JP2007500711A - 経皮的ワーファリン−含有送達システム - Google Patents

Abstract

体表又は膜をとおる透過によりワーファリンを投与するための、体表又は膜に対する適用のための物質の組成物、ここで当該組成物は、単独で又は透過促進剤又は混合物と組み合わせて治療的に有効な速度で投与されるワーファリンを含んでなる。更にワーファリン又はワーファリン及び促進剤の組成物を含む薬剤送達装置並びにワーファリン及びワーファリン／促進剤組成物の経皮的投与の方法が開示される。

Description

本発明は血栓塞栓障害の予防及び処置のためのワーファリンの安全で有効な経皮的投与に関する。更にとりわけ、本発明は長期間にわたり体表又は膜をとおり被験者にワーファリンを投与するための新規の方法、組成物及び装置に関する。

ワーファリン、３−（（アルファ）−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリンは血液が凝固することを妨げる血液希釈剤及び／又は抗血栓剤としての有用性を示してきた抗凝固剤である。ワーファリンは、死亡の危険性、再発心筋梗塞及び、心筋梗塞後の発作又は全身塞栓のような血栓塞栓事象を減少させるための、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症（ＶＥ）の予防及び／又は処置、心房細動及び／又は心臓弁置換術心房細動に伴なう血栓塞栓合併症の予防及び／又は処置のための規制当局の許可を与えられてきた。（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師の机上参考書），第５６版、２００２、１２４３−１２４８ページを参照されたい）。

ワーファリンは比較的狭い治療インデックス（２〜４の国際標準比（ＩＮＲ））を有する強力な抗凝固剤である。強力であることは、比較的低い血中濃度の薬剤が所望の効果をもたらすのに十分であることを意味する。狭い治療的インデックスを有することは治療的効果が狭い濃度範囲のみにわたって得られ、ワーファリンの場合は、その範囲未満又はそれを超えた濃度では重篤なそして潜在的な致死的副作用を伴なうことを意味する。ワーファリンによる抗凝血治療に伴なうもっとも重篤な危険は、あらゆる組織又は器官中の出血並びに死亡又は恒久的障害をもたらす可能性のある皮膚及び他の組織の壊死及び／又は壊疽である。

ワーファリンの使用は更に所望の抗凝血効果の開始の前の数日の遅れにより複雑である。ワーファリンは安全で有効な使用を難題にさせる複雑な用量反応相関を有する。各患者の処置は著しく個別的な事項である。一旦治療が開始されると、低投与と過剰投与間の均衡をうまくとるために注意深い監視が必要である。大部分の適用のためには、投与量はプロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）又は他の適切な凝固試験の定期的決定値により制御される。ワーファリンに反応する各患者に応じたばらつきに加えて、特徴物のこの組み合わせがワーファリンの投与における高度な（ｅｘｔｒｅｍｅ）注意を必要とする。

最近まで、抗凝固剤治療に伴なう高い危険性のための再発性静脈血栓塞栓症の予防又は処置の長期の管理においてはどんな治療剤も有効ではなかった。最近の研究（ＰＲＥＶＥＮＴ）は、大出血又はワーファリンの他の可能な副作用のような患者に対する重篤な副作用を伴なわずに、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の長期予防のための低用量経口ワーファリン治療の使用を有効に示した（非特許文献１参照）。

ワーファリンの経口投与からなる既存の治療は幾つかの欠点を有する。例えば、頻繁な定期的投与は血中濃度（Ｃ_ｐｅａｋ〜４時間）にピークと谷をもたらし、通常これらの血中濃度の揺れに標準誤差が伴なう。更に、個体のコンプライアンスの欠如及び処置計画に対する不適当な固守が処方された用量より下又は上のワーファリン濃度をもたらし、それが重大な、そして潜在的な致死的副作用をもたらすと考えられる。従って血栓塞栓障害の、改善された、そして有効な予防及び処置の必要が存在する。

ワーファリンの経皮的投与は幾つかの利点を与える。ワーファリンの頻繁な定期的投与からもたらされる血中濃度のピークと谷が排除され、実質的に一定の血漿濃度をもたらすと考えられる。これは個体のコンプライアンスを改善するのみならずまた、期間投与に伴なう高度の副作用と無効な血中濃度の交互の期間を排除すると考えられる。血流中へ直接に皮膚をとおって薬剤を投与することは更に、経口投与されるワーファリンの初回通過代謝を排除すると考えられる。しかし、大量のワーファリンの経皮的投与は、許容できない皮膚刺激及び感作をもたらすと考えられる。

以前に記載された経皮的システムは前記の課題に対応してワーファリンを投与するために開発された。例えば、特許文献１は疎水性感圧性接着剤の水性分散物中に溶解された疎水性薬剤の親水性塩を含有する経皮的システムを開示している（特許文献１参照）。ある程度の成功にもかかわらず、以前に記載のシステムは低投与量ワーファリンの経皮的投与に対して全く満足というわけにはいかなかった。抗凝固剤治療に伴なう高いリスクのため低投与量ワーファリンの経皮的投与が、再発性静脈血栓塞栓症の予防又は処置の長期管理のための有効な治療計画を提供する。低用量のワーファリンを投与することができる経皮的装置は７日までの、好ましくは、約３日〜約７日の期間、血中の定常状態のワーファリン濃度を維持することにより改善された治療をもたらすと考えられる。
米国特許第６，３６５，１７８号明細書 Ｒｉｄｋｅｒ等、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＮＥＪＭ），３４８（１５），ページ１４２５−１４３４

本発明は血栓塞栓障害の予防及び処置のための低用量ワーファリンの安全で有効な経皮的投与を提供する。本発明はとりわけ、長期間にわたり体表又は膜をとおして被験者に少量のワーファリンを投与するための新規の方法、組成物及び装置を提供する。好ましい態様において、ワーファリンは非塩形態で、好ましくは、非イオン化塩基形態で存在する。ワーファリンの非塩形態は、それがイオン化形態より更に容易にヒトの皮膚に透過することが期待されるために好ましい。ワーファリン（好ましくは、非イオン化ワーファリン）はとりわけ疎水性接着剤中に分散／溶解され、そこでワーファリンは疎水性接着剤中に著しく可溶性である。本発明の経皮的ワーファリンシステムはそこでワーファリンが飽和濃度以下で存在するので、結晶を含まない。

本発明によれば、ワーファリンが、低い副作用発生率及び改善された個体のコンプライアンスを伴なって、抗凝固剤治療に伴なう高いリスクのための再発静脈血栓塞栓症の長期の予防及び／又はその処置の管理のための有効な治療計画を提供するために、低用量で経皮的に安全で有効に投与され得ることが発見された。更に、改善されたコンプライアンス及び実質的に一定の血漿濃度が少ないコンプライアンスをもたらし、モニター実施の頻度を減少し、従って治療の費用効率を改善すると考えられる。

更に、本発明は、好ましくは、長期の治療のための個体におけるワーファリンの治療血漿レベルを達成し、そして維持するために、体表又は膜を連続的にとおる低用量ワーファリンの投与に適する、低用量ワーファリンの経皮的送達法及びその実施のための送達システムを提供する。本発明の特に有利なアスペクトは、長期間にわたり個体中にワーファリンの実質的に一定な血漿レベルを維持する能力である。

