JPS63501075A - ベラパミルの経皮供給用デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベラパミルの経皮供給用デバイス １１列１１ 本発明は長い時間に亘り持続した実質上一定の供給速度で活性医薬を経皮投与す るための装置（デバイス）に関する。さらに詳しくは、本発明はベラパミルの経 皮投与のため特に適したデバイスに関する。

医薬的に活性な物質による患者の治療は、通常患者に周期的に一定量の医薬を例 えば経口的に又注射によって投与することにより行われる。かかる投与方法よる と各投与により医薬の最大投与量が与えられ、次の投与がなされるまでたえず減 少していく。医薬の有効用量が常に身体中に存在するようにするめためには、最 大用量は有効用量よりずっと高くしなければならない。この結果、消費する医薬 量が増加し、同時に好ましくない副作用の危険が増大する。さらに実質上過剰の 用量を投与したとしても、続く投与が遅れたり省かれたりすると医薬の濃度は有 効量を下回ることになる。さらに、特に経口投与の場合には医薬的に活性な物質 の一部がその意図された場所に到達する前に物質代謝により変化する可能性があ る。これによって有効濃度を維持するために投与すべき医薬の凶はさらに過剰と なる。

医薬を持続的に低用量で投与する方法も存在する。そのもつともふつうに用いら れる方法は静脈輸液（１ｎｔｒａＶｅｎｏｕｓ　１ｎｆｕｓｉｏｎ）である。こ の方法は医薬を持続的に低周−で供給するのには有効であるけれども、やっかい で訓練された医療関係者によるたえざる管理を必要とする。

この結果、医薬の静脈輸液は患者の入院、付帯する費用及び不自由を要する。

皮膚を通して吸収させることによって持続的に低用量で医薬を投与する方法も発 展してきている。経皮伝達のデバイスはニトログリセリン、スコポラミン及びそ の他の医薬について今や商業的に利用されている。このようなデバイスは、代表 的には医薬がコントロールされた速度で拡散できる膜により取り囲まれた医薬含 有貯蔵体（ｒｅｓｅｒＶＯｉｒ　）　、又は医薬がコントロールされた速度で拡 散できるポリマーマトリックス中の医薬分散体からなる。このデバイスは接着に より又は他の手段で患者の皮膚に取りつけられ、医薬はデバイスから拡散し、皮 膚の外側の下層を通して透過し、真皮の毛細管血流に吸収される。血流に吸収さ れた医薬は患者の身体中に運ばれる。

かかる経皮伝達デバイスはニトログリセリン等いくつかの医薬についてはうまく 礪能するが、他の重要な医薬には適当でないことが分った。貯蔵体タイプの伝達 デバイスは、速度調節膜が不注意により損傷される場合には、望ましくない用量 低下が生ずるおそれがある。ある医薬の場合には、通常のデバイスからの放出速 度は、経皮供給区画のサイズを過度に大きくしない限り医薬の有効用量を提供す るには遅すぎることが分った。ある場合には、薬物経皮供給デバイスと患者の皮 膚との有効な接触を維持することが困難であった。デバイスの表面に接着剤を塗 布して患者の皮膚に接着させることにより接触を維持する試みは十分成功してい ない。ある場合には、薬物供給母体（マトリックス）の性質により、通常の接着 剤は薬物の経皮供給デバイスの接着が良くない。薬物供給デバイスと母体（マト リックス）との間の満足すべき接着が得られる場合には、接着剤が障壁として働 き、薬物供給デバイスから皮膚への活性物質の移動が遅れることが分った。ある 医薬では皮膚透過及び吸収の速度が遅すぎるので、皮膚の合理的な大きさの面積 内では有効な用量を与えることができなかった。

経皮供給デバイスが望ましい１つの薬物はベラパミルとして知られる５−［（３ ，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−（３，４ジメトキシフエニ ル）−２−イソプロピルバレロニトリルである。この物質は十分確立された冠血 管拡張薬であり又抗不整脈剤である。

ベラパミルの持続的経皮供給のための自己支持（ｓｅｌｆ−ｓｕｐｐｏｒｔｉｎ ａ）抗数高分子マトリックスはＫ　ｅｉｔｈらによって報告されている（ＰＣＴ 出願ＷＯ３３１００９１）がこの系は上記した多くの欠点を免れない。

ｌ１匹」」 従って本発明の目的は、医薬を経皮的に継続的に一定量投与するための新規な薬 物供給デバイスを提供することである。

本発明の他の目的は、経口又は注射により周期的に投与する場合に必要とされる よりも少ない級の活性成分を用いて有効用量レベルの持続的維持を可能にする薬 物経皮供給デバイスに関する。

本発明のさらに他の目的は、用量低下のおそれのない薬物経皮供給デバイスを提 供することである。

本発明の又別の目的は、活性医薬を高められた速度で放出する薬物経皮供給デバ イスを提供することである。

本発明のざらに又別の目的は、デバイスと患者の皮膚との有効な接触がたえず維 持され得る薬物経皮供給デバイスを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、接着層がデバイスから患者の皮膚への活性医薬の高 移動速度を妨げない接着的に適用される薬物経皮供給デバイスを提供することで ある。

さらに付加すれば本発明の目的は、患者の皮膚を通しての活性医薬の透過を容易 にする薬物経皮供給デバイスを提供することである。

さらに付加すれば本発明の目的は、患者の皮膚を通しての活性医薬の透過を容易 にする薬物の経皮供給デバイスを提供することである。

本発明の又別の目的は、有効用量の医薬を投与できる一方大きさが小さくて便利 な薬物経皮供給デバイスを提供することである。

本発明のこれらの目的及び他の目的は、心血管に影響を与える有効な最の５−［ ３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシフ ェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル及び放出促進に有効な量の輸送促進 剤を分散して有する透過可能な親油性ポリマーマトリックスを含んでなる薬物経 皮供給デバイスを提供することによって達せられる。

