CN102552220A - 聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用。把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。聚合物电纺纤维经皮给药贴片，由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；采用本发明中的贴片，药物、促透剂、结晶抑制剂等物质可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纤维化过程中负载在纤维上，达到高药物、促透剂等负载量和抑制药物结晶的效果，克服压敏胶载药(或促透剂)量低问题，同时减少药物、促透剂等组分对压敏胶粘附性的影响。

Description

聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用

技术领域

本发明涉及聚合物电纺纤维的应用，属于聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用。

背景技术

经皮给药能够避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃的灭活作用，具有维持恒定的血药浓度、延长作用时间、加强患者用药依从性和用药安全方便等一系列优点，因此，经皮给药制剂(简称TDDS)近年来得到了很快的发展。目前普遍应用的TDDS主要是把药物、促透剂混在压敏胶或水凝胶中，经涂膜形成黏附贴片的贴剂剂型。作为贴剂粘附基质的高分子压敏胶层承担着药物储库和释放、促透剂储库和释放、皮肤粘附的三大功能，此外还必须具有抑制药物结晶、与促透剂较好的相容性等性能，以保持制剂的稳定性。单靠调节压敏胶基质结构还很难实现三大功能的有效发挥，顾此失彼的现象经常发生，如为了保证黏附性又要提高经皮渗透药物量，不得不增大贴片面积或增加贴片的厚度以提高药物含量，导致药物利用效率低，剂型粗糙、厚重，患者贴附舒适性差；或者导致每一贴剂的有效贴附时间短，造成药物和原材料的浪费，等等。药物、促透剂的加入往往会降低压敏胶的黏附性，而黏附性的提高也会影响药物和促透剂从压敏胶中的释放，进而影响经皮渗透效果。因此，本发明提供一种能够有效调节经皮给药系统功能性的新技术，即采用聚合物电纺纤维提高药物的负载量并抑制药物结晶析出，或负载促透剂，调节药物和促透剂的分布和与压敏胶的配伍性能，进而提高贴片的粘附性和储存稳定性等性能。

静电纺丝技术是聚合物熔体或溶液在高压电场作用下，通过电场力克服聚合物液滴表面张力而形成喷射流，再经溶剂挥发和纤维固化，形成的超精细纤维或无纺布状排列的纳/微米纤维膜。聚合物电纺纤维负载和控制药物释放早就有报道，多用于组织工程支架和体内埋植药物控释目的。近几年有文献提到了电纺纤维技术在经皮给药中的应用(Taepaiboon P.，Nanotechnology，2006，17：2317；Taepaiboon P.，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 2007，67：387；Im J.S.，Biomaterials，2010，31：1414；Ngawhirunpat T.，Pharmaceutical Development and Technology，2009，14(1)：73；Shen D.，European Polymer Journal2009，45：2767；Suwantong O.，Polymer 2008，49：4239)，只局限于用电纺纤维负载药物、简单地评价电纺纤维膜的药物释放或经皮渗透性质，或用于皮肤烧伤等敷料，但没有采用电纺纤维技术来提高药物负载量和抑制药物结晶析出，也没有采用电纺纤维负载促透剂，更没有涉及到与压敏胶配伍的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚合物电纺纤维制备方法及在经皮给药贴剂中的应用，采用调节药物、促透剂和压敏胶各组分协调发挥作用的经皮给药贴片的制备技术，形成聚合物电纺纤维分别或共负载药物、促透剂、结晶抑制剂等物质，与背衬膜、保护膜、压敏胶组合形成贴片。

具体技术方案如下：

一种聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，是把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。

所述的压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种。

所述的压敏胶选自聚丙烯酸酯类压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮共混体系压敏胶或聚丙烯酸钠水凝胶类压敏胶。

所述的聚合物电纺纤维所用的聚合物选自聚合物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、甲壳素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己内酯、丙交酯与乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。