本発明の前記の及びその他の物体（ｏｂｊｅｃｔｓ）、特徴物及び利点は、図面に関連した以下の詳細な説明を読むと、より容易に理解されるであろう。
概説及び定義
本発明は血栓塞栓障害の予防及び処置のための低用量ワーファリンの安全で有効な経皮
投与に関する。本発明はとりわけ長期間にわたり、体表又は膜をとおして被験者に低用量ワーファリンを投与するための新規の方法、組成物及び装置を提供する。

本発明の実施は、別記されない限り、当業者間の製薬学的製品開発に携る当業者により使用される通常の方法を使用するであろう。このような技術は文献に詳細に説明されている。本明細書に言及されるすべての特許、特許出願書及び刊行物は、前記、後記にかかわらず、それらの全体を引用により本明細書に取り入れられている。

本発明を説明し、請求する際に、以下の用語は以下に示される定義に従って使用されるであろう。

単数形態の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が明白に別記しない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば「ａ ｓｏｌｖｅｎｔ」に対する言及は単数の溶媒並びに２種以上の異なる溶媒の混合物を含み、「ａ ｓａｌｔ」に対する言及は１種の塩並びに組み合わせた２種以上の異なる塩を含み、「ａ ｐｏｌｙｍｅｒ」に対する言及は１種のポリマー並びに２種以上の異なるポリマーの混合物を含む、等である。

本明細書で使用される「経皮的」の用語は皮膚及び粘膜をとおる投与、すなわち全身循環中への無傷の破損されない皮膚又は粘膜組織をとおるワーファリンの通過を表わす。

本明細書で使用される「ワーファリン」の用語はワーファリンの基礎形態（ｂａｓｉｃ
ｆｏｒｍ）のみならずまた、ワーファリンの製薬学的に許容できる塩形態を表わす。

本明細書で使用される「塩」の用語はそれに限定はされないが、ナトリウム、カリウム等のような製薬学的に許容できる塩を表わす。

本明細書で使用される「ワーファリン治療」の用語は、死亡、再発心筋梗塞及び、心筋梗塞後の発作又は全身塞栓症のような血栓塞栓事象、の危険性を減少するために、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症（ＶＥ）の予防及び／又は処置；心房細動及び／又は心臓弁置換術心房細動に伴なう血栓塞栓合併症の予防及び／又は処置のような、それらに限定はされないが、血栓又は，その原発部位から剥がれた血栓物質による血管の塞栓又はブロックから生ずる血栓塞栓障害を含む、それに対してワーファリンが適用される又は適用されるであろうすべての医学的状態を表わす。

本明細書で使用される「低用量ワーファリン治療」の用語は１．２５〜２、好ましくは、１．５〜２のＩＮＲを達成するための１日に約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのワーファリンの投与を表わす。

本明細書で使用される「個体」の用語は生存哺乳動物を表わし、限定はされないが、ヒト及び他の霊長類、家畜及びスポーツ用動物（例えば、ウシ、ブタ及びウマ）並びに愛玩動物（例えば、ネコ及びイヌ）を含む。

本明細書で使用される「治療的血漿レベル」の用語は、治療効果を達成し、典型的には約１〜２ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２、約０．５〜３ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２、そして約０．１〜４ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２の範囲内にある血漿中のワーファリンレベルを表わす。

本明細書で使用される「治療的有効速度」の用語は投与期間中に個体においてワーファリンの治療的血漿レベルを達成し、そして１．２５〜２、好ましくは、１．５〜２のＩＮＲを達成するために有効な、ワーファリン送達の速度を表わす。

本明細書で使用される「持続期間」又は「投与期間」の用語は、少なくとも約８時間を表わし、典型的には約１〜約７日間、好ましくは、約３日〜約７日間の範囲内の適用期間を表わす。

本明細書で使用される「前以て決められた皮膚の面積」の用語は、そのままの破損されていない皮膚又は粘膜組織の規定面積を表わす。その面積は通常、約１ｃｍ^２〜約１００ｃｍ^２の範囲内にあるであろう。

本明細書で使用される「透過促進剤」の用語は、ワーファリンに対する皮膚の透過性を増加する薬剤又は薬剤の混合物を表わす。

本明細書で使用される「透過性促進」の用語は、透過促進剤の不在時のワーファリンに対する皮膚の透過性に比較して、透過促進剤の存在時のワーファリンに対する皮膚の透過性の増加を表わす。
発明の実施法
前記のように、本発明は、有効な治療結果を提供するために、前以て決められて持続期間中、治療的に有効な速度で、体表又は膜をとおり被験者に低用量のワーファリンを投与するための新規の方法、組成物及び装置を提供する。本発明のもう１つのアスペクトは、適当な透過促進剤又は促進剤の混合物と一緒の、低用量のワーファリンの経皮的投与に向けられる。適当な経皮的送達装置の例は図１〜４に示される。図において、同一又は同様な構成部品を示すために異なる図面をとおして同一の参照番号が使用される。図面は実測に従って描かれていない。

今度は図１及び２に関して、本発明に従う経皮装置１０の好ましい態様は支持層２、支持層２上に配置されたワーファリンレザボア３（ここで、ワーファリンレザボア３の少なくとも皮膚接触面は接着性である）及び剥離可能な保護層４を含んでなる。ワーファリンレザボア３はワーファリンを含んでなり、そこでワーファリンは、ワーファリンレザボア３がワーファリンの結晶を含まないように、飽和濃度以下の濃度で存在する。特定の態様において、ワーファリンレザボアは場合により、以下により詳細に説明されるような透過促進剤を含んでなる。好ましい態様において、ワーファリンレザボア３は製薬学的に許容できる接着剤から形成される。

今度は図２に関して、ワーファリンレザボア３は適当な接着性特性をもたない物質から形成されている。経皮装置２０のこの態様においては、ワーファリンレザボア３の皮膚接触面は薄い接着性層５を伴なって調製することができる。ワーファリンレザボア３から皮膚へのワーファリンの放出速度を制御するための速度制御膜（図１及び２には示されていない）は場合により、そこで速度制御膜の少なくとも皮膚接触面が接着性である、ワーファリンレザボア３の皮膚接触面上に配置されることができる。

図３において、経皮的送達装置３０は実質的に図１について説明されたようなワーファリンレザボア３を含んでなり、そこでワーファリンレザボアはワーファリン及び透過促進剤を含んでなる。経皮装置は更に、その中に透過促進剤を分散させている透過促進剤レザボア（「促進剤レザボア」）６を含んでなり、そこで透過促進剤は飽和濃度以下にあり、そしてワーファリンは飽和濃度以上にある。促進剤レザボア６は好ましくは、ワーファリンレザボア３を形成するために使用されるものと実質的に同様な物質から調製される。促進剤レザボア６からワーファリンレザボア３への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜７は２種のレザボアの間に配置される。装置からワーファリン及び／又は透過促進剤の放出を制御するための速度制御膜（図３には示されていない）もまた場合により使用することができ、接着層５とワーファリンレザボア３の間に存在すると考えられる。