本発明の他の面において、本発明の目的は心臓血管形−２−インプロピルバレロ ニトリル及び有効な放出促進−マトリックス、及び該ポリマーマトリックスの一 方の面をカバーする生物受容性（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂ１８　）の接着剤層（ 該接着剤はそこに分散された有効な輸送促進量の第二輸送促進剤を有している） を含有する薬物経皮供給デバイスを提供することによって達成される。

本発明のさらに他の面によれば本発明の目的は、有効心臓影響量の５−［（３， ４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］　−２−（３，４ジメトキシフエニ ル）−２−イソプロピルバレロニトリル及び有効放出促進量の輸送促進剤を分散 して有する透過性ポリマーマトリックスが、患者の皮膚に隣接配置可能な第１表 面を有し、そして該第１表面が患者の皮膚に隣接配置（例えば患者の皮膚に密接 に接触して）したときに、皮膚が皮膚透過性促進剤で処理されるように、ポリマ ーマトリックスの１表面に皮膚透過性促進剤供給源（５ｕｐｐｌｙ）を隣接させ た薬物経皮供給デバイスを提供することによって達成される。

特に好ましい態様において、本発明の薬物経皮供給デバイスは、有効心臓影響量 の５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−（３，４ジメ トキシフエニル）−２−イソプロピルバレロニトリル及び有効放出促進量の第１ 薬物輸送促進剤（例えばミリスチン酸イソプロピル、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｒａ− ｔ−ルアミド等）を分散して有する生物受容性架橋シリコンポリマーのマトリッ クスを有し、該マトリックスの１表面上に生物受容性のシリコン接着剤の層があ って、該接着剤に有効な薬物輸送促進量の第２薬物輸送促進剤が分散され、マト リックスのもう１つの表面をカバーする閉鎖性の（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　）裏あ て（ｂａｃｋｉｒ＋ｏ　）が設けられている。

本発明の薬物経皮供給デバイスのさらに好ましい態様においては、使用前にはが し去ることができ、はがされたときに皮膚透過性促進剤で接着剤表面が湿ってお り、薬物経皮供給デバイスが患者の皮膚に適用されたとき、皮ｎ表面が皮膚透過 性促進剤で湿らされるように、接着剤表面が残るように、皮膚透過性促進剤を含 浸させ吸収性材料が薬物供給デバイスの該接着剤表面に隣接して除去可能に配置 される。

図面の簡単な説明 添付図面を参照して本発明をさらに詳しく説明する。

第１図は接着剤層に隣接して除去可能に配置された皮膚透過性促進剤貯蔵体を有 するマトリックスタイプの薬物経皮供給デバイスの図式的な表示である。

第２図は微小貯蔵体タイプ（ｍｔｃｒｏ　ｒｅｓｅｒｕｏｔｒ　ｔｙｐｅ＞の薬 物経皮供給デバイスの図示的表示である。

好ましい態様の詳細な説明 活性医薬が分散されたポリマーマトリックスはかなり親油性を示す生物適合性（ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　）のいずれの高分子材料からでもつくることがで きる。ポリマーマトリックスからの活性薬物の放出はマトリックス高分子材料が 薬物に関して本質的な電気的中性（ｅｌｅｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ　）である場合 に良好であることが分った。すなわち、ポリマーマトリックスは活性医薬に少し でもプロトンもしくは電子を与えてはならないし、又活性医薬から少しでもプロ トンもしくは電子を受けとってはならず、一方活性医薬はポリマーマトリックス 内で本質的に電気的中性で非イオン化状態で存在すべきである。又、ポリマーマ トリックスのための親油性（疎水性）高分子材料の使用は、薬物供給デバイスを 患者の皮膚とたえず接触状態に確保する接着剤のマトリックスの表面上への適用 を容易にする。親水性高分子材料を用いる場合には、接着剤とポリマーマトリッ クスとの間の満足すべき接着を得ることが困難である。薬物分散ポリマーマトリ ックスの調整のために使用できる好適な生物受容性ポリマーは、ケイ素原子上に 種々の置換基を有するシリコンエラストマー、ジアルキルシロキサン−エチレン オキシドコポリマー、ジアルキルシロキサン−メタクリレートコポリマー、ジア ルキルシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマ ー（ＥＶＡ）：ポリエチレン。

ポリプロピレンのようなポリオレフィン、及び同様に親油性で電気的中性な他の ポリマーを含有する。下式で示されるシリコンポリマーのような架橋シリコンゴ ム林料がポリマーマトリックス材料として特に好適である：式中、Ｒは炭素原子 数１−７のアルコキシ、アルキル。

アルケニルもしくはアリール基であり、１１．ｍ及びＰは約１００〜５，０００ である。架橋ポリジメチルシロキサンからつくられたマトリックスを用いて良好 な効果が得られている。

ポリマーマトリックスの厚さは、なかんづべ望まれる医薬用量及び治療期間によ って望むように変えることができる。好適なマトリックス厚さは通常的０．００ ５〜約Ｑ、５ｃｍである。

活性医薬と共に有効な薬物輸送促進量の輸送促進剤をポリマーマトリックス中に 入れるのが好ましい。好適な輸送促進剤は、飽和脂肪酸及びその誘導体例えばミ リスチン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、モノミリステ ィン（ｍｏｎｏ−ｉｙｒｉｓｔｅｉｒｒ）　；不飽和脂肪酸及びその誘導体例え ばオレイン酸、オレイン酸プロピル、オレイルアルコール及びモノオレイン：Ｎ 、Ｎ−ジエチル−ｍ　−トルアミドのようなジアルキルアリールアミンを包含す るアリールアルキル３級アミン；ジアルキルスルホキシド例えばジメチルスルホ キシド、デシルメチルスルホキシド＝１−置換アザシクロアルカンー２−オン例 えばノードデシルアザシクロへブタン−２−オン：ジアルキルアミド例えばジメ チルもしくはジエチルアセトアミド：及びチオグリコール酸塩例えばチオグリコ ール酸カルシウムを包含する。上記化合物の２又はそれ以上の混合物を用いると 有利である９例えばミリスチン酸イソプロピルとＮ、Ｎ−ジエチル−母−トルア ミドの混合物を用いて良い結果が得られた。

