CN112999505A - 一种微针透皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微针透皮给药系统，包含药物输送组件和配置成与药物输送组件流体连通的微针组件；药物输送组件包含在背衬层的一面形成的包含有以无定形形式存在的药物的第一粘胶层，于第一粘胶层之下以与第一粘胶层接触并包含药物晶体的第二粘胶层，及提供于第一粘胶层和第二粘胶层之间并控制药物的递送速率的不含药物的速率控制层；微针组件包括支撑件和从支撑件向外延伸的多个微针，每个微针具有与药物输送组件连通的通道。本发明的微针透皮给药系统，通过药物输送组件显著提高初始透皮速率、维持较长时间（48~72h）的持续近似恒速经皮给药，以及微针组件大大提高大分子药物的渗透效率和吸收，使得微针透皮给药系统能够长时间持续恒速地递送药物。

Description

一种微针透皮给药系统
技术领域
本发明涉及透皮给药领域，特别是一种微针透皮给药系统。
背景技术
将药物递送至患者通常以多种不同的方式进行。例如，静脉内递送是通过直接地注射到血管中；腹膜内递送是通过注射到腹膜中；皮下递送是在皮肤下；肌内递送是到肌肉中；口服递送是通过口腔。用于药物递送以及体液收集的最简单的方法之一是通过皮肤。皮肤由以下结构构成：表皮，所述表皮包括角质层、颗粒层、棘层和基底层，和真皮，所述真皮除其它以外还含有毛细血管层。角质层是粗糙的鳞状层，由从皮肤表面延伸出约10-20微米的死细胞组织构成，并且没有血液供应。由于该层细胞的密集性，使化合物穿透皮肤进入或离开身体可能是非常困难的。
将药物给药于患者的途径可随特定的疾病或药物的性质而不同。透皮给药是所述给药途径中的一种。当其他给药方法例如口服给药不适用时可应用透皮给药以容易地递送药物。然而，药物的透皮递送可能在药物释放速率的控制、药物释放时间等方面存在缺陷。已知的药物贴剂技术采用合成橡胶类粘合剂或丙烯酸酯粘合剂，药物在合成橡胶类粘合剂和丙烯酸酯粘合剂中有低的药物装载量，具有药物皮肤渗透性差，无法维持24小时的透皮给药等问题。
本发明开发了一种微针透皮透皮递送系统来解决这一问题。采用药物输送组件和配置成与药物输送组件流体连通的微针组件的结构；药物输送组件采用聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用将妥洛特罗以不同形态存在于不同的粘胶层，在显著增强妥洛特罗药物初始透皮速率，并且可维持48小时以上的持续近似恒速经皮给药；微针组件能穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，形成大量高效的渗透通道，大大提高大分子药物的渗透效率和吸收，微在完全不伤及真皮的前提下，多触点刺入皮肤角质层，从而打开了一条由角质层到表皮层下部的通道，使大分子药物最终被皮下毛细血管吸收进入体循环。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种微针透皮给药系统，以解决上述技术背景中提出的问题。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种微针透皮给药系统，包含药物输送组件和配置成与药物输送组件流体连通的微针组件；
所述药物输送组件包含在背衬层的一面形成的包含有以无定形形式存在的药物的第一粘胶层，提供于所述第一粘胶层之下以与所述第一粘胶层接触并包含药物晶体的第二粘胶层，以及提供于所述第一粘胶层和所述第二粘胶层之间并控制所述药物的递送速率的不含药物的速率控制层；
所述微针组件包括支撑件和从支撑件向外延伸的多个微针，每个所述微针具有与药物输送组件连通的通道。
上述技术方案中，所述微针组件的支撑件与药物输送组件的第二粘胶层的接触面积为第二粘胶层的20～45％。
上述技术方案中，还包含防粘层，所述防粘层覆盖在固定有微针组件的第二粘胶层上。
上述技术方案中，所述第一粘胶层和第二粘胶层的粘胶均是由聚丙烯酸酯压敏胶、丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成的混合基质，所述速率控制层是丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