装置３０の透過促進剤レザボア６の上には支持層２が重なっている。ワーファリンレザボア３の皮膚に近位の側に接着性層５及び、皮膚への装置３０の適用前に取り外されると考えられる剥離可能な保護層４が存在する。

図１、２及び３の態様において、レザボアの担体又はマトリックス物質は滲みだし又は流出せずにその形状を維持するために十分な粘度を有する。しかし、マトリックス又は担体が液体又はゲルのような低粘度の流動性物質である場合は、組成物は例えば、米国特許第４，３７９，４５４号明細書から当業者に知られるような、そして図４に具体的に示されるようなパウチ又はポケット中に完全に封入することができる。図４に示される装置４０は装置のための保護覆い物として働き、構造的支持を与えそして、装置４０中の成分を装置から実質的に逃がさないようにする支持層２を含んでなる。装置４０はまた、透過促進剤を含んで又は含まないでワーファリンを含むワーファリンレザボア３を含み、そして裏部材２から遠位のその表面上に、装置４０からのワーファリン及び／又は透過促進剤の放出を制御するための速度制御膜７を担持する。支持層２の外側の縁はワーファリンレザボア３の縁と重なり、液体密封配列で速度制御膜７の外側の縁と周囲に沿って接合される。この密封レザボアは圧力、融合、接着、縁に対して適用される接着剤又は当該技術分野で知られた他の方法により実施することができる。この方法でワーファリンレザボア３は支持層２と速度制御膜７の間に全体を包含される。速度制御膜７の皮膚に近位の側に、接着性層５及び、皮膚への装置４０の適用前に剥がされると考えられる剥離可能な保護層４が存在する。

図４の装置４０の代わりの態様において、ワーファリンレザボア３は透過促進剤及び、飽和濃度以下のワーファリンを含有する。ワーファリン及び更なる量の透過促進剤は、別なレザボアとして働く接着性層５中に存在する。

支持層２は布地、ポリビニルアセテート、ポリビニリデン・クロリド、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、コートされた紙製品、アルミニウムシート等及びそれらの組み合わせ物を含んでなる、呼吸可能な又は密閉性物質であることができる。好ましい態様において、支持層は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）物質、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）物質又は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）物質、例えば、ＳＡＲＡＮＥＸ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）を含んでなる。支持層はモノリス層又は多ラミネート層であることができる。好ましい態様において、支持層は非線形ＬＤＰＥ層／線形ＬＤＰＥ層／非線形ＬＤＰＥ層を含んでなる多ラミネート層である。支持層は約０．０１２ｍｍ（０．５ｍｉｌ）〜約０．１２５ｍｍ（５ｍｉｌ）、好ましくは、０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）〜約０．１ｍｍ（４ｍｉｌ）、より好ましくは、０．０６２５ｍｍ（１．５ｍｉｌ）〜約０．０８７５ｍｍ（３．５ｍｉｌ）の厚さを有する。

ワーファリンレザボア３は支持層上に配置され、そこでレザボアの少なくとも皮膚接触面は接着性である。ワーファリンレザボア３は当該技術分野で知られた標準物質か形成することができる。例えば、ワーファリンレザボアはそこでワーファリンが所望の範囲内に送達されるワーファリンに対して十分な（ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ）溶解度を有するポリマー物質（例えば、ポリウレタン、エチレン／ビニルアセテート・コポリマー（ＥＶＡ）、ポリアクリレート、スチレン・ブロックコポリマー、等）から形成される。好ましい態様において、ワーファリンレザボア３は製薬学的に許容できる感圧性接着剤、好ましくは、以下に更に詳述されるような、ポリアクリレート又はスチレン・ブロックコポリマー基剤の接着剤から形成される。

ワーファリンレザボア３又は接着層５は当該技術分野で知られた標準のインライン・コンタクト接着剤及び感圧性接着剤から形成される。感圧性接着剤の例には、それらに限定
はされないが、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン・ブロックポリマー、等が含まれる。スチレン・ブロックコポリマー基剤の接着剤には、それらに限定はされないが、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン・コポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン・コポリマー（ＳＥＢＳ）及びそれらのジ−ブロック類似体が含まれる。

本発明者はまた、特定の接着剤が治療的経皮的ワーファリンシステムに使用される時に、インラインコンタクト接着剤として好まれること見いだした。より具体的には、インラインコンタクト接着剤としてアクリレート接着剤を使用するシステムは、ポリイソブチレン接着剤のような他の接着剤が使用される時より多い、皮膚中をとおるワーファリンの流れをもたらすことを見いだした。

アクリル系ポリマーはアクリル酸、アルキルアクリレート、メタクリレート、コポリマー化可能な二次モノマー又は官能基をもつモノマーを含んでなる群から選択される少なくとも２種以上の代表的成分を含んでなるコポリマー又はターポリマーからなる。モノマーの例には、それらに限定はされないが、アクリル酸、メタクリル酸、メトキシエチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート、等が含まれる。本発明の実施に適する適当なアクリル性接着剤の更なる例はＳａｔａｓ，“Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，ｐｐ．３９６−４５６（Ｄ．Ｓａｔａｓ，ｅｄ．），Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）中に記載されている。アクリル系接着剤は市販されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ；Ｓｏｌｕｔｉａ，ＭＡ）。ポリアクリレート−基剤接着剤の更なる例はＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ（Ｐｒｏｄｃｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０００）により製造された製品番号として識別される以下：８７−４０９８、８７−２２８７、８７−４２８７、８７−５２１６、８７−２０５１、８７−２０５２、８７−２０５４、８７−２１９６、８７−９２５９、８７−９２６１、８７−２９７９、８７−２５１０、８７−２３５３、８７−２１００、８７−２８５２、８７−２０７４、８７−２２５８、８７−９０８５、８７−９３０１及び８７−５２９８である。

アクリル系ポリマーは架橋及び非架橋ポリマーを含んでなる。ポリマーは所望のポリマーを提供するための既知の方法により架橋される。好ましい態様において、接着剤は−１０℃未満のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する、より好ましくは、約−２０℃〜約−３０℃のＴ_ｇを有するポリアクリレート接着剤である。あらゆる架橋反応の前の、重量平均として表わされるポリアクリレート接着剤の分子量（ＭＷ）は概括的に２５，０００〜１０，０００，０００、好ましくは、５０，０００〜３，０００，０００そしてより好ましくは、１００，０００〜１，０００，０００の範囲内にある。架橋時に、ＭＷはポリマー化学に関与する当業者に知られるように、無限大に近づく。

好ましい態様において、ワーファリンレザボアは約１重量％〜約３０重量％のワーファリン、好ましくは、約２．５重量％〜約２８重量％のワーファリン、好ましくは、約４重量％〜約２６重量％のワーファリン、より好ましくは、約５重量％〜約２４重量％のワーファリン、より好ましくは、約６重量％〜約２２．５重量％のワーファリン、そして更により好ましくは、約７重量％〜約２１重量％のワーファリンを含んでなる。