輸送促進剤は、約２〜約４０重量％の量はどポリマーマトリックス中に分散させ ることができる。好ましくは、輸送促進剤は約５〜約３０重Ｍ％の量はど存在さ せる。

ポリマーマトリックスが、使用中患者の皮膚と接触して配置されるときは、薬物 放出促進輸送剤も又薬物の皮膚透過を促進する。

活性医薬は、架橋して完全なマトリクスを形成する前の高分子材料中に分散させ ることができる。又は、輸送促進剤中の活性医薬の溶液もしくは懸濁液を架橋前 の高分子材料中に分散させることができ、この場合には薬物の微小貯蔵体がマト リックス中に形成される。活性薬物は、一般に約２〜約５０重量％の量はどポリ マーマトリックス中に存在させる。好ましくは活性薬物の量は、ポリマーマトリ ックスに関し約５〜約３０重量％である。

活性薬物の過度に低い濃度の使用は、ポリマーマトリックスからの薬物の受容し 得るほど高い放出速度を得ること及び長期に亘る実質上一定の放出速度を達成す ることを困難にする。活性薬物の過度に高い濃度の使用は、マトリックスからの 薬物の放出速度をコントロールすることをより困難にする。

閉鎖性裏あてをポリマーマトリックスの一方の側の上に配置する。裏あてはポリ マーマトリックス中の活性薬物及びすべての輸送促進剤が実質上透過しないもの でなければならない。かかる裏あては、ポリマーマトリックスからマトリックス が適当に取り付けられている患者の皮膚以外への活性成分の移動を防止するよう 要請される。

かかる裏あては又薬物供給デバイスの取扱いを容易にし、薬物経経皮供給デバイ ス上に患者が着ている衣服のよごれを防止する。適当な裏あて材料は、金属箔例 えばアルミ箔、ポリエステル例えばポリエチレンテレフタレート。

ポリアミド例えばポリカプロラクトン、ポリオレフィン例えばポリエチレンもし くはポリプロピレン、ポリアクリレート例えばポリメチルメタクリレート、ポリ アクリルアミド、ポリウレタン、ビニルポリマー及びコポリマー例えばポリ塩化 ビニルもしくはポリ酢酸ビニル、ポリウレタン、セロファン、他の同様な材料を 包含する。さらに、多層の積層板も用いることができる。特に好適な裏あて材料 は肌色のポリエステルフィルム／金属箔積層板を包含する。

本発明の薬物供給デバイスは、医薬用包帯のために用いられるタイプの生物受容 性感圧接着剤を用いることによって、患者の皮膚に都合よく固定することができ る。

薬物放出ポリマーマトリックスと患者の皮膚とのたえまない確かな接触を保証す るために、ポリマーマトリックスの少なくとも全面に接着剤層を設けることが望 ましい。

適当な接着性材料は、ポリジエン例えばポリブタジェン：アクリレート例えばア クリル酸メチルもしくはメタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー：ビ ニル樹脂例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル及びこ れらと同様なビニルモノマーとのコポリマー：天然ゴム質例えばグアー（ｇｕａ ｒ）又はアカシア：ポリウレタン；及び他の接着性材料をベースにした非毒性で 非刺激性でアレルギー性の減少した（ｈｙｐｏａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ）接着剤を 包含する。シリコンゴム接着剤が優れたアレルギー減少性、満足すべき粘着性、 及び患者がその包帯を着用することを終えたときの良い脱着性をかね備えており 、ゆえに特に好適であることが見出された。商業上利用可能な医薬用グレードの ポリジメチルシロキサン接着剤を用いて良好な結果を得ることができた。

もちろん、本発明の薬物供給デバイスの外周にそってだけ接着剤を適用してその デバイスを患者に固定することも可能であり、又接着剤層をすべて省いて、薬物 供給デバイスを患者に何らかの覆い又は包帯で固定することも可能である。

薬物放出ポリマーマトリックスと患者の皮膚の間に配置された接着剤は、ある程 度マトリックスから患者への薬物の移動を妨げる。しかしながら、接着剤中に適 当な輸送促進剤を入れることによって、マトリックスから患者への薬物の良好な 移動が可能となることが判明した。

ポリマーマトリックス中に入れるのに適当であるとして上記リストしたすべての 輸送促進剤を接着剤中で用いることができる。ポリマーマトリックス中で用いた と同じ輸送促進剤を接着剤中で用いる必要はない。ベラパミルについて特に好適 な輸送促進剤はミリスチン酸イソプロピル、ｎ−デシルメチルスルホキシド、オ レイルアルコール、オレイン酸プロピル、ノードデシルアザシクロペタン−２− オン又はＮ、Ｎジエチルアセトアミドである。約１〜約３０重石％の輸送促進剤 を接着剤中に入れることができる。輸送促進剤の量は好適には接着剤の約５〜約 ２５重量％である。

接着剤のＰＨも薬物放出マトリックスから患者への活性薬物の移動に影響を与え ることが分った。接着剤ＰＨは、活性薬物がマトリックスと接着剤との境−界面 及び接着剤と患者の皮膚との境界面で電気的に中性なものとして存在するような ＰＨでなければならない。ＰＨの適当なコントロールによって、ポリマーマトリ ックスからの薬物の放出速度を増加させる薬物用溶解度と皮膚を通しての薬物の 吸収速度を増加させる皮膚水和との間の最適バランスを達成させることができる 。最適ＰＨは薬物によってやや異なる場合がある。ベラパミルでは、ＰＨは約５ 〜約７の間に維持すべきである。本発明のベラパミル経皮供給デバイスの接着剤 層のＰＨを約６に維持するのが特に好適である。必要の場合は、少量の緩衝剤９ 例えばリン酸水素二ナトリウム／クエン酸バッファーを接着剤及び／又はポリマ ーマトリックス中に入れて、薬物分子が電気的に中性な状態で存在す、る適当な ＰＨ値を維持する手助けとしてもよい。