所述的药物是非甾体类抗炎药、治疗心血管方面疾病的药物、激素类药物、抗精神失常药、抗甲状腺机能亢进药或抗肿瘤药物。

所述的促透剂选自吡咯酮类、氮酮及其类似物、二甲基亚砜及其类似物、醇类及其酯、磷脂类、萜烯类、有机酸、香精油、酰胺类或表面活性剂。

本发明的聚合物电纺纤维膜的制备方法：促透剂或药物共同混合到聚合物溶液中电纺得到电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过原位混合电纺形成电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过多层电纺形成电纺纤维膜；或分别制备载药、载促透剂的电纺纤维膜再复合形成的电纺纤维膜；或两种含药物或促透剂的聚合物溶液通过同轴共纺形成电纺纤维膜；或上述方法的多种组合形成的含有一种或多种药物、促透剂的电纺纤维膜。

本发明的聚合物电纺纤维经皮给药贴片，由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；其中聚合物电纺纤维膜为单独一层(如图1a所示)或聚合物电纺纤维贯穿于压敏胶中形成复合层(如图1b所示)或中间为聚合物电纺纤维膜与周边为压敏胶的组合层(如图1c所示)。

本发明的贴片适用于制备经皮给药制剂、伤口敷料、皮肤防护膜和面膜。

本发明中，电纺纤维中的载药量、促透剂及结晶抑制剂等的含量可以根据治疗的需求进行调节，也可以通过电纺纤维膜的厚度进行调节。也可以通过多个喷头进行多种聚合物电纺纤维的组合。

本发明中的背衬膜可选自无纺布、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚胺等塑料薄膜、锡纸等材料，保护膜是表面光滑易于从贴片上揭去的膜，选用纺黏纸、聚酯膜、涂硅纸等。

本发明中，多层电纺是按时间先后分层纺丝，形成具有不同组成或不同取向形态等多层结构的电纺纤维膜；原位混合电纺是两种或以上聚合物溶液体系通过不同注射泵同时纺丝到同一基底上，形成混合电纺纤维膜；同轴共纺是采用芯层溶液和壳层溶液通过同一注射泵纺丝，形成核壳结构的纤维，核壳层可负载不同的药物、促透剂等。可以通过多种电纺技术把不同药物、促透剂或结晶抑制剂等组分负载在同一或不同纤维中、或不同层次的电纺纤维膜中，达到合理调控组分分布、避免相互干扰的目的。

本发明不仅适用于制备经皮给药贴剂，还适用于制备伤口的敷料、皮肤保护膜及面膜等皮肤用品。

采用本发明中的方法制备的含有聚合物电纺纤维的贴片，药物、促透剂、结晶抑制剂等物质可以溶解或分散到聚合物溶液中，在聚合物纤维化过程中负载在纤维上，达到高药物、促透剂等负载量和抑制药物结晶的效果，克服压敏胶载药(或促透剂)量低问题，同时减少药物、促透剂等组分对压敏胶粘附性的影响。压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种，即压敏胶层中可以负载一定量的药物、促透剂或结晶抑制剂，以调节给药系统的药物释放和经皮渗透。提高贴剂的稳定性；同时在高载药量、负载促透剂情况下不影响贴剂压敏胶层的皮肤黏附性能；能够促进药物释放和维持长时间的药物缓释。为提高经皮给药制剂的性能和适用范围提供了先进的技术手段。

附图说明

图1I型(a)、II型(b)和III型(c)贴片的结构示意图。

图2.I-1(a)、II-1(b)、III-1(c)和IV(d)中的电纺纤维电镜照片；说明本发明中的方法能够制备出形态良好的载药及(或)促透剂的电纺纤维。

图3.X射线衍射图，可见IBU的CA/PVP电纺纤维及含有该电纺纤维的贴片I-1、I-2中的布洛芬都没有结晶析出，而布洛芬直接混合到压敏胶中的贴片则有药物结晶析出，说明电纺丝的应用确实可以起到抑制药物结晶的作用。

图4.DSC分析结果。可见IBU的CA/PVP电纺纤维及含有该电纺纤维的贴片I-1、I-2中的布洛芬都没有药物的结晶熔融峰，而布洛芬直接混合到压敏胶中的贴片则有药物结晶的熔融峰，说明电纺丝的应用确实可以起到抑制药物结晶的作用。