ワーファリンレザボア３を形成する物質は総ポリマー組成物の約０．１重量％〜約２２重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２０重量％、より好ましくは、総ポリマー組成物の約１．０重量％〜約１５重量％そして更により好ましくは、総ポリマー組成物の約２重量％〜約１５重量％のワーファリンに対する溶解度を有する。接着層５を伴なう又は伴なわないワーファリンレザボア３は約０．０２５ｍｍ〜約０．２ｍｍ、好ましくは、約０．０３５ｍｍ〜約０．１５ｍｍ、より好ましくは、０．０４５ｍｍ〜約０．１２５ｍｍ、そして更により好ましくは、約０．０５ｍｍ〜約０．１２５ｍｍの厚さを有する。

促進剤レザボア６はワーファリンレザボアの形成のための前記のものと同様な物質から形成される。好ましい態様において、促進剤レザボアは約５重量％〜約２５重量％の透過促進剤、好ましくは、約１０重量％〜約２０重量％の透過促進剤を含んでなる。促進剤レザボア６は約０．０２５ｍｍ〜約０．２ｍｍ、好ましくは、約０．０３５ｍｍ〜約０．１５ｍｍ、より好ましくは、０．０４５ｍｍ〜約０．１２５ｍｍ、そして更により好ましくは、約０．０５ｍｍ〜約〜０．１２５ｍｍの厚さを有する。

本発明に有用な透過促進剤はワーファリンと相容性であり、使用者の皮膚に薬剤と一緒に投与される時に薬剤に増加した皮膚透過性を提供する化合物から選択される。更に、透過促進剤はインラインコンタクト接着層が存在する場合はその接着剤と不都合に反応してはならない。本発明の１態様はまた、ワーファリンの経皮的送達において補助するための少なくとも１種の前記の透過促進剤の同時送達（ｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関する。

透過促進剤の例にはそれらに限定はされないが、単独又は１又は複数の組み合わせ物の、グリセリンの脂肪酸（例えば、カプリン酸、カプリル酸、ドデシル酸、オレイン酸）エステル、イソソルバイドの脂肪酸エステル、蔗糖、ポリエチレングリコール；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレス−２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウラミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウラミド；ラウラミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）又はグリセロールモノリノレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート）、ラクテートエステル（例えば、ラウリルラクテート）、メチルラウレート、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート及びエタノールが含まれる。適した透過促進剤の更なる例は例えば、米国特許第５，７８５，９９１号、第５，８４３，４６８号、第５，８８２，６７６号及び第６，００４，５７８号明細書に記載されている。

モノグリセリドは典型的にはその成分から混合物がその名称を由来する主要成分である１モノグリセリドとの脂肪酸のモノグリセリドの混合物として入手可能であった。例えば、１つの市販のモノグリセリドは、５８％のグリセロール・モノオレエート含量及び５８％の総モノエステル含量を伴なうグリセロール・オレエートの混合物である、Ｅｍｅｒｅｓｔ ２４２１グリセロール・モノオレエート（Ｅｍｅｒｙ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）である。市販のモノグリセリドの他の例は、６１％のグリセロール・モノオレエート含量及び９３％の総モノエステル含量をもつＭｙｖｅｒｏｌ １８９９Ｋグリセロール・モノオレエート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）並びに６８％のグリセロール・モノリノレエート含量及び９０％の最少総モノエステル含量をもつＭｙｖｅｒｏｌ １８９２Ｋグリセロール・モノリノレエートである。モノエステルは１０〜２０個の炭素原子からのものから選択される。脂肪酸は飽和でも又は不飽和でもよく、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びパルミチン酸を含むことができる。モノグリセリドの透過促進剤には、例えば、グリセロール・モノオレエート、グリセロール・モノラウレート及びグリセロール・モノリノレエートが含まれる。本発明の現在好ましい態様において、透過促進剤はモノグリセリドとしてグリセロール・モノラウレートを含んでなる。

約６５％未満の総モノエステルを含有するグリセロール・モノオレエートは、接着剤が皮膚上に送達装置を維持するように働くことができない程度に既知の接着物質と不都合に反応することが認められてきた。従って、インライン接着剤が、透過促進剤が接着剤を通過しなければならないように本発明の装置の一部として存在する時に、そしてグリセロール・モノオレエートが透過促進剤として使用される時には、グリセロール・モノオレエートは少なくとも６５％の総モノエステルを含まなければならない。

透過促進混合物は、好ましくは、予想される投与期間をとおしてレザボア中の透過促進量の促進剤を提供するために十分な濃度で、マトリックス又は担体中に分散される。更なる別の透過促進剤マトリックス層も同様に存在する場合は、透過促進剤は通常、過剰な飽和度で別のレザボア中に存在する。

更なる態様において、ワーファリンレザボア３及び／又は促進剤レザボア６は場合により、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、顔料、希釈剤、可塑化剤、粘性付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤及び、経皮技術分野で一般に知られた他の物質のような更なる成分を含有することができる。

特定の態様において、ワーファリンレザボア３及び／又は促進剤レザボア６は急速粘着性（ｑｕｉｃｋ ｔａｃｋ）を減少し、粘度を増加しそして／又はマトリックス構造を増強することができる希釈物質、例えば、ポリブチルメタクリレート（ＩＣＩ Ａｃｒｙｌｉｃｓにより製造されるＥＬＶＡＣＩＴＥ、例えば、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０１０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ １０２０、ＥＬＶＡＣＩＴＥ ２０）、高分子アクリレート、すなわち少なくとも５００，０００の平均分子量をもつアクリレート、等を含んでなる。

特定の態様において、接着特性を改善するために可塑化剤又は粘性付与剤を接着剤組成物中に取り入れる。適当な粘性付与剤の例には、それらに限定はされないが、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、水素化エステル、ポリテルペン、水素化木材樹脂、ＥＳＣＯＲＥＺのような粘性付与樹脂、石油化学供給原料のカチオン重合又は石油化学供給原料の熱重合及びその後の水素化から製造される脂肪族炭化水素樹脂、ロジンエステルの粘性付与剤、等、鉱油及びそれらの組み合わせ物が含まれる。

使用される粘性付与剤はポリマーの混合物と相容性でなければならない。例えば、スチレン・ブロックコポリマーはゴムと相容性の粘性付与性樹脂、ポリメチルスチレンのようなエンドブロック相容性樹脂又は鉱油のような可塑化剤とともに調製することができる。概括的にポリマーは総接着剤組成物の約５〜５０％であり、粘性付与剤は総接着組成物の約３０〜８５％であり、そして鉱油は総接着組成物の約２〜４０％である。

図１〜４に記載の経皮装置は更に剥離可能な保護層４を含んでなる。保護層４は場合に
より金属化することができるポリマー物質から製造される。ポリマー物質の例には、ポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、等及びそれらの組み合わせ物が含まれる。好ましい態様において、保護層はシリコーン処理ポリエステル・シートを含んでなる。

特定の態様において、図１〜４に記載の経皮装置は速度制御膜を含んでなる。速度制御膜は送達装置中への及びそれからの薬剤の速度を制御することが当該技術分野で知られており、ワーファリンレザボア３の透過性より低い、透過促進剤に対する透過性を有する、透過性、半透過性又は微小孔性物質から加工することができる。適当な物質にはそれらに限定はされないが、ポリエチレン、ポリビニルアセテート、エチレンｎ−ブチルアセテート及びエチレンビニルアセテート・コポリマーが含まれる。