接着剤層は、ポリマーマトリックスの露出した面及び裏材のはみ出し部分に、溶 剤流し込み又は溶剤の噴霧によって設けることができる。いずれの好適な溶媒も 用いることができ、例えばアセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテ ル等があげられる。皮膚透過促進剤及び／又は緩衝剤の接着剤中の分散は、接着 剤をポリマーマトリックス上に適用する前に接着剤溶液に法則を溶解することに より行うことができる。適用する接着剤層の厚さは変えることができる。適当な 厚さは約１０〜約２００ミクロン又はそれ以上である。ポリマーマトリックスか ら患者の皮膚への医薬物質の移動を妨げる接着剤層の傾向を最小にすべく、接着 剤層を実行できる限り薄くすることが一般に望ましい。

薬物供給デバイスの使用前の接着剤層は、除去できる保護片でカバーすることが できる。かがる保護片は裏あてに用いたと同様の材料でっ（ることができ、さら に常用の剥離用コーティング処理、例えばフルオロカーボンもしくはシリコン表 面処理を施すことができる。

又、薬物供給デバイスを患者の皮膚に適用したときの皮膚を通しての活性薬物の 吸収は、皮膚を予め透過促進剤で処理することによって高められることが分った 。上記した輸送促進剤のいずれもが用いられうる。特に良好な結果は、ｎ−デシ ルメチルスルホキシド、ノードデシルアザミクロへブタン−２−オン、ミリスチ ン酸イソプロピル又はＮ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドを用いて得られた。予 備処理は、薬物供給デバイスを患者の皮膚に固定する少し前に皮膚を透過促進剤 と単に接触させるかそれでふくことによって行うことができる。又は、薬物供給 デバイスを患者に適用したときに皮膚が輸送促進剤で湿らせられるように、輸送 促進剤の貯蔵所を薬物供給デバイス中に設けることができる。

一般に角質層（すなわち表皮のもっとも外側の層）を通しての薬物の透過は非常 に遅い。もし角質層を未処理にすると、角質層が活性薬物を患者に投与できる速 度を制限するかもしれない。そのような状況下では、皮膚表面を活性薬物で飽和 させて薬物吸収速度を最大にすべく、ポリマーマトリックスからの薬物放出速度 が角質層を通しての透過速度よりわずかに大きいことがしばしば望ましい。他方 、もし皮膚を予備処理や接着剤装置へ充分量の透過促進剤を入れることによって 法則で適当に処理するならば、皮膚透過速度を増加して、目的とする、活性薬物 の患者への移動速度と等しい速度とするが又はそれ以上の速度とすることが可能 である。そのような状況下では皮膚透過はもはや律速段階ではない。その代りに 活性薬物の患者の総括移動速度は薬物供給デバイスからの薬物の放出速度によっ てコントロールされることになる。

このことは、皮膚透過速度が患者の違いによって影響されるときでも、患者の皮 膚の性質や状態に無関係に一定用量を達成できるので特に望ましい。

薬物供給デバイスの大きさは、容易な取扱いができるほど大きく、患者への適宜 な適用が容易にできかつ目ざわすな外観をさけるほど小さくあるべきである。一 般的な大きさは約３〜約１００ｃｍ２．好ましくは約５〜約８Ｑ　ｃａ＋２であ る。もっとも、薬物供給デバイスの大きさは、患者への目的とする用量の投与を 達成するために、活性薬物の放出及び吸収速度と相関させねばならないことはも ちろんである。

目的とする用量は個々の薬物及患者の大きさ及び症状によって変化する。ベラパ ミルの場合は、好適な用量は１日あたり約１〜約２００１１１ｇである。大抵の 場合には、ベラパミルの用量は１日あたり約１〜約１００１１１ｇである。経皮 的に吸収されるベラパミル用量は、一般に１日あたり約２〜約２０ｍａである。

１日あたり約５〜約１０ｍｇの用量が通常好ましい。特定のケースにおいて投与 されるべき現実の用量は、適切な診療（ｇｏｏｄ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｐｒａｃｔ ｉｃｅ）に従ッテ処方医師（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ　ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）が 決定する。

一般的には、マトリックスは患者に投与されるべき用量よりいくらか過剰の薬物 を含む。通常ポリマーマトリックスは、意図された用量の約１．５〜約１０倍、 好ましくは経皮吸収されるべき薬物用量の約２〜約５倍の薬物を含む。又、薬物 は活性誘導体又はプロドラッグの形で入れてもよい。

さて、ここで図面について言及すると、第１図は、本発明の薬物経皮供給デバイ スの最初の好適な態様（参照数字１によって示される）を表わす。デバイスは、 透過性で親油性の架橋ポリマーマトリックス３を含有し、マトリックス中に有効 放出促進量の輸送促進剤を分散している。でいる。粒子５によって図示される、 ！ｉｆ薬上右上有効量皮吸収されうる薬物もマトリックス中に分散されている。

ポリマーマトリックスの裏側は、プラスチックフィルム／金属箔のような閉鎖性 の層７でカバーされており、これによって薬物供給デバイスの裏側を通しての物 質の損失を防ぎ、環境条件からデバイスを保護する。

生物受容性感圧接着剤装置９がポリマーマトリックスの反対側の面に適用され、 該層は裏側の余白部１１にまで及ぶ。適当量の輸送促進剤は、接着剤装置９にも 分散されている。接着剤層の外側の面は、引張りつまみ１５が突出している除去 可能なカバー片１３でカバーされている。図示された態様において、吸収性層１ ７が、カバ一層１３と接着剤層９の間でカバ一層にはりつけられている。吸収性 層は例えばカバ一層の内側の面にヒートシールされた、開放性の小部屋のある泡 層（ｏｐｅｎ　−ｃｅｌ　ｌｅｄｆｏａｍ　ｌ　ａｙｅｒ）よりなることができ る。吸収性層１７には、患者の皮膚の予備処理を容易にするために、透過促進剤 を含浸させる。