图5.II-1、III-1、III-2贴片中的药物释放曲线，可见，能够长时间控制药物释放。

图6.II-1、III-1、III-2贴片中的药物经皮渗透曲线，可见，能够长时间维持药物稳定的经皮渗透。

图7.I-1、M-1和F-1贴片中药物的释放曲线，可见，与压敏胶单片型贴片M-1以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-1相比，含有电纺纤维的贴片I-1能够长时间促进药物释放。

图8I-1、M-1和F-1贴片中药物的经皮渗透曲线，可见，与压敏胶单片型贴片M-1以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-1相比，含有电纺纤维的贴片I-1能够促进药物的经皮渗透。

具体实施方式

所用的压敏胶：

PSA1：聚丙烯酸酯压敏胶，是丙烯酸和丙烯酸辛酯共聚体(质量分数为15/85)压敏胶；PSA2：聚乙烯基吡咯烷酮共混压敏胶是PVP与聚乙烯醇共混的水溶液型压敏胶，按专利200410059668.X的实施例5方法制备；PSA3：聚氨酯压敏胶是热熔型亲水压敏胶，按专利200710059997.8实施例2方法制备；PSA4：聚丙烯酸钠水凝胶型压敏胶采用ISP公司的NP700制备；PSA5：乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶(3179(VA：23，MI：2.5)；PSA6：聚异丁烯压敏胶(无锡市多利佳贸易有限公司)。

背衬膜上均采用聚丙烯酸酯压敏胶，与皮肤黏附的压敏胶根据具体实施例采用上述不同的压敏胶。

所用的电纺材料：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，K90)、聚乙烯醇(PVA，1788)、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA，2/5，10kDa)、壳聚糖(CS，Mn 80kDa)、聚丙烯酸酯(PA，丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物，1/5，12kDa)、醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(ECA)、羧甲基壳聚糖(CCS，40kDa)、醋酸酯化淀粉(CST)、聚乙二醇(PEG，90kDa)、聚乳酸(PLA，30kDa)、聚己内酯(PCL，15kDa)、丙交酯与乙交酯共聚物(PLGA，10kDa)、聚酸酐(PAD，聚癸二酸酐，5kDa)。

实施例1

配制聚合物电纺纤维液：15％的醋酸纤维素(CA)与PVP(K90)(CA/PVP＝80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液，然后加入20％布洛芬和20％氮酮(占电纺聚合物的质量分数)，溶解均匀后，进行纺丝。电纺条件为：针头为8号，电压13KV，喷速为0.5ml/h，固化距离为20cm；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥24小时，制备的电纺纤维膜真空干燥24小时。以涂有聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0.1-1mm)无纺布为背衬膜，然后把定量的上述制备的载药电纺纤维膜附在背衬膜上，再附上涂有含有2.5％布洛芬的PSA2压敏胶层(厚度0.1-2mm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片I-1，使布洛芬、氮酮在I-1贴片中的总含量为5％(占电纺丝膜和PSA2压敏胶总量百分比)。I-1贴片的图2.

将含有5％布洛芬和5％氮酮的PSA2压敏胶直接涂在防粘纸上，形成压敏胶单片型贴片M-1，作为对照。

将布洛芬和氮酮溶解到15％的醋酸纤维素(CA)与PVP(K90)(CA/PVP＝80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液中，浇注成膜，用其替代I-1中的电纺丝膜，组合形成贴片F-1，作为对照。

贴片I-1中的电纺纤维形态见图2所示，具有较好的形态。贴片I-1、M-1和F-1中的药物的分布状态的X射线衍射和DSC分析结果如图3和4，表明电纺纤维中的布洛芬没有结晶析出；药物释放和药物经皮渗透测定结果如图7和8，与压敏胶单片型贴片M-1以及含药聚合物膜与压敏胶组合的贴片F-1相比，含有电纺纤维的贴片I-1能够促进药物的释放和经皮渗透。贴片I-1的黏附性能和储存稳定性见