本発明に従う経皮的送達パッチの様々な層を加工するために使用することができる広範な種類の物質が前記に説明されてきた。従って本発明は今後必要な機能を実施することができることが当業者に知られるようになるかも知れないものを含む、特に本明細書に開示されたもの以外の物質の使用を想定している。
ワーファリンの投与
透過促進剤を伴なう又は伴なわないワーファリンは、例えば、軟膏、ゲル、クリーム又はローションの形態で、皮膚又は粘膜への直接的適用によりヒトの皮膚又は粘膜に投与することができるが、好ましくは、ワーファリン又はワーファリン及び促進剤の飽和又は不飽和調製物を含有する皮膚パッチ又は他の知られた経皮的送達装置から投与される。

治療装置中に存在し、有効な治療的結果を達成するために要請されるワーファリンの量は、処置されている特定の適用に対するワーファリンの最少必要投与量、透過促進剤、接着層及び、存在する場合は速度制御膜の存在を考慮して、マトリックスの溶解度及び透過性、並びに装置が皮膚に固定されるであろう期間、のような多数の因子に左右される。ワーファリンの最少量は、十分な量のワーファリンが一定の投与期間にわたり所望の放出速度を維持するように装置内に存在しなければならないという必要条件により決定される。安全の目的のための最大量は、存在するワーファリンの量が毒性レベルに達する放出速度を超えることはできないという必要条件により決定される。

ワーファリンは好ましくは、所望の治療結果を提供するワーファリンの治療的有効量を送達するのに十分な治療速度においてそして十分な期間にわたり皮膚又は粘膜部位に対する連続的投与のための飽和未満のレベルでレザボア中に存在する。あるいはまた、ワーファリンは飽和を超える濃度でマトリックス又は担体中に存在することができ、そこで過剰な量はシステムの送達期間の所望の長さの関数である。

皮膚に適用すると、図１〜４に記載のような経皮装置のワーファリンレザボア３中のワーファリンが皮膚中に拡散し、そこでそれは血流中に吸収されて、全身的抗凝固効果をもたらす。反復されて連続的に適用すると、パッチの適用部位の残留ワーファリンが、新規パッチからのワーファリンが新規適用部分中に吸収される速度とほぼ同様な速度で身体により吸収される。従って、患者は抗凝固性作用のどんな中断をも経験しないはずである。

長期の低用量ワーファリン治療が所望される時は、枯渇されたパッチを剥がして、新鮮なパッチを新部位に適用される。例えば、長期の低用量ワーファリン治療を提供するために投与期間の最後にパッチを連続的に剥がして、新鮮なパッチと交換されると考えられる。新鮮なパッチから新適用部分中へのワーファリンの吸収は通常、パッチの以前の適用部位内の残留ワーファリンの身体による吸収と実質的に同一速度で起るので、血中レベルは実質的に一定に留まるであろう。

投与は少なくとも３日間、そして７日まで継続され、３〜４日の投与計画が好ましいと考えられる。好ましい態様において、少なくとも３％、しかし４０％を超えないパッチ内ワーファリンの総量が使用の最初のほぼ２４時間以内に投与され、少なくとも６％、しかし５０％を超えないワーファリンの総量が使用の最初のほぼ４８時間以内に投与され、そして少なくとも１０％しかし７５％未満のワーファリン総量が投与期間中に投与される。

本発明に従うと、約１〜２ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２、約０．５〜３ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２そして約０．１〜４ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２の治療的血漿レベルが達成される。低用量ワーファリン投与に所望される速度は、流量に影響を与えずに経皮的送達装置の表面積を増加又は減少することにより達成することができる。例えば、６μｇ／時間−ｃｍ^２のワーファリン皮膚流量に対し、約２０ｃｍ^２の表面積をもつパッチは２４時間にわたりほぼ２．４ｍｇのワーファリンを送達すると考えられる。

個体から個体へのそして同一身体上の部位から部位への皮膚透過性の広範なばらつきのために、透過促進剤を伴なう又は伴なわないワーファリンを速度制御される経皮的送達装置から投与することが好ましいかも知れない。速度制御は速度制御膜又は接着剤又はそれら双方のいずれかにより並びに他の手段により得ることができる。

特定量のワーファリンは皮膚に可逆的に結合するであろう、そして従って装置の皮膚接触層は負荷量としてこのワーファリン量を含むことが好ましい。

本発明の装置の表面積は約１〜２００ｃｍ^２にわたることができる。しかし、典型的な装置は約１〜５０ｃｍ^２の範囲内の、好ましくは、約２０ｃｍ^２の表面積をもつであろう。

本発明の装置は数時間から７日以上までの持続期間にわたりワーファリンを有効に送達するようにさせることができる。

皮膚の部位の密閉の不都合な効果は時間とともに増大し、皮膚細胞の腐肉形成及び交換の通常の周期は約７日で起るので、概括的に７日が単一装置の適用の最大期限である。

経皮的薬剤送達装置は好ましくは、治療的血漿レベルを提供するために、投与期間の間中、治療的有効速度で皮膚をとおるワーファリンの全身投与を提供するために前記のような十分量の透過促進剤及びワーファリンを組み合わせて含有する。

前記の特許は本発明に従う経皮的ワーファリン送達システムの様々な層又は成分を加工するために使用することができる広範な種類の物質につき記載している。従って本発明は、必要な機能物（ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）を形成することができる、今後当業者に知られるようになるかも知れないものを含む、本明細書に特に開示されたもの以外の、他の物質の使用を想定している。

本発明は更に、個体中に実質的に一定の治療的な血漿レベルのワーファリンを提供するために投与期間中、治療的に有効な速度で個体にワーファリンを連続的に投与する方法に向けられる。

本発明のもう１つの方法は、体表又は膜にワーファリン及び透過促進剤を同時投与する（ここでワーファリンは個体のワーファリンの治療的血漿レベルを達成し、維持するために投与期間の間中、治療的有効速度で送達される）ことを含んでなる、個体のワーファリンの治療的血漿レベルを達成し、維持するために皮膚透過促進量の透過促進剤と一緒の、
治療的有効速度におけるワーファリンの経皮的同時投与法に向けられる。ワーファリン及び透過促進剤は前記の装置及び組成物により体表又は膜に投与することができる。

本発明の好ましい態様は前記に詳述されたような血栓塞栓障害を処置する方法を含んでなる。ワーファリンの正確な治療用量は被験者の年齢、サイズ、性別及び状態、処置されるべき障害の本質及び重篤度、等とともに変わるであろう、従って正確な有効量は前以て特定することはできず、看護者により決定されるであろう。しかし、適量は１．２５〜２、好ましくは、１．５〜２のＩＮＲを達成するように定常試験により決定することができる。