使用にあたってはつまみ１５をしっかりとつまみ、引張ってカバー１３及び吸収 性層１７を供給デバイスの残りの部分から分離する。吸収性層１７は、接着剤層 から分離するので、透過促進剤の薄膜が接着剤層の表面に残る。次に、露出した 接着剤表面を薬物供給デバイスに含まれる薬物で治療しようとする患者の皮膚に 押し付ける。

接着剤は皮膚に接着し、それによって、薬物供給デバイスの全面が患者に接触す るよう保持される。接着剤は患者の皮膚に適用されるので、皮膚表面は接各剤表 面上の輸送促進剤の薄膜によって湿らされ、それによって角質層を通しての活性 薬物の透過が増大する。望まれるなら、患者の皮膚表面を輸送促進剤含有の吸収 性層でふくことによって、薬物供給デバイスをはりつける前の皮膚の予備処理を さらに行ってもよい。

第２図は薬物経皮供給デバイスの別の態様（参照番号２１で示される）を図式的 に示す。輸送促進剤２６に溶解され分散された活性薬物２５を含有する微小貯蔵 体２４がポリマーマトリックス２３中に分散している。微小貯蔵体タイプのマト リックス構造の使用はマトリックス中に容易に均一に分散されうる活性薬物より 大なる比率の活性薬物をポリマーマトリックスに入れることを望む場合に特に有 利である。ポリマーマトリックスの裏側は閉鎖性の裏あて層２７でカバーされて おり、そして生物適合性の感圧接着剤層２９がマトリックスの反対側の面及び裏 あて層の余白部３１に配置されている。接着剤層の反対側は除去しうるカバ一層 であって、使用前につまみ３５を引張ることにより接着剤層を露出してデバイス から分離されるカバ一層３３でカバーされている。

第２図の態様の使用方法は第１図の態様の場合と同様である。第２図の態様では 、望まれるなら、薬物供給デバイスを患者に適用するときに、患者の皮膚の透過 促進予備処理を行うために、接着剤層２９とカバ一層３３の間に輸送促進剤の貯 蔵体を設けてもよいのはもちろんである。

図は本発明の薬物供給デバイスの単なる図式的表示であり、そこでは比率は例示 的目的のため誇張されていることを念頭に入れるべきである。

本発明の詳細は以下の非制限的実施例からさらに明らかとなろう。

実施例　１ シリコンエラストｖ−（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　５ｉｌａｓｔｉｃ医療用グレ ード３８２）とミリスチン酸イソプロピルとを研究用撹拌機を用いてｉｏｏｏｒ ｐｍで３分間子分に混合した。ついでベラパミル塩基を混合物中に入れ、さらに ４時間攪拌を続けた。ついで数滴のオクタン酸スズ（ＩＩ）架橋触媒を加え、さ らに１分完全に混合した。混合物を減圧下に５分間脱気した。脱気混合物を圧縮 して０．０１５ｃ＋ｎ厚さのシートにした。

活性医薬の拡散をＶ　ａｌｉａ　−Ｃｈｉｅｎ拡散セルを用いてテストした。Ｐ 、　Ｒ，Ｋｅｓｈａｒｙ及びＹ、　Ｗ、　Ｃｈｉｅｎ、　Ｄｒｕａ　Ｄｅｖｅｌ ｏｐ、ａｎｄ　Ｉｎｄ、　Ｐｈａｒｍ、　、上０　（６）８８３−９１３　（１ ９８４）参照。新たに切り出された、５〜７週分の雌性無毛マウスの腹の皮膚（ 該皮膚は人の皮膚の経皮吸収活動に近似することが見い出されている）を小さな 受容器（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｅｌｌ　）上にクランプで止め、ついでベラパミ ル含有ポリマーマトリックスを皮膚の角質層に接触して配置した。受容器区分室 （ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏｍｐａｒｔａ＋ｅｎｔ）をＰＨ７，４のバッファー溶 液でみたして、皮ＪｉＩｉ流体の生理的ＰＨに似せた。系の温度を実験中３７℃ にコントロールした。受容器溶液から周期的にサンプルをとり、高圧液−液クロ マトグラフイーで分析してポリマーマトリックスからどれだけの活性薬物が皮膚 を通して吸収されたかを定量し、さらに皮膚透過速度を計算した。

ベラパミル及びミリスチン酸イソプロピルの異なった用量でのベラパミルの皮膚 透過速度を以下の表に示す。

デバイス　ベラパミル　ミリスチン酸　透過速度番号　濃度　イソプロピル　μ ｇ／ 重量％　イ　重量％　ｃｍ２　、　ｈｒＶ　Ｐ　Ｓ　１７　４．２　４．２　１ ３．９４Ｖ　Ｐ　８１８　８，４　４．２　１４．０４Ｖ　Ｐ　８１９　８，４ 　８．４　２１．６３Ｖ　Ｐ　８２１　８．４　８，４　２３．３４Ｖ　Ｐ　３ ２２　８．４　１２．６　３９．８８Ｖ　Ｐ　Ｓ　２３　１２，６　１２．６　 ６６．９２実施例　２ ベラパミル塩基及びミリスチン酸イソプロピルを研究用撹拌機を用いて１１００ ０ｒｐで３分間完全に混合した。

得られる混合物をシリコンエラストマー（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎ（１３１１ａｓ ｔｉｃ医療用グレード３８２）に加え、さらに４分間混合した。シリコンエラス トマー用の触媒を１滴加え、さらに１分混合した。触媒作用を受けた混合物を減 圧下で５分間脱気し、ついで圧縮して０．０１５ＣＩＩ＋厚さのシートにするこ とにより、微小貯蔵体型ポリマーマトリックスを作成した。