上述技术方案中，按重量份数计，所述第一粘胶层包含65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶；所述第二粘胶层包含20～65份聚丙烯酸酯压敏胶和40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
上述技术方案中，所述第一粘胶层和第二粘胶层的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含60～95份丙烯酸酯单体和5～40份橡胶单体；
所述速率控制层的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含35～55份丙烯酸酯单体和45～65份橡胶单体。
上述技术方案中，所述第一粘胶层包含0.5～10wt％的皮肤渗透促进剂。
上述技术方案中，所述第一粘胶层占所述药物输送组件总重量的38～62％，所述第二粘胶层占所述药物输送组件总重量的32～45％，所述速率控制层占所述药物输送组件总重量的1.5-30wt％；
所述第一粘胶层的药物为第一粘胶层总重量的6～12wt％，所述第二粘胶层的药物为第二粘胶层总重量的14～22wt％。
上述技术方案中，所述支撑件具有第一表面和第二表面，在所述第一表面和第二表面贯穿有若干个通孔，所述微针组件的若干微针从所述支撑物的第二表面向外延伸、并与若干通孔一一对应，且所述微针具有至少一个与通孔连通的用于所述药物流通的通道。
上述技术方案中，所述微针含有从所述支撑物的所述第二表面延伸的基部和从所述基部延伸的尖端，所述通道安放在基部的外表面上；
所述通道与所述通孔的至少部分对齐从而形成所述药物化合物能够穿过的接合点，所述接合点在所述微针基部的第二表面的平面上形成。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明的微针透皮给药系统，通过药物输送组件显著提高初始透皮速率的同时，维持较长时间(48～72h)的持续近似恒速经皮给药，以及微针组件能穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，形成大量高效的渗透通道，大大提高大分子药物的渗透效率和吸收，使得微针透皮给药系统能够长时间持续恒速地递送药物化合物。
2、药物输送组件的第一粘接层和第二粘接层采用聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶以特定含量组成的混合基质可增强药物药物在基质中的溶解性，第一粘胶层中快速降温以使基质中药物药物以无定形过饱和态存在，可显著增强药物药物初始透皮速率，第二粘胶层通过特定的制备工艺，在第二粘胶层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的药物结晶，以及时补充释放的药物，达到维持较长时间(48～72h)经皮给药的目的，在显著提高初始透皮速率的同时，维持较长时间(48～72h)的持续近似恒速经皮给药。
3、微针组件在完全不伤及真皮的前提下，多触点刺入皮肤角质层，从而打开了一条由角质层到表皮层下部的通道，使大分子药物最终被皮下毛细血管吸收进入体循环。
附图说明
图1为本发明的结构示意图；
图2为本发明中微针组件的剖视图；
图3为本发明中微针组件的俯视图；
图4为本发明的药物输送组件用于妥洛特罗透皮给药的累计透皮渗透量；
图中，1、药物输送组件；1.1、背衬层；1.2、第一粘胶层；1.3、速率控制层；1.4、第二粘胶层；1.5、防粘层；2、微针组件；2.1、支撑件；2.11、第一表面；2.12、第二表面；2.13、通孔；2.2、微针；2.21、基部；2.22、尖端；2.3、通道；2.4、接合点；a为无定形形式的药物；b为药物晶体。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。
参阅图1至图3，本发明提供了一种微针透皮给药系统，包含药物输送组件1和配置成与药物输送组件1流体连通的微针组件2；
所述药物输送组件1包含在背衬层1.1的一面形成的包含有以无定形形式存在的药物a的第一粘胶层1.2，提供于所述第一粘胶层1.2之下以与所述第一粘胶层1.2接触并包含药物晶体b的第二粘胶层1.4，以及提供于所述第一粘胶层1.2和所述第二粘胶层1.4之间并控制所述药物的递送速率的不含药物的速率控制层1.3，且所述第一粘胶层1.2所述药物的溶解度是所述第二粘胶层1.4的所述药物的溶解度的2～8倍，所述第二粘胶层1.4的所述妥洛特罗的溶解度是速率控制层1.3的所述妥洛特罗的溶解度的1.5～5倍；