血漿中のワーファリン存在時間の長さ及び総量は、異なる処置計画を提供するために本発明の説に従って変更することができる。従ってそれらは外部ワーファリンが個体又は動物に経皮的に送達される期間の長さにより制御することができる。
製法
経皮的装置は既知の方法に従って製造することができる。前記のようなポリマーのレザボア物質の溶液を二重プラネタリーミキサーに添加し、次に所望量のワーファリン、好ましくは、１５重量％の固体及び場合により透過促進剤を添加する。ポリマーのレザボア物質は好ましくは、有機溶媒、例えば、エタノール、エチルアセテート、ヘキサン、等中に可溶化された接着性ポリマーである。次にミキサーを閉鎖し、一定時間活性化して、成分の許容できる均一性を達成する。ミキサーを一体成型／フィルム乾燥ラインの片方の端に配置された適当な成型ダイにコネクターにより取り付ける。成型ダイに溶液を供給するためにミキサーを窒素を使用して加圧する。移動しているシリコーン処理ポリエステルのウェブ上の湿ったフィルムとして溶液を成型する。ラインを通してウェブを延伸し、一連のオーブンを使用して許容できる残留限界まで成型溶媒を蒸発させる。次に乾燥されたレザボアフィルムを選択された裏膜に張り付け、ラミネートを巻き取りロール上に巻き取る。次の操作において、個々の経皮的パッチをダイで打ち抜き、分離し、そして適当なパウチ材料を使用して単位包装する。通常の装置を使用して経皮装置を梱包する。もう１つの過程において、ワーファリンレザボアは当該技術分野で知られた装置を使用して乾燥混合及び熱フィルム形成を使用して形成することができる。材料は好ましくは、乾燥混合され、スロットダイを使用して押し出し、次に適当な厚さにカレンダー処理する。
実施例
以下は本発明を実施するための特定の態様の実施例である。実施例は例示的目的のためにのみ提供され、どんな方法でも本発明の範囲を限定する意図はもたれない。

使用される数字（例えば、量、温度、等）に関しては精度を確保する努力をしたが、もちろん幾らかの実験誤差及び偏差は許容されなければならない。

長期間にわたり、ワーファリンを投与することができる本発明の様々な経皮パッチの特定の例を以下に示す実施例中に説明されるであろう。以下の実施例において、すべての百分率は別記されない限り重量に基づく。

エチレン−ビニルアセテート・コポリマー（１Ｋｇ、４０重量％のビニルアセテート）をＲｏｓｓ内部混合ボウル（Ｍｏｄｅｌ ＰＶＭ−２又はＰＤ−２、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｏｓｓ ＆ Ｓｏｎｓ Ｃｏ．，Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）のホッパー中に秤量する。ボウルをＢｒａｂｅｎｄｅｒ Ｍｉｘｉｎｇ Ｂｏｗｌ（Ｍｏｄｅｌ Ｒ．Ｅ．Ｏ．−６）（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，ＮＪ）の駆動装置に接続する。ボウルの上部を閉鎖し、添加されたペレットから均等な融解生成物を得るまでミキサーを加熱せずに作動させる（約０．５時間）。この終りの時点で、装置を停止し、蓋を開ける。ワーファリンアセテート（１５０ｇｍ）をボウルに添加する。蓋を閉鎖後、装置にエネルギーをかけて、コポリマー中のワーファリンの均等な分散を達成する（０．５時間）。混合物をミキサーから取り出し、更なる使用のために保存する。

Ｂｒａｖｅｎｄｅｒ押し出し機（０．７５インチ（１．８３ｃｍ）直径、４フィート（１２２ｃｍ）の１軸機械、Ｍｏｄｅｌ ２５０３）（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，ＮＪ）を前記と同様な予備駆動装置に取り付ける。押し出しバレルの末端に加熱可能な４−インチ（９．８ｃｍ）幅のフレックス・ニップ押し出しダイを固定する。押し出し物を１枚の挿入用シリコーン処理ポリエステルフィルムと１枚のポリエステル／ＥＶＡ裏フィルム間に挟む。それが押し出し機から排出する時に６インチ（１４．７ｃｍ）幅の測定値をもつワーファリン含有層のサイズをもつように１組の３カレンダーロールを設定する。０．１±０．０１ｍｍの目標のワーファリンレザボアフィルムの厚さはカレンダーロールの適当な調整により達成される。３層ラミネートは更なる製造使用のために巻き取りロール上に巻き取る。

エチルアセテート中の溶液のアクリレート接着剤（製品番号８７−４２８７，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ；Ｓｏｌｕｔｉａ，ＭＡ）を、成型機を使用して成型して接着層を形成する。溶液を比較的容易な剥離のシリコーン処理ポリエステルフィルム上にスロットダイを通してレザボアポットから圧力供給する。フィルム／接着剤の二層を５００μｇ／ｇｍ未満のレベルまでエチルアセテートを除くためにダイナミックオーブンの加熱段階をとおして延伸させる。フィルムが乾燥オーブンの最終段階を排出する時、剥離可能な層をワーファリンレザボアフィルムから剥がし、接着層をラミネート体の利用可能な面に張り付ける。４層フィルム（ＰＥＴ／ＥＶＡ層、ワーファリンレザボア、アクリレート接着剤＆剥離性裏材）を更なる加工のために巻き取りロール上に巻き取る。

個々の経皮的システムを２０ｃｍ^２の面積にダイカットする。最終製造段階において、システムは最後のヒートシール段階によりスリットを入れてＳｕｒｌｙｎ／Ａｌ／Ｋｒａｆｔラミネートパウチ供給原料（Ａｌｃｏａ Ｆｌｅｘｉａｂｌｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）中に包装する。装置は７日間まで、好ましくは、約３〜７日間、２〜１５μｇ／時間−ｃｍ^２でワーファリンを送達することができる。

本実施例は連続的供給装置−押し出し機（例えば、Ｋｎｅａｄｅｒ押し出し機（ＭｏｄｅｌＭＫＳ３０）Ｃｏｐｅｒｉｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｒａｍｓｅｙ ＮＪ）の使用を示す。固形の接着剤（メルト−加工可能なアクリレート、例えば、Ｋｒａｔｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸからのＳＥＢＳ（スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン）ポリマーＫｒａｔｏｎ ＳＥＢＳ Ｇ１６５７のような）をホッパーに連続的に供給し、他方ワーファリン基剤を押し出し機上の第２のホッパー中に供給する。ポリマーに対する接着剤の比率は４：１である。押し出されたフィルムをシリコーン処理ポリエステル（３ｍｉｌ）とポリエステル／ポリエチレン（２ｍｉｌ）からなる裏フィルムの間に押し出しダイから下流で０．１２５±０．０１２５ｍｍの厚さ、約６．５インチ（１６．５ｃｍ）の幅にカレンダー処理する。システムを約５ｃｍ^２〜約５０ｃｍ^２の範囲の面積にダイカットする。３０ｃｍ２のシステムに対するインビトロの経皮的ワーファリン基剤は、標準の両面皮膚流量セル（ｓｋｉｎ ｆｌｕｘ ｃｅｌｌｓ）を使用して測定されると、名目上７μｇ／時間−ｃｍ^２である。このようなシステムの期間は約３日〜約７日である。

より多い経皮ワーファリン流量が所望される場合は、ワーファリンレザボアは１５重量％までもの透過促進剤（例えば、ラウリルプロリンエステル、グリセロールモノラウリレート又はオレイン酸）を含むように調製される。透過促進剤の使用は透過促進剤を含む匹敵する装置の２〜３倍、流量を増加すると考えられる。