ベラパミルの皮膚透過速度は、上記と同様にして測定した。ベラパミル４．２重 量％とミリスチン酸イソプロピル４．２重量％を含む微小貯蔵体タイプのマトリ ックスについては、透過速度は１２．０４］ＩＩ　／ｃＩ１１２−　ｈｒであっ た。ベラパミル７重量％とミリスチン酸イソプロピル７重量％を含む微小貯蔵体 タイプのポリマーマトリックスについては、ベラパミルの皮膚透過速度は１３． ９４　ｔｌＱ　／ＣｌｌＩ２　−　ｈｒであった。

実施例　３ 助溶媒としてミリスチン酸イソプロピルの代りに４０％ポリエチレングリコール ４００を用いる以外は、実施例２の手法をくり返した。ベラパミル４．２ｆｆｌ ｆｆ１％及びポリエチレングリコール４００　（４０％）を４．２ｆｌ１％含む 微小貯蔵体タイプポリマーマトリックスについて、ベラパミルの皮膚透過速度は ４．５１μＯ／ｃｍ２　・ｈｒで助溶媒としてミリスチン酸イソプロピルの代り にグリセリンを用いる以外は、実施例２の手法をくり返した。

ベラパミル９．１重量％及びグリセロール９．１重量％を含む微小貯蔵体タイプ ポリマーマトリックスについて、ベラパミルの皮膚透過速度は６．８７μｇ／Ｃ ｆ１１２　・ｈｒでありた。

友１」Ｌ工り 輸送促進剤としてノードデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ、　 Ｎｅ１ｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　）を追加 して加える以外は、実施例３の手法を繰返した。ベラパミル９．２ｍ１％、ポリ エチレングリコール４００　（４０％）９．２［１％及びノードデシルアザシク ロへブタン−２−オン５重量％を含む微小貯蔵体タイプポリマーマトリックスに ついて、ベラパミルの皮膚透過速度は１１　、５６ｕＱ　／ｃｍ２−　ｈｒｒあ ツタ。

感圧シリコン接着剤（［）ｏｗ　ｃＯｒｎｉｎｏ　ＤＣ３５５）のｗＩ層をポリ マーマトリックスの表面に設け、ポリマーマトリックスを皮膚に接着するために 用いた以外は実施例１の手法をくり返した。ベラパミル４．２重量％及びミリス チン酸イソプロピル４．２重量％を含むマトリックスタイプ供給システムについ て、皮膚透過速度は１１゜０６μＱ／Ｃ１２・ｈ「に減じた。

１乳九−二 ５％ノードデシルアザシクロへブタン−２−オン輸送促進剤をポリマーマトリッ クスに塗布する前の接着剤ポリマー溶液に十分ブレンドした以外は、実施例６の 手法例１８の手法をくり返した。ベラパミル４．２重量％ををくり返した。ベラ パミルの皮膚透過データを以下の表に示す。

デバイス　ベラパミル　ミリスチン酸　透過速度番号　濃度　イソプロピル　μ Ω／ （重量％）　濃度　重ω％　ｃｍ２　、　ｈｒＶ　Ｐ　３１７Ｃ４，２４，２１ ８，５８Ｖ　Ｐ　Ｓ　１８ｃ　８．４　４．２　１７．８２Ｖ　Ｐ　Ｓ　１９ｃ 　８．４　８．４　２０．０９実施例　８ 輸送促進剤としてミリスチン酸イソプロピルの代りにポリエチレングリコール４ ００　（４０％）及び５％ノードデシルアザシクロへブタン−２−オンを用いる 以外は、実施例１の手法をくり返した。その結果ベラパミル４゜２重量％を含む マトリックスタイプ供給デバイスは、９．１３μｇ／ｃＩｌ１２　・ｈｒの透過 速度を示した。ベラパミル９゜２重量％を含む同様の供給システムは１１．５６ μｇ／Ｃ１２・ｈ「の透過速度を示した。

友１１−１ 薬物供給マトリックスの適用前にノードデシルアザシクロへブタン−２−オンを 含浸させた吸収パッドを、あとで薬物供給デバイスを置く皮膚の上に約１５〜３ ０秒置くことによって、皮膚の外側の表面をノードデシルアザシクロへブタン− ２−オンで前処理した以外は、実施ブレンドした以外は実施例６の手法をくり返 した。得ら含むマトリックスタイプのデバイスについて、ベラパミル透過速度は １１．４８μｇ／ｃｉ２　・ｈ「に増し、ベラパミル９．２重石％を含むデバイ スについて、該速度は１７．２６μｇ／ｃａ２　・ｈ「増した。

れた薬物供給デバイスによってなされた透過速度を次表に要約する。

供給　ベラパミル　促進剤　促進剤　透過速度供給　ベラパミル　促進剤　透過 速度 デバイス　濃度　濃度　μＱ／ 番号　（重量％）　（重量％）　ｃｍ２．ｈｒＶ　Ｐ　Ｓ　２４　８．４　８． ４　９８．３９Ｖ　Ｐ　Ｓ　４５　１０　２０　１８０．２５ＶＰＳ４６　５　 ２０　２００．１２ Ｖ　Ｐ　Ｓ　４７　１０　３０　２８４，２５輸送促進剤としてミリスチン酸イ ソプロピルの代りにオレイン酸プロピルを用いた以外は実施例１の手法をくり返 した。ベラパミル１０重量％及びオレイン酸プロピル１０重量％を含有するポリ マーマトリックスによって達成されたベラパミル皮膚透過速度は２０．２７μｇ ／Ｃ１２・ｈｒであった。