实施例2

按实施例1方法，只是把压敏胶层改为PSA1压敏胶层，得到贴片I-2。

将含有5％布洛芬和5％氮酮的PSA1压敏胶直接涂在防粘纸上，形成压敏胶单片型贴片M-2，作为对照。

将布洛芬和氮酮溶解到15％的醋酸纤维素(CA)与PVP(K90)(CA/PVP＝80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液中，浇注成膜，用其替代I-2中的电纺丝膜，与PSA1压敏胶组合形成贴片F-2，作为对照。

贴片I-2中药物的分散状态表征见图3和4，没有药物结晶；贴片I-2、F-2和M-2的黏附性、储存稳定性及经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例3

配制含有20％烟酸甲酯(占PVP的质量分数，下同)的15％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK90)的乙醇溶液，进行纺丝，电纺条件为：针头为8号，电压10KV，喷速为0.5ml/h，固化距离为20cm；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥24小时。以无纺布为背衬膜，上边涂上一层聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0.1-1mm)，把上述制备的载药电纺纤维膜附在压敏胶上，然后附上涂有PSA2压敏胶层(厚度0.1-2mm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片I-3。贴片的黏附性见表4。

实施例4

按实施例3方法，不同的是将15％的氮酮(占PVP的质量分数)、40％烟酸甲酯一起溶解到PVP的乙醇溶液中进行电纺，采用涂有PSA1压敏胶层(厚度0.1-2mm)的防粘纸保护膜，得到I型贴片I-4。贴片的黏附性见表4。

实施例5

按实施例3方法，不同的是将25％的氮酮(占PVP的质量分数)单独溶解到PVP的乙醇溶液中，然后与含有40％烟酸甲酯(占PVP的质量分数)的PVP的乙醇溶液进行原位混合电纺，得到载有药物和促透剂的电纺纤维膜，再与涂有PSA1压敏胶层的背衬膜、聚酯保护膜复合，得到I型贴片I-5。贴片的黏附性见表4。

实施例6

按实施例3方法，不同的是将4％的氮酮混合到压敏胶中，涂到保护膜上，然后与含有40％烟酸甲酯(占PVP的质量分数)的PVP电纺纤维膜、背衬膜复合，得到I型贴片I-6。贴片的黏附性见表4。

实施例7

配制聚合物电纺纤维液：15％的醋酸纤维素(CA)与PVP(K90)(CA/PVP＝80/20，质量百分比)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液，然后加入20％烟酸甲酯(占电纺聚合物的质量分数)，溶解均匀后，进行纺丝。，电纺条件为：针头为8号，电压13KV，喷速为0.5ml/h，固化距离为20cm；采用铝箔接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥24小时。以涂有聚丙烯酸酯压敏胶(厚度0.1-1mm)无纺布为背衬膜，然后把上述制备的载药电纺纤维膜附在压敏胶层上，再附上涂有含有4％氮酮的PSA3聚氨酯压敏胶层(厚度0.1-1mm)的防粘纸保护膜，滚压形成I型贴片I-7。

10％的烟酸甲酯、6％氮酮的乙醇溶液，混合到PSA3的乙酸乙酯溶液中，涂在背衬膜上，干燥，制得含有5％的烟酸甲酯、3％氮酮的PAS3单片型贴剂M-3。

贴片I-7、M-3的黏附性及稳定性和经皮渗透性质见表4、5和6。

实施例8

按实施例7方法，不同的是将药物换成10％的氢化可的松，并将3％的二甲基亚砜(占CA的质量分数)、氢化可的松一起溶解到15％的CA的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1)溶液中进行电纺，得到I型贴片I-8。贴片的黏附性见表4。