所述微针组件2包括支撑件2.1和从支撑件2.1向外延伸的多个微针2.2，每个所述微针2.2具有与药物输送组件1连通的通道2.3。
本发明中，所述微针组件2的支撑件2.1与药物输送组件1的第二粘胶层1.4的接触面积为第二粘胶层1.4的20～45％。
本发明中，还包含防粘层1.5，所述防粘层1.5覆盖在固定有微针组件2的第二粘胶层1.4上。
本发明中，所述第一粘胶层1.2和第二粘胶层1.4的粘胶均是由聚丙烯酸酯压敏胶、丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成的混合基质，所述速率控制层1.3是丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
本发明中，按重量份数计，所述第一粘胶层1.2包含65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶；所述第二粘胶层1.4包含20～65份聚丙烯酸酯压敏胶和40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
本发明中，所述第一粘胶层1.2和第二粘胶层1.4的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含60～95份丙烯酸酯单体和5～40份橡胶单体；
所述速率控制层1.3的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含35～55份丙烯酸酯单体和45～65份橡胶单体。
本发明中，所述第一粘胶层1.2包含0.5～10wt％的皮肤渗透促进剂。
本发明中，所述第一粘胶层1.2占所述药物输送组件1总重量的38～62％，所述第二粘胶层占所述药物输送组件1总重量的32～45％，所述速率控制层占所述药物输送组件1总重量的1.5-30wt％；
所述第一粘胶层1.2的药物为第一粘胶层1.2总重量的6～12wt％，所述第二粘胶层1.4的药物为第二粘胶层1.4总重量的14～22wt％。
参阅图2和图3，所述支撑件2.1具有第一表面2.11和第二表面2.12，在所述第一表面2.11和第二表面2.12贯穿有若干个通孔2.13，支撑物2.1可以由金属、陶瓷、塑料或其它材料的刚性或柔性的片构成。支撑物2.1的厚度可以变化以满足透皮贴剂的需要，如约1000微米或更小，在一些实施方案中为约1～500微米，在一些实施方案中为约10～200微米。无论以何种方式构成，通孔2.13可以在支撑物2.1中形成，延伸通过第一表面2.11和与之相对第二表面2.12。所述微针组件2的若干微针2.2从所述支撑物2.1的第二表面2.12向外延伸、并与若干通孔2.13一一对应，且所述微针2.2具有至少一个与通孔2.13连通的用于所述药物流通的通道2.3。通道2.3可以多方面地放置在微针2.2外部表面上，所述通道2.3形成从所述基部2.21到所述尖端2.22基本上线性的路径，或沿着微针2.2外部表面形成弯曲的或迂回的路径。
所述微针2.2含有从所述支撑物2.1的所述第二表面2.12延伸的基部2.21和从所述基部2.21延伸的尖端2.22，基部2.21是微针2.2贴近支撑物2.1的第二表面2.12的部分。微针2.2的尖端2.22是离基部2.21最远的微针2.2的点。尖端2.22半径通常0.05～1微米。微针2.2的长度通常足以穿透角质层并穿入表皮，但在希望疼痛最小化的应用中不会穿透表皮进入真皮。所述通道2.3安放在基部2.21的外表面上；所述通道2.3与所述通孔2.13的至少部分对齐从而形成所述药物化合物能够穿过的接合点2.4，所述接合点2.4在所述微针基部2.21的第二表面2.12的平面上形成。
微针2.2可以以各种图案排列在基材上，这样的图案可以设计用于特定用途。例如，微针可以按照统一的方式间隔，如按照矩形或者正方形网格或者同心圆的方式。间距可以取决于许多因素，包括微针2.2的高度和宽度，以及预期通过微针移动的物质的量和类型。支撑物2.1可以由硅制成，随后通过微蚀刻过程形成微针。微成型技术也可以用于形成微针2.2和支撑物2.1。不论为何种特定构造，微针2.2一般地限定与支撑物2.1的孔的至少部分流体连通的至少一个通路，通路由通道2.3和通孔2.13形成。