ワーファリン血中レベルのばらつきを改善するために、速度制御膜を製造し、ワーファリンレザボアとアクリレート層間に挿入して、ワーファリンの放出を調整することができる。所望の速度に応じて、約０．０５ｍｍの厚さの６〜１８．８％ビニルアセテートのＥＶＡフィルムを挿入することができると考えられる。

ワーファリン／透過促進剤レザボアはワーファリン基剤（ｗａｒｆａｒｉｎ ｂａｓｅ）、ＧＭＬ（Ｇｒｉｎｄｓｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｒａｂａｎｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）又はＬＤＥＡ（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．）及び鉱油（Ｗｉｔｃｏ Ｄｏｒｐ．）と、４０パーセントのビニルアセテート（“ＥＶＡ ４０”，ＵＳＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を含むエチレン・ビニルアセテートを混合することにより調製する。次に混合物をテトラヒドロフランに溶解する。混合後、混合物を０．１２ｍｍの厚さのフィルムに手動で成型し、乾燥する。

次にフィルムを、片面を着色された中間密度のポリエチレン／アルミニウムフォイル／ＰＥＴ／ＥＶＡ（Ｍｅｄｐａｒ^（Ｒ））裏材にそして他方の面をアクリレートコンタクト接着剤（３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）に張り付ける。ラミネート体を１．６ｃｍ^２の面積に打ち抜く。

ヒト表皮の円形片を角質層を上に向けて配置する。ラミネートの剥離裏材を剥がし、システムを表皮の角質層側上の中央に置く。次に表皮の縁をシステムの周囲に折り込む。このアセンブリーをＴｅｆｌｏｎロッド上に固定する。既知の容量の受容体溶液を試験管中に入れ、３５℃で平衡化させる（ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅｄ）。次にシステム及び表皮を固定したＴｅｆｌｏｎロッドを３５℃の水浴中に入れる。一定の垂直混合を誘起するモーターに取り付けることにより混合を実施する。

一定の時間間隔で、受容体溶液全体を試験管から取り出し、３５℃で前以て平衡化させた等量の新鮮な受容体溶液と交換する。受容体溶液をＨＰＬＣによるワーファリン含量のアッセイまで、室温の蓋付きバイアル中に保存する。ワーファリン濃度及び受容体溶液の容量、透過面積及び時間間隔、表皮をとおるワーファリンの流量を以下のように計算する：（ワーファリン濃度×受容体の容量）／（面積×時間）＝流量（μｇ／ｃｍ^２−時間）。

ワーファリン／透過促進剤レザボアを実施例４に従って調製する。フィルムを片面をＭｅｄｐａｒ裏地にそして他方の面を、２．５重量％のワーファリンを含むポリイソブチレン接着剤に張り付ける。接着剤をヘプタン中に１９．８％の１．２Ｍポリイソブチレン、２４．７％の３５Ｋのポリイソブチレン及び５５．５％の軽質鉱油を溶解することにより調製する。２．５％のワーファリンを添加し、混合物全体を０．５ｍｍの乾燥厚さに成型する。フィルムを１．６ｃｍ^２の面積をもつステンレス鋼のパンチを使用して円形に切断する。

６０秒間６０℃の水中に浸漬後、皮膚供与者の真皮から表皮を分離する。ディスク（７／８−インチ（２．２２ｃｍ）の直径）を表皮から切り抜き、ディスクを使用時まで水和状態で４℃で維持する。

試験される各装置に対して、剥離裏地を剥がし、ワーファリン放出面を使用直前に乾燥
ブロットされる表皮のディスクの角質層側に向けて配置する。過剰な表皮は、装置の縁が受容体溶液に全く暴露されないように、装置の周囲に巻かれる。表皮でおおわれた装置を、ナイロンネット及びニッケルワイアを使用して放出速度ロッドのＴｅｆｌｏｎホールダーの平坦な側に取り付ける。ロッドを固定容量の受容体溶液中で往復させる。受容体溶液全体を各試料採取時に交換する。水浴中の受容体溶液の温度は３５℃に維持される。

ワーファリン／透過促進剤レザボアを、ワーファリン、ＥｔＯＨ、ＧＭＬ及びカプロイル乳酸（ＣＬＡ）（Ｒ．Ｉ．Ｔ．Ａ．Ｃｏｒｐ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＩＬ）を混合することにより調製する。

更なる３重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び水を添加し、混合物を適当な容器に入れて、ゲル化させる。所望量の混合物を、速度制御膜として使用のために１８％のビニルアセテートを含む０．５ｍｍの厚さのエチレン・ビニルアセテートフィルム、２．５重量％のワーファリンを含むポリイソブチレン・コンタクト接着剤並びに剥離裏地としての使用のためのシリコーンでコートされたポリエチレン・エチレンテレフタレートフィルムからなる、前以て形成された３ラミネート体の表面上に適用する。Ｍｅｄｐａｒ裏地を混合物の上部に適用し、全システムをヒートシールする。実施例４及び５中に記載されたインビトロ試験法に使用のために必要なサイズにシステムをダイカットする。

実施例６で形成されたような所望量の混合物を、速度制御膜としての使用のための２８％のビニルアセテートを含む０．５ｍｍの厚さのエチレンビニルアセテートフィルム、２．５重量％のワーファリンを含むポリイソブチレンコンタクト接着剤並びに剥離裏地として使用のためのフッ化炭素でコートされたポリエチレンエチレンテレフタレートフィルムからなる前以て形成された３ラミネート体の表面上に適用する。次にＭｅｄｐａｒ裏地を混合物の上部に適用し、全システムをヒートシールする。次に実施例２〜４に記載のインビトロ試験法において使用に必要なサイズにシステムをダイカットする。

様々な補助溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）によるＧＭＬの透過促進に対する鉱油の効果を研究する。ワーファリン／透過促進剤レザボアを、４０パーセントのビニルアセテートを含むエチレンビニルアセテート（“ＥＶＡ ４０”，ＵＳＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、ワーファリンメシレート、ＧＭＬ並びにＬａｕｒｅｔｈ−ｅ（Ｌ−４）（Ｈｅｔｅｒｅｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、メチルラウレート（Ｓｉｇｍａ）、ラウリルラクテート（ＩＳＰ Ｖａｎ Ｄｙｋ Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｌｅｖｉｌｌｅ，ＮＪ）及びドデシルアセテート（Ｐｅｎｔａ）から選択される補助溶媒、を混合することにより調製する。混合物をテトラヒドロフランに溶解する。混合後、混合物を０．１２ｍｍの厚さのフィルムに手動成型し、乾燥する。鉱油を含まない各補助溶媒に対する様々な組成物を、メシレート／ＧＭＬ／ラウレス−４／ＥＶＡ１０／２０／１２／５８を含んでなる対照組成物と比較する。

フィルムを片面をＰＥＴ／ＥＶＡ（３Ｍ Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）裏地に張り付ける。実施例５〜７に記載のインビトロ試験法に使用のために要するサイズにシステムをダイカットする。

水のみ、水及びエタノール又は鉱油のみと混合したワーファリンを含む供与者のベヒクルからのヒト死体の表皮をとおるワーファリンの流量を測定するために幾つかの試験試料
を作製する。経皮流量を標準拡散セル中の３５℃のヒト表皮を使用して得る。