实施例9-13：按实施例1-8的方法，改变药物、药物含量以及促透剂的种类和含量，选择不同的电纺聚合物和溶剂，不同的压敏胶，可以得到多种I型贴片，如表1所示。

表1 I型贴片的组成

表中药物、促透剂的用量均以占作为载体的电纺聚合物或压敏胶的质量百分比记，以下同；PSA指皮肤黏附作用的压敏胶层；D％指贴剂中药物占电纺纤维和皮肤黏附作用的压敏胶层的总质量的质量百分比；PE％指促透剂占电纺纤维和皮肤黏附作用的压敏胶层的总质量的质量百分比。

同样，制备不同压敏胶单片型贴剂，作为对照。

6％褐霉素钠和5％月桂氮

酮混合到PSA4压敏胶中，制成单片型贴剂M-4：

含20％水杨酸和16％油酸的氯仿溶液与PSA5的氯仿溶液混合，涂成含5％水杨酸和8％油酸的PSA5单片型贴剂M-5；

20％的醋酸地塞米松丙酮溶液和10％的薄荷醇的乙醇溶液混合到熔融温度下的PSA6中，涂膜，形成含8％的地塞米松和5％的薄荷醇的单片型聚异丁烯压敏胶贴片M-6。

上述贴片的黏附性及稳定性和经皮渗透性质见表4、5和6。

实施例14

配制含有20％布洛芬、10％氮酮的15％的CA/PVP(80/20)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液，进行纺丝，电纺条件为：针头为8号，电压15KV，喷速为1.0ml/h，固化距离为20cm；采用锡纸背衬膜接收纺丝，形成载药电纺纤维膜，挥发出溶剂后，将压敏胶PSA2的水溶液(30％固含量)浇铸到电纺纤维膜上，刮平，烘出50％的水分后，附上涂硅纸保护膜，滚压形成II型贴片II-1。贴片中电纺纤维形态如图2(b)，药物释放和药物经皮渗透测定结果如图5和6，贴片II-1的黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例15

配制含有20％雌二醇的15％的PVP的乙醇溶液，以及含有16％癸二酸二乙酯的15％的PVP的乙醇溶液进行混合电纺，电纺条件为：针头为8号，电压12KV，喷速为1.2ml/h，固化距离为20cm；采用锡纸接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥后，转移到涂有压敏胶层的聚酯背衬上，然后浇铸上PSA1的乙酸乙酯溶液(50％固含)，加热除去乙酸乙酯，然后附上纺黏纸保护膜，得到II型贴片II-2。贴片II-2的黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例16

配制含有5％肝素的10％的壳聚糖的乙酸溶液，进行纺丝，电纺条件为：针头为8号，电压15KV，喷速为0.7ml/h，固化距离为20cm；采用锡纸接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥后，转移到涂有压敏胶层的聚酯背衬上，然后浇铸上含有癸4％二酸二乙酯的PSA2的水溶液，加热除去部分水分，再附上纺黏纸保护膜，得到II型贴片II-3。

实施例17～20：按上述实施例14～16方法，改变药物、药物含量以及促透剂的种类和含量，选择不同的电纺聚合物和溶剂，不同的压敏胶，改变药物和促透剂的负载方式，可得到II型含有聚合物电纺纤维的经皮给药贴片II-4～II-7，如表2所示。

表2 II型贴片的组成

上述II型贴片的的黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例21

配制含有40％布洛芬、5％氮酮的15％的CA/PVP(80/20)的N，N-二甲基乙酰胺/丙酮(V∶V＝2∶1，体积比)溶液，进行纺丝。电纺条件为：针头为8号，电压10KV，喷速为1.0ml/h，固化距离为20cm；采用铝箔接收电纺纤维形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜真空干燥。把电纺纤维膜覆在比其尺寸大的涂有压敏胶PSA2的背衬膜的中央，四周留出压敏胶层，上边覆上保护膜，滚压形成型贴片III-1。贴片中电纺纤维形态如图2(c)，药物释放和药物经皮渗透测定结果如图5和6，黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例22