人体皮肤最外层的角质层厚约10～40μm，其阻挡作用，导致大多数药物的经皮渗透速度太低，不能满足治疗的需要。为了增加皮肤的渗透性，人们采用了化学促渗剂、离子电渗法和激光致孔法等多种方法。这些方法对所传输的药物都存在不同程度的局限性，有些可能还会引起较大的毒副作用。
本发明开发处开发出独特药物输送组件，并配合微针组件，微针组件的微针产品恰好能穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，形成大量高效的渗透通道，大大提高大分子药物的渗透效率和吸收。在完全不伤及真皮的前提下，多触点刺入皮肤角质层，从而打开了一条由角质层到表皮层下部的通道，使大分子药物最终被皮下毛细血管吸收进入体循环。
本发明所提供的一种微针透皮给药系统可用于多种药物透皮贴剂，例如妥洛特罗、酮洛芬、可乐定、司米吉兰等。
本发明以妥洛特罗为例，制备微针透皮给药系统的药物输送组件1并验证其经皮给药的性能。
实施例1
微针透皮给药系统的药物输送组件1，包含药物不可渗透的背衬层1.1、药物贮库层1和防粘层1.5，所述药物贮库层1中含有：
包含无定形形式的妥洛特罗的第一粘胶层1.2；提供于所述第一粘胶层1.2之下以与所述第一粘胶层1.2接触并包含妥洛特罗晶体的第二粘胶层1.4；和提供于所述第一粘胶层1.2之下、第二粘胶层1.1之上并控制所述妥洛特罗的递送速率的不含妥洛特罗的速率控制层1.3；且所述第一粘胶层1.2的所述妥洛特罗的溶解度是所述第二粘胶层1.4的所述妥洛特罗的溶解度的2～8倍；所述第二粘胶层1.4的所述妥洛特罗的溶解度是速率控制层1.3的所述妥洛特罗的溶解度的1.5～5倍；
其中，所述第一粘胶层1.2和第二粘胶层1.4的粘胶是由聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成的混合基质，所述速率控制层1.3是丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。按重量份数计，所述第一粘胶层1.2包含65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶；所述第二粘胶层1.4包含20～65份聚丙烯酸酯压敏胶和40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。所述第一粘胶层1.2的妥洛特罗为第一粘胶层1.2总重量的8～10wt％，所述第二粘胶层1.4的妥洛特罗为第二粘胶层1.4总重量的15～20wt％。
按重量份数计，所述第一粘胶层1.2和第二粘胶层1.4的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含60～95份丙烯酸酯单体和5～40份橡胶单体；所述速率控制层1.3的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含35～55份丙烯酸酯单体和45～65份橡胶单体。
所述第一粘胶层1.2占所述药物贮库层1总重量的40～60wt％，所述第二粘胶层1.4占所述药物贮库层1总重量的35～45wt％，所述速率控制层1.3占所述药物贮库层1总重量的2-30wt％，所述第一粘胶层1.2还包含0.5～10wt％(第一粘胶层总重量的0.5～10wt％)的皮肤渗透促进剂；
所用的背衬层为含铝聚乙烯复合膜、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或弹性无纺布；所用的防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜。促渗剂选自油酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、蓖麻油酸或氮酮中的一种或几种。
本实施例的微针透皮给药系统的药物输送组件1的制备方法，包含以下步骤：
步骤一、将先将含过饱和妥洛特罗的第一粘胶层组成(65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶、妥洛特罗8～10wt％)、皮肤渗透促进剂与挥发性溶剂(如乙酸乙酯)搅拌均匀后涂布在背衬层的一面，并在98℃的温度下干燥除去溶剂，然后于接近室温的20～35℃状态下放置一段时间40～60分钟，以制得在背衬层1.1的一面形成包含无定形形式存在的妥洛特罗的第一粘胶层1.2；
