℃。
7.如权利要求3所述的制备方法，其中所述接近室温放置时间为15-30分钟。
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