按实施例21方法，不同的是将5％的氮酮单独溶解到PVP的乙醇溶液中，然后与含有40％布洛芬(占PVP的质量分数)的PVP的乙醇溶液进行原位混合电纺，得到载有药物和促透剂的电纺纤维膜，再覆在涂有压敏胶层PSA1的背衬膜中央上，四周留有压敏胶层，然后覆上尺寸相当、四周涂有压敏胶层PSA2的纺黏纸，滚压，得到III型贴片III-2。贴片的药物释放和药物经皮渗透测定结果如图5和6，黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例23-30：按实施例21、22方法，改变药物、促透剂、电纺材料制备不同的载药电纺纤维膜，与压敏胶、背衬膜、保护膜复合，可制备III型贴片III-3～III-10，如表3所示。黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

表3 III型贴片的组成

实施例31

用乙醇溶解布洛芬和氮酮，配制含有40％布洛芬、5％氮酮(占压敏胶的质量分数，下同)的10％的聚乙烯基吡咯烷酮共混压敏胶PSA2的乙醇/水(1/4)溶液，进行纺丝，电纺条件为：针头为8号，电压13KV，喷速为0.6ml/h，固化距离为20cm；采用无纺布(背衬膜)接收纺丝形成载药电纺纤维膜，附上防粘纸保护膜，滚压形成电纺压敏胶单片型贴片IV-1。贴片中电纺纤维形态如图2(d)，黏附性能、储存稳定性和药物经皮渗透速率见表4、5和6。

实施例32

分别配制含有20％硝酸甘油、5％月桂氮

酮(占聚丙烯酸酯压敏胶的质量分数，下同)的10％的聚丙烯酸酯压敏胶PSA1的乙酸乙酯溶液，进行混合电纺，电纺条件为：针头为8号，电压14KV，喷速为1.0ml/h，固化距离为20cm；采用无纺布(背衬膜)接收纺丝形成载药电纺纤维膜，制备的电纺纤维膜干燥后，附上防粘纸保护膜，滚压形成电纺压敏胶单片型贴片IV-2。黏附性能见表4。

实施例33

按实施例31方法，不同的是将药物换成奥旦西酮，得到贴片IV-3。黏附性能和储存稳定性见表4和5。

实施例34

分别配制含有20％东莨菪碱的15％的PVP乙醇溶液、(5％油酸+1.5％氮酮)的15％大的压敏胶PSA2的乙醇/水(1/4)溶液为壳层电纺液，进行原位多层电纺，先纺含药物的聚合物纤维，再在上面继续纺含有促透剂的压敏胶纤维。电纺条件为：针头为8号，电压14KV，喷速为1.0ml/h，固化距离为20cm；采用无纺布(背衬膜)接收纺丝形成载药电纺纤维膜，附上防粘纸保护膜，滚压形成电纺压敏胶单片型贴片IV-4。黏附性能见表4。

实施例35

分别配制含有20％辣椒素和(15％PG+5％油酸+1.5％氮酮)的10％的聚乙烯基吡咯烷酮溶液，为芯层电纺液；以15％压敏胶PSA2的乙醇/水(1/4)溶液为壳层电纺液，进行同轴电纺。电纺条件为：针头为8号，电压15KV，喷速为1.5ml/h，固化距离为20cm；采用无纺布(背衬膜)接收纺丝形成载药电纺纤维膜，附上防粘纸保护膜，滚压形成电纺压敏胶单片型贴片IV-5。黏附性能见表4。

上述含有聚合物电纺纤维的经皮给药贴片的性能测试，方法如下：

初粘力：测试初粘力的方法是“滚球斜坡停止法”，又称为J.Dow法，如图3-1所示。采用CZY-G初粘性测试仪，按照GB4852-1984方法测试：制作20mm×250mm的压敏胶带，固定在测试仪的30°斜坡上，将直径不同的一系列钢球从大到小依次从与水平面呈30°角倾斜板上滚下，找出能粘附于胶面的最大滚球N(N为钢球号)，同一样品重复测试三次取平均值作为测试结果。