步骤二、将第二层粘胶层组份(20～65份聚丙烯酸酯压敏胶、40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶、妥洛特罗15～20wt％)与正己烷加热回流，自然冷却至室温后铺制于防粘层1.5上，然后经过室温干燥后、于10～20℃条件下预处理静置12～24小时，形成预处理第二层粘胶层，然后在预处理第二层粘胶层上涂布并形成速率控制层(具体为丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶与挥发性溶剂搅拌均匀后涂布)以与第一粘胶层1.2接触，得到预处理微针透皮给药系统的药物输送组件1；
步骤三、预处理微针透皮给药系统的药物输送组件1中第一粘胶层1.2、速率控制层1.2和预处理第二层粘胶层相互之间充分接触，同时使预处理第二层粘胶层在室温继续熟化5～10天，以使得预处理第二层粘胶层中的妥洛特罗再次结晶，形成含有非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶的第二粘胶层1.4，即得微针透皮给药系统的药物输送组件1。
本实施例，第一粘胶层采用聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点的温度干燥，然后快速降温以使基质中妥洛特罗药物以无定形过饱和态存在，可显著增强妥洛特罗药物初始透皮速率，并且可维持48小时以上的持续近似恒速经皮给药；
第二粘胶层采用聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时通过特定的制备工艺，在第二粘胶层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶。第二粘接层中妥洛特罗释药行为由两部分连续进行：一是第二粘接层中溶解的妥洛特罗分子先扩散释放；而后，作为药物储库的妥洛特罗晶体在第二粘接层中逐渐再溶解，及时补充释放的药物，以达到维持较长时间(48～72h)经皮给药的目的。
比较例1
本实施例与实施例1相似，区别在于：第一粘胶层1.1和第二粘胶层1.2中含量不同，具体为所述第一粘胶层1.1包含20～65份聚丙烯酸酯压敏胶和40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶；所述第二粘胶层1.2包含65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
比较例2
本实施例与实施例1相似，区别在于：
本实施例的微针透皮给药系统的药物输送组件1的制备方法的步骤一中，将先将含过饱和妥洛特罗的第一粘胶层组成(65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶、妥洛特罗8～10wt％)、皮肤渗透促进剂与挥发性溶剂(如乙酸乙酯)搅拌均匀后涂布在背衬层的一面，并在80℃的温度下干燥除去溶剂。
比较例3
本实施例与实施例1相似，区别在于：
本实施例的微针透皮给药系统的药物输送组件1的制备方法，包含以下步骤：
步骤一、先将含过饱和妥洛特罗的第一粘胶层组成(65～95份聚丙烯酸酯压敏胶和25～40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶、妥洛特罗8～10wt％)、皮肤渗透促进剂与正己烷加热回流，自然冷却至室温后铺制于背衬层的一面上，然后经过室温干燥后、于10～20℃条件下预处理静置12～24小时，形成预处理第一层粘胶层；
步骤二、然后将第二层粘胶层组份(20～65份聚丙烯酸酯压敏胶、40～80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶、妥洛特罗15～20wt％)与挥发性溶剂(如乙酸乙酯)搅拌均匀后涂布在防粘层3的一面，并在98℃的温度下干燥除去溶剂，然后于接近室温的20～35℃状态下放置一段时间40～60分钟，以制得在防粘层3的一面形成包含无定形形式存在的妥洛特罗的第二粘胶层1.2；在第二粘胶层1.2上涂布并形成速率控制层(具体为丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶与挥发性溶剂搅拌均匀后涂布)以与预处理第一粘胶层接触，得到预处理微针透皮给药系统的药物输送组件1；