実施例　１４ 輸送促進剤としてオレイン酸プロピルの代りにオレイルアルコールを用いた以外 は、実施例１３の手法をくり返した。ベラパミル１０＠聞％及びオレイルアルコ ール１０重量％を含有するポリマーマトリックスによって達成されたベラパミル に皮膚透過速度は３６．２６μｇ／Ｃｌｌ１２　・ｈ「であった。

輸送促進剤としてオレイルアルコールの代りにｎ−デシルメチルスルオキシド（ ＤＭＳ）を用いた以外は、実施例１４の手法をくり返した。ベラパミル１０重量 ％及びＤＭＳＩＯ重量％を含有するポリマーマトリックスによって達成されたベ ラパミル皮膚透過速度は１０５．２８μｇ／　Ｃ１１１２−ｉｌｒであツタ。

実施例　１６ 輸送促進剤としてミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及びＮ、Ｎジエチルーー ートルアミド（ＤＥＥＴ）を用いた以外は、実施例１の手法をくり返した。結果 としての皮膚透過速度を下表に掲げる。

供給　ベラパミル　促進剤濃度　透過速度デバイス　濃度　（重」％）　μｇ／ 番号　（重量％）　ＩＰＭ　ＤＥＥＴ　ｃｍ２　、ｈｒＶＰＳ３９　１０　１０ 　１０　１３９，５５当重ωのベラパミル及びＮ、Ｎジエチルーーートルアミド を十分にブレンドし、混合物を生物受容性のシリコンエラストマー中に均一に分 散させることによってマトリックスタイプ桑物経皮供給デバイスを製造する。つ いで架橋触媒をエラストマーに加え、触媒作用を受けた混合物を脱気し、脱気混 合物を圧縮して厚さ０．０１５ｃｉの薄いシートとする。該シートを切って直径 ５ｃｍの円板とする。各円板の一方の面をアルミニウム箔／ポリエステルフィル ムラミネート（３Ｍ　Ｃｏｕａｎｙ、５ＣＯＴＨＰＡＫ　１００６）からなる閉 鎖性裏あてでカバーする。

ついで十分にブレンドした、Ｎ、Ｎジエチル−ｍ−トルアミド２０重量％を含有 する生物受容性の、アミン抵抗性シリコン接着剤（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｘ ７−２９２０）をポリマーマトリックスの反対側の面に塗布する。接着剤をつい で、その内側面にヒートシールされた吸収性の解放された小部屋のある泡層を有 し、Ｎ、Ｎジエチルーーートルアミドで飽和された、除去可能なポリエチレンフ ィルムでカバーする。

釆１１粗−」」し 当量のベラパミル塩基及びミリスチン酸イソプロピルを研究用撹拌機を用いて１ ｏｏｏｒｐｉで３分間完全に混合した。得られる混合物をシリコンエラストマー （［）　ＯＷＣｏｒｎｉｎｇ　５ｉｌａｓｔｉｃ医療グレード３８２）中に入れ 、ざら４分間混合した。ついでシリコンエラストマー用触媒１滴を加え、さらに １分混合した。触媒作用を受けた混合物を減圧下で５分間脱気し、脱気混合物を 圧縮して厚さ０．０１５ｃａ＋のシートとすることによりベラパミル塩基１３重 値％及びミリスチン酸イソプロピル輸送促進剤１３重量％含有する微小貯蔵体タ イプポリマーマトリックスを作成した。シートを切って２０ＣＩ８２のバッチ（ ｐａｔｃｈ）とし、各バッチの裏側をシリコン接着剤（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ 　ＤＣ３５５）を有する閉鎖性メタル箔裏あてシートの中央に接着した。各バッ チの前面はミリスチン酸イソプロピル輸送促進剤２０重量％を予め加えであるシ リコン接着剤（［）ｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ３５５）の薄石でカバーした。

デバイスの使用に先立ち、ポリマーマトリックスの面上の露出した接着剤表面及 び裏あてシートの余白部を保護のための除去用事あてで一時的にカバーした。

使用にあたり、除去用事あてをはがし、２〜４枚のバッチを２１〜４０才の健康 な男性ボランティアの脳部に適用した。いくつかのケースでは、バッチ適用に先 立ち、患者の反日をミリスチン酸イソプロピルで飽和した吸収性バットと数秒接 触させて前処理した。バッチは２４時間後に除去した。ベラパミルの有効経皮投 与は、バッチ適用直前及びパッチ適用後４８時間に亘り周期的に、各患者の心拍 数、血圧、呼吸及びＥＬＧをモニタリングすることにより、及び血液サンプルを とって分析することにより確認した。