持粘力：采用CZY-S持粘性测试仪，按照GB4851-1984方法测试：制作3个20mm×60mm的压敏胶带，分别贴覆于紧靠着的两块试验板(其中一块做附板)上，粘贴长度分别为15mm和45mm，将制成的试验片于室温下放置6h以上，再恒温悬挂于实验架上，15min后在附板下垂直悬挂一质量500g的重物，同时记录时间，读取1h后胶粘带下滑长度以及胶粘带从试验板脱落的时间，同一样品重复测试三次取平均值作为测试结果。

180°剥离强度：所用仪器为Testometric AX万能材料试验机，按照GB2797-1981方法测试180°剥离强度。制作20mm×200mm的压敏胶带，分别贴覆于表面经过处理的试验板上，在(23±2)℃、相对湿度(65±5)％下放置2h以上，于300mm/s的速度连续剥离，记录剥离曲线和平均剥离强度，同一样品重复测试三次取平均值作为测试结果。

X射线衍射仪XRD：

II-1贴片中的电纺纤维膜用东奥龙射线仪器有限公司生产的Y-2000X射线衍射仪(XRD)上观察，Cu、Ni为光源，扫描范围为5～60°，扫描步长为0.02°。

差示扫描量热DSC：

将贴片II-1中的电纺纤维膜采用NETZSCH DSC 204F1型差示扫描量热分析仪对所制备的CA/PVP混合电纺纤维，载布洛芬CA/PVP混合电纺纤维进行热性能分析。试样用量为10mg，测试温度范围为-50～200℃，一次升温，升温速率为5℃/min，以氮气为载气，气流速度为20mL/min。

体外药物释放测试：

将所制备的贴剂用羟基纤维素微孔膜(截留分子量Mn＝8000-14000g/mol)做经膜释放实验。将制备好的经皮给药贴剂贴附于羟基纤维素膜表面，充分接触后用弹簧夹夹在Franz扩散池的供应室和接受室之间，有效渗透面积为1.65cm²。在接受室中注入17mL PBS，然后置于转速为600rpm的透皮释放仪中进行释放实验，并保持35℃恒温。将接受液注入接受室一定时间后取样，每次取接受液5mL，并补充5mL新鲜PBS。用HPLC检测取出的接受液的药物浓度，计算出累积释放量。每一个配方做三个平行实验，三个平行实验的平均值作为最后的实验结果。

药物过膜释放或经皮渗透的累积释放量按照如下公式计算：

$E=\frac{V_E\underset{1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i+V_0{C}_n}{s}$

式中E为药物累积释放量，μg/cm²；VE为PBS的置换体积，5mL；V0为接受液PBS体积，17mL；Ci为第i次置换取样时接受液中药的浓度，μg/mL；s为有效渗透面积，1.65cm²；n为置换PBS的次数，本实验中n＝4。

采用高效液相色谱测定药物含量。布洛芬(IBU)的液相色谱测定条件如下：流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液(20∶5∶9，v/v)；流速：1.0mL/min；检测波长：225nm；采集时间9min，自动进样器循环时间10min。

体外经皮渗透测试：

采用新鲜猪耳朵皮，用剃须刀片刮去猪毛，用手术刀片小心地刮去皮下脂肪组织，室温下用蒸馏水反复冲洗干净。将制备好的贴片粘附在猪耳朵皮外表面，固定在在Franz扩散池的供应室和接受室之间进行药物经皮渗透检测，方法同体外药物释放测试类似。

    表4各类型贴片的黏附性能

标号	初粘力(#)	持粘力(h)	剥离强度(N/mm)
				PSA1	19	40	6.41
PSA2	12	24	5.94
				PSA3	18	35	6.02
PSA4	14	16	5.47
				PSA5	20	27	6.12
PSA6	19	30	6.45
				M-1	5	8	2.96
M-2	10	11	3.05
				M-3	19	28	4.02
M-4	12	8	3.06
				M-5	12	7	3.12
M-6	10	8	2.65
				I-1	12	22	5.26
I-2	16	21	5.13
				I-3	12	25	5.94
I-4	18	36	5.45
				I-5	19	34	5.13
I-6	19	23	4.86
				I-7	19	30	5.26
I-8	20	31	5.08
				I-9	20	24	5.32
I-10	20	18	5.85
				I-11	20	27	5.94
I-12	20	31	6.05
				I-13	20	22	6.04
II-1	20	18	6.35
				II-2	19	23	6.16
II-3	19	25	6.28
				II-4	12	14	5.99
II-5	21	32	6.33