步骤三、预处理微针透皮给药系统的药物输送组件1中预处理第一粘胶层、速率控制层1.2和第二层粘胶层1.2相互之间充分接触，同时使预处理第一层粘胶层在室温继续熟化5～10天，以使得预处理第一层粘胶层中的妥洛特罗再次结晶，形成含有非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶的第一粘胶层1.2，即得微针透皮给药系统的药物输送组件1。
各贴剂的药物贮库层配方如表1所示：
表1
Figure BDA0002977997380000091
备注：第一粘胶层占药物贮库层总重量的40～60wt％，第二粘胶层占药物贮库层总重量的35～45wt％，速率控制层占所述药物贮库层总重量的2-30wt％，第一粘胶层的妥洛特罗为第一粘胶层总重量的8～10wt％，第一粘胶层1.1还包含0.5～10wt％(第一粘胶层总重量的0.5～10wt％)的皮肤渗透促进剂；第二粘胶层的妥洛特罗为第二粘胶层总重量的15～20wt％。
应用实施例
微针透皮给药系统的药物输送组件1(即妥洛特罗透皮贴剂)体外透皮实验：
离体皮肤的制备：将裸鼠断颈处死，取下皮肤，剔除皮下脂肪组织及粘连物，生理盐水反复冲洗干净后置于生理盐水中浸润备用。
试验方法：采用Franz扩散池进行透皮实验考察。以新鲜豚鼠背部皮肤为透皮屏障，将制备好的妥洛特罗贴剂贴于裸鼠皮肤角质层一侧，然后将皮肤100和贴剂一同转移至Franz扩散池接收室和供给室之间，使用pH7.4的磷酸盐缓冲液作为接受介质，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.0cm2，接收池体积10mL。样品经过滤后进样，高效液相色谱法测定妥洛特罗含量。
采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，进行实施例1～2、比较例1～3(2.0cm2)体外透过裸鼠皮肤的比较试验研究。结果见表2和图4。
表2
Figure BDA0002977997380000101
由表2和图4可以看出，实施例1的妥洛特罗药物透皮速率较比较例1-2有显著增强，并且在0-72小时内以近似零级速率透皮释放，相较于比较例3中妥洛特罗药物透皮速率在32～72h降低，实施例1中妥洛特罗药物透皮速率较在0-72小时内以近似零级速率透皮释放；
实施例1的妥洛特罗透皮贴剂溶出实验开始后，溶解在第一粘胶层中的游离药物(无定形形式的妥洛特罗)受聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成与结构控制扩散距离，使得“第一粘胶层-速率控制层”两相界面上分子形式的妥洛特罗释放进入速率控制层，经过速率控制层后逐渐往含有妥洛特罗晶体的第二粘接层扩张，直至破坏第二粘胶层原先的“结晶-再溶解平衡”；同时，作为第二粘接层中特定形态的结晶状态的妥洛特罗再溶解，以连续补充供应分子状态的药物至释放界面，本实施例通过结晶再溶解过程与聚丙烯酸酯压敏胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成结构协同控制贴剂体外释放行为，从而维持一长时间的缓控释药。此外，在药物释放程度方面，妥洛特罗分子扩散至溶出介质中的速率总体上大于结晶再溶解速率，溶出32～48h后，第二粘胶层内仍存在部分妥洛特罗结晶，导致48～72h妥洛特罗的以近似零级速率透皮释放。
因此，本发明妥洛特罗贴剂透皮速率，在48～72小时内妥洛特罗的渗透量仍随时间改变恒定，以近似零级速率透皮渗透，使本发明洛特罗贴剂具有平稳的血药浓度、可控的达峰时间降低了给药难度。
本发明所述制剂的释药机制为：贴剂使用后，第一粘胶层的分子形式的妥洛特罗通过速率控制层控制释放速率，同时第二粘胶层中溶解的妥洛特罗缓慢释放，进入溶出介质或透过皮肤入血，与此同时，作为药物贮库的晶体逐渐重新溶解在第二粘胶层中，以及时补充释放的妥洛特罗，从而保证药物稳定而持续的缓慢释放。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种微针透皮给药系统，其特征在于，包含药物输送组件（1）和配置成与药物输送组件（1）流体连通的微针组件（2）；
所述药物输送组件（1）包含在背衬层（1.1）的一面形成的包含有以无定形形式存在的药物（a）的第一粘胶层（1.2），提供于所述第一粘胶层（1.2）之下以与所述第一粘胶层（1.2）接触并包含药物晶体（b）的第二粘胶层（1.4），以及提供于所述第一粘胶层（1.2）和所述第二粘胶层（1.4）之间并控制所述药物的递送速率的不含药物的速率控制层（1.3）；