上記記述及び実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明を制限す るものと解釈すべきでない。

発明の精神及び実質を入れての、記述した態様の修正は当業者が行いうるちのだ から、本発明の範囲は後述の請求の範囲及びその均等物に及ぶものである。

ＦＩＧ、Ｉ ＦＩＧ、２ 国際調査報告 一一一−＾−ｗａ＋−１ｂＰＣＴ／υＳＦ＋６７０１３６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．心臓血管に有効な影響を与える量の５−［（３，４−ジメトキシフエネチル ）メチルアミノ］−２−（３，４ジメトキシフエニル）−２−イソプロピルバレ ロニトリル及び有効な放出促進量の第１輸送促進剤を分散して有する透過性ポリ マーマトリックス、及び該ポリマーマトリックスの一方の面をカバーする生物受 容性の接着剤層であって、有効な輸送促進量の第２の輸送促進剤を分散した接着 剤層を含有すする薬物経皮供給デバイス。 ２．該ポリマーマトリックスが下式で表されるシリコンエラストマーを含有する 請求の範囲第１項の薬物経皮供給デバイス：▲数式、化学式、表等があります▼ ただし式中、Ｒは炭素数１〜７のアルコキシ，アルキル，アルケニル又はアリー ル基を表し、ｎ，ｍ及びＰはそれぞれ１００〜５，０００である。 ３．第１及び第２輸送促進剤が飽和及び不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル類 、鉱物油、ジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎジアルキルアシド類、Ｎ−アルキ ルアザシクロケトン類，チオグリコール酸塩類，脂肪族アルコール類，飽和及び 不飽和脂肪酸類，脂肪酸のグリコールモノエステル類、及び脂肪酸モノグリセラ イド類よりなる群から独立に選ばれる請求の範囲第１項の薬物経皮供給デバイス 。 ４．第１及び第２輸送進剤が同じである請求の範囲第３項の薬物経皮供給デバイ ス。 ５．接着剤が約５〜約７のＰＨを有する請求の範囲第１項の薬物経皮供給デバイ ス。 ６．接着剤のＰＨが約６である請求の範囲第５項の薬物経皮供給デバイス。 ７．接着剤層が約１〜約３０重量％の輸送促進剤を含有する、請求の範囲第１項 の薬物経皮供給バデイズ。 ８．接着剤層が約５〜約２５重量％の輸送促進剤を含有する請求の範囲第７項の 薬物経皮供給デバイス。 ９．第２輸送促進剤がミリスチン酸イソプロピルを含有する請求の範囲第１項の 薬物経皮供給デバイス。 １０．第１輸送促進剤がＮ，Ｎジエチル−ｍ−トルアミドを含有する請求の範囲 第１項の薬物経皮供給デバイス。 １１．接着剤が生物受容性シリコンエラストマーを含有する請求の範囲第１項の 薬物経皮供給デバイス。 １２．心臓血管に有効な影響を与える量の５−［（３，４−ジメトキシフエネチ ル）メチルアミノ］−２−（３，４ジメトキシフエニル）−２−イソプロピルバ レロニトリル及び有効な放出促進量の輸送促進剤を分散して有する透過性で生物 受容性の親油性ポリマーマトリックスを含有する薬物経皮供給デバイス。 １３．該ポリマーマトリックスが下式まで表されるシリコンエラストマーを含有 する請求の範囲第１２項の薬物経皮供給デバイス。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし式中、Ｒは炭素数１〜７のアルコキシ，アルキル，アルケニル又はアリー ル基を表し、ｎ，ｍ及びＰはそれぞれ１００〜５，０００である。 １４．輸送促進剤が飽和及び不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル類、鉱物油、 ジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎジアルキルアシド類、Ｎ−アルキルアザシク ロケトン類，チオグリコール酸塩類，脂肪族アルコール類，飽和及び不飽和脂肪 酸類，脂肪酸のグリコールモノエステル類、及び脂肪酸モノグリセライド類より なる群から選ばれる請求の範囲第１２項の薬物経皮供給デバイス。 １５．輸送促進剤がポリマーマトリックスの約２〜約５０重量％含まれる請求の 範囲第１４項の薬物経皮供給デバイス。 １６．輸送促進剤がポリマーマトリックスの約５〜約３０重量％含まれる請求の 範囲第１５項の薬物経皮供給デバイス。 １７．ポリマーマトリックスが５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル アミノ］−２−（３，４ジメトキシフエニル）−２−イソプロピルバレロニトリ ルに関して実質上電気的に中性である、請求の範囲第１２項の薬物供給デバイス 。 １８．請求の範囲第１２項の薬物供給デバイス及び患者の皮膚を皮膚透過促進剤 で前処理する手段を含有する単位用量パッケージ、 １９．皮膚透過促進剤が飽和及び不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル類、鉱物 油、ジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎジアルキルアシド類、Ｎ−アルキルアザ シクロケトン類，チオグリコール酸塩類，脂肪族アルコール類，飽和及び不飽和 脂肪酸類，脂肪酸のグリコールモノエステル類、及び脂肪酸モノグリセライド類 よりなる群から選ばれる請求の範囲第１８項の単位用量パッケージ。 ２０．心臓血管に有効な影響を与える量の５−［（３，４−ジメトキシフエネチ ル）メチルアミノ］−２−（３，４ジメトキシフエニル）−２−イソプロピルバ レロニトリル及び有効な輸送促進量の輸送促進剤を分散して有する透過性ポリマ ーマトリックスであって、一方の表面を患者の皮膚に隣接して配置できるポリマ ーマトリックス，及び該ポリマーマトリックスの一方の表面が患者の皮膚に隣接 して配置されるとき、皮膚が皮膚透過促進剤と接触するような、該一方の表面に 隣接した皮膚透過促進剤の供給源を含有する薬物経皮供給デバイス。 ２１ポリマーマトリックスを患者の皮膚に固定するために、接着剤層が前記ポリ マーマトリックスの一方の表面上に設けられている請求の範囲第２０項の薬物経 皮供給デバイス。 ２２．皮膚透過促進剤の該供給源が該接着剤層をカバーし、皮層透過促進剤を台 浸させた除去可能な吸収性層よりなる、請求の範囲第２１項の薬物経皮供給デバ イス。 ２３．該マトリックスの患者の皮膚に隣接して配置される表面と反対側の表面を カバーする閉鎖性の裏あてを含有する請求の範囲第２０項の薬物経皮供給デバイ ス。 ２４．ポリマーマトリックスが下式で表されるシリコンエラストマーを含有する 請求の範囲第２０項の薬物経皮供給デイス。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし式中、Ｒは炭素数１〜７のアルコキシ，アルキシ，アルキル，アルケニル 又はアリール基を表し、ｎ，ｍ及びＰはそれぞれ１００〜５，０００である。 ２５．該皮膚透過促進剤が飽和及び飽和及び不飽和脂肪酸の低級アルキルエステ ル類、鉱物油、ジアルキルスルホキシド類、Ｎ，Ｎジアルキルアシド類、Ｎ−ア ルキルアザシクロケトン類，チオグリコール酸塩類，脂肪族アルコール類，飽和 及び不飽和脂肪酸類，脂肪酸のグリコールモノエステル類、及び脂肪酸モノグリ セライド類よりなる群から選ばれる請求の範囲第２０項の薬物経皮供給デバイス 。