我々の発明をこのように概括的に説明し、出願者が彼らの発明を実施する最良の方法であると考える態様を含む、それらの特定の態様を説明したので、以下の請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲から逸脱せずに、本発明に対する様々な修正を当業者により実施されることができることが容易に明白であるにちがいない。

本発明に従う経皮的治療システムの１態様の、スキームによる遠近図をとおる断面図を表わす。 本発明のもう１つの態様をとおる断面図を表わす。 本発明のもう１つの態様をとおる断面図を表わす。 本発明のもう１つの態様をとおる断面図を表わす。

Claims (34)

1. 支持層、前記支持層上に配置された疎水性レザボア及び前記疎水性レザボア中に配置された一定量のワーファリンを有し、前記レザボアが皮膚接触面を有するものである送達装置、
   を含んでなる、患者に対するワーファリンの経皮的投与のための送達システム。
2. 疎水性レザボア中のワーファリンの前記の量が前記ワーファリンの飽和濃度を超えず、そのために前記疎水性レザボアがワーファリンの結晶を実質的に含まない、請求項１のシステム。
3. 疎水性レザボアが約１〜３０重量％の範囲内のワーファリンを含む、請求項１のシステム。
4. 疎水性レザボアが約７〜２１重量％の範囲内のワーファリンを含む、請求項１のシステム。
5. 疎水性レザボア中の前記ワーファリンの溶解度が約０．１〜２２重量％の範囲内にある、請求項１のシステム。
6. 疎水性レザボア中の前記ワーファリンの溶解度が約２．０〜１５重量％の範囲内にある、請求項１のシステム。
7. 疎水性レザボアが第１の透過促進剤を含む、請求項１のシステム。
8. 第１の透過促進剤がグリセリン脂肪酸エステル、イソソルバイド脂肪酸エステル、蔗糖、ポリエチレングリコール；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレス−２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウラミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウラミド；ラウラミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）又はグリセロールモノリノレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート）、ラクテートエステル（例えば、ラウリルラクテート）、メチルラウレート、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、メチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート及びエタノールからなる群から選択される、請求項７のシステム。
9. 疎水性レザボアの前記皮膚接触面が実質的に接着性である、請求項１のシステム。
10. 疎水性レザボアが接着性部材から形成されている、請求項１のシステム。
11. 装置が前記疎水性レザボアの前記皮膚接触面上に配置された接着性層を含む、請求項１のシステム。
12. 装置が前記疎水性レザボアの前記皮膚接触面上に配置された第１の速度制御膜を含み、そこで前記の第１の速度制御膜が皮膚接触面を有する、請求項１のシステム。
13. 第１の速度制御膜の前記皮膚接触面が実質的に接着性である、請求項１２のシステム。
14. 装置が透過促進剤のレザボアを含み、そこで透過レザボアがその中に第２の透過促進剤を配置されている、請求項７のシステム。
15. 第２の透過促進剤が、グリセリン脂肪酸エステル、イソソルバイド脂肪酸エステル、蔗糖、ポリエチレングリコール；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレス−２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウラミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウラミド；ラウラミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）又はグリセロールモノリノレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート）、ラクテートエステル（例えば、ラウリルラクテート）、メチルラウレート、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート及びエタノールからなる群から選択される、請求項１４のシステム。
16. 透過促進剤レザボアが約５〜２５重量％の範囲内の前記透過促進剤を含む、請求項１５のシステム。
17. 透過促進剤レザボアが約１０〜２０重量％の範囲内の前記透過促進剤を含む、請求項１５のシステム。
18. 装置が第２の速度−制御膜を含み、そこで前記第２の速度−制御膜が前記透過促進剤レザボアと前記疎水性レザボアの間に配置されている、請求項１４のシステム。
19. 疎水性レザボアがポリウレタン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、エチレン／ビニルアセテート・コポリマー（ＥＶＡ）、ポリアクリレート、スチレン・ブロックコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン・コポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレン・コポリマー（ＳＥＢＳ）及びそれらのジ−ブロック類似体からなる群から選択される物質から形成される、請求項１のシステム。
20. ワーファリンを配置されている疎水性レザボアを含む送達装置を提供し、そして
    前記ワーファリンが治療的有効速度で患者に全身的に送達される、少なくとも８時間の投与期間中、患者の皮膚に前記送達装置を適用する、
    段階を含んでなる、患者に対するワーファリンの経皮的投与法。
21. 疎水性レザボアが約１〜３０重量％の範囲内のワーファリンを含む、請求項２０の方法。
22. 疎水性レザボアが約７〜２１重量％の範囲内のワーファリンを含む、請求項２０の方法。
23. 投与期間が約３〜７日の範囲内にある、請求項２０の方法。
24. 投与期間が約３〜４日の範囲内にある、請求項２０の方法。
25. ワーファリン送達が約０．１〜４ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２の範囲内のワーファリン血漿レベルをもたらす、請求項２０の方法。
26. ワーファリン送達が約１．０１〜２．０ｎｇ／ｍＬ−ｃｍ^２の範囲内のワーファリン血漿レベルをもたらす、請求項２０の方法。
27. ワーファリン送達が前記投与期間にわたり、実質的に一定のワーファリン血漿レベルを提供する、請求項２４の方法。
28. 疎水性レザボア中に配置された、少なくとも３％そして４０％未満の前記ワーファリンが前記投与期間の最初の２４時間以内に患者に送達される、請求項２４の方法。
29. 疎水性レザボア中に配置された、少なくとも６％そして５０％未満の前記ワーファリンが前記投与期間の最初の４８時間以内に患者に送達される、請求項２４の方法。
30. 疎水性レザボア中に配置された、少なくとも１０％そして７５％未満の前記ワーファリンが前記投与期間にわたり患者に送達される、請求項２４の方法。
31. ワーファリン送達が約１．２５〜２の範囲内のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ Ｒａｔｉｏ（国際標準比）をもたらす、請求項２０の方法。
32. 少なくとも０．５〜２ｍｇのワーファリンが２４時間にわたり患者に送達される、請求項２０の方法。
33. 疎水性レザボア中に配置された前記透過促進剤を投与する段階を含む、請求項２０の方法。
34. 透過促進剤がグリセリン脂肪酸エステル、イソソルバイド脂肪酸エステル、蔗糖、ポリエチレングリコール；カプロイルラクチル酸；ラウレス−２；ラウレス−２アセテート；ラウレス−２ベンゾエート；ラウレス−３カルボン酸；ラウレス−４；ラウレス−５カルボン酸；オレス−２；グリセリルピログルタメートオレエート；グリセリルオレエート；Ｎ−ラウロイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルサルコシン；Ｎ−オクチル−２−ピロリドン；ラウラミノプロピオン酸；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−２；ポリプロピレングリコール−４−ラウレス−５ジメチルラウラミド；ラウラミドジエタノールアミン（ＤＥＡ）、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）又はグリセロールモノリノレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート）、ラクテートエステル（例えば、ラウリルラクテート）、メチルラウレート、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリルピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート及びエタノールからなる群から選択される、請求項３３の方法。

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