所述微针组件（2）包括支撑件（2.1）和从支撑件（2.1）向外延伸的多个微针（2.2），每个所述微针（2.2）具有与药物输送组件（1）连通的通道（2.3）。
2.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述微针组件（2）的支撑件（2.1）与药物输送组件（1）的第二粘胶层（1.4）的接触面积为第二粘胶层（1.4）的20~45%。
3.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，还包含防粘层（1.5），所述防粘层（1.5）覆盖在固定有微针组件（2）的第二粘胶层（1.4）上。
4.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述第一粘胶层（1.2）和第二粘胶层（1.4）的粘胶均是由聚丙烯酸酯压敏胶、丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶组成的混合基质，所述速率控制层（1.3）是丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
5.根据权利要求4所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，按重量份数计，所述第一粘胶层（1.2）包含65~95份聚丙烯酸酯压敏胶和25~40份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶；所述第二粘胶层（1.4）包含20~65份聚丙烯酸酯压敏胶和40~80份丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。
6.根据权利要求4或5所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述第一粘胶层（1.2）和第二粘胶层（1.4）的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含60~95份丙烯酸酯单体和5~40份橡胶单体；
所述速率控制层（1.3）的丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶包含35~55份丙烯酸酯单体和45~65份橡胶单体。
7.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述第一粘胶层（1.2）包含0.5~10wt%的皮肤渗透促进剂。
8.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述第一粘胶层（1.2）占所述药物输送组件（1）总重量的38~62%，所述第二粘胶层（1.4）占所述药物输送组件（1）总重量的32~45%，所述速率控制层（1.3）占所述药物输送组件（1）总重量的1.5-30wt%；
所述第一粘胶层（1.2）的药物为第一粘胶层（1.2）总重量的6~12wt%，所述第二粘胶层（1.4）的药物为第二粘胶层（1.4）总重量的14~22wt%。
9.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述支撑件（2.1）具有第一表面（2.11）和第二表面（2.12），在所述第一表面（2.11）和第二表面（2.12）贯穿有若干个通孔（2.13），所述微针组件（2）的若干微针（2.2）从所述支撑物（2.1）的第二表面（2.12）向外延伸、并与若干通孔（2.13）一一对应，且所述微针（2.2）具有至少一个与通孔（2.13）连通的用于所述药物流通的所述通道（2.3）。
10.根据权利要求1所述的一种微针透皮给药系统，其特征在于，所述微针（2.2）含有从所述支撑物（2.1）的所述第二表面（2.12）延伸的基部（2.21）和从所述基部（2.21）延伸的尖端（2.22），所述通道（2.3）安放在基部（2.21）的外表面上；
所述通道（2.3）与所述通孔（2.13）的至少部分对齐从而形成所述药物化合物能够穿过的接合点（2.4），所述接合点（2.4）在所述微针基部（2.21）的第二表面（2.12）的平面上形成。
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