II-6	18	23	5.91
				II-7	19	24	5.05
III-1	21	19	5.02
				III-2	20	27	5.48
III-3	19	19	4.82
				III-4	20	19	5.07
III-5	20	30	5.42
				III-6	20	28	5.08
III-7	19	28	5.32
				III-8	19	20	5.15
III-9	20	18	4.94
				III-10	20	26	6.05
IV-1	14	24	5.11
				IV-2	18	30	5.78
IV-3	18	30	5.95
				IV-4	18	30	6.12
IV-5	14	25	5.17

表4结果表明，采用聚合物电纺纤维方法制备的贴片，都保持了压敏胶的良好粘附性能，而把药物和促透剂共同负载在压敏胶层形成的贴片M-1、M-2、M-3、M-4、M-5和M-6的剥离强度均减弱，说明，采用本发明方法，通过聚合物电纺纤维负载药物和(或)促透剂再与压敏胶配伍，可以克服药物、促透剂对压敏胶层粘附性能的不良影响。

表5贴片的储存稳定性(25℃)

表5结果说明，采用聚合物电纺纤维方法制备的贴片，能够较好地抑制药物的结晶，在较高药物负载量下，均能够保持药物在贴片中的稳定分散而不结晶析出，然而没有采用电纺纤维的贴片M-1、M-2、M-3、M-4、M-5和M-6在储存过程中均有不同程度的药物结晶析出。

表6不同贴片的药物经皮稳态渗透速率

表6结果说明，采用聚合物电纺纤维方法制备的贴片，通过调节药物和促透剂在电纺纤维和压敏胶中的负载方式，可以起到促进或调控药物经皮渗透量的作用。

Claims (9)

1.一种聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是把至少一种药物或促透剂负载在聚合物电纺纤维中形成聚合物电纺纤维膜，再与背衬膜、压敏胶和保护膜组合形成可黏附于皮肤上、用于经皮渗透给药的贴片。

2.权利要求1所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的压敏胶中载有药物、促透剂、结晶抑制剂中的一种或多种。

3.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是压敏胶选自聚丙烯酸酯类压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯类压敏胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮共混体系压敏胶或聚丙烯酸钠水凝胶类压敏胶。

4.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的聚合物电纺纤维所用的聚合物选自聚合物压敏胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、甲壳素及其衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚酯、聚乳酸、聚己内酯、丙交酯与乙交酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚酸酐，以及上述聚合物的共聚物或共混物。

5.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的药物是非甾体类抗炎药、治疗心血管方面疾病的药物、激素类药物、抗精神失常药、抗甲状腺机能亢进药或抗肿瘤药物。

6.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用，其特征是所述的促透剂选自吡咯酮类、氮酮及其类似物、二甲基亚砜及其类似物、醇类及其酯、磷脂类、萜烯类、有机酸、香精油、酰胺类或表面活性剂。

7.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维膜的制备方法：其特征是促透剂或药物共同混合到聚合物溶液中电纺得到电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过原位混合电纺形成电纺纤维膜；或含药物的聚合物溶液与含促透剂的聚合物溶液通过多层电纺形成电纺纤维膜；或分别制备载药、载促透剂的电纺纤维膜再复合形成的电纺纤维膜；或两种含药物或促透剂的聚合物溶液通过同轴共纺形成电纺纤维膜；或上述方法的多种组合形成的含有一种或多种药物、促透剂的电纺纤维膜。

8.权利要求1或2所述的聚合物电纺纤维在经皮给药贴剂中的应用所形成的贴片，其特征是：由聚合物电纺纤维膜、压敏胶、背衬膜和保护膜组合；其中聚合物电纺纤维膜为单独一层或聚合物电纺纤维贯穿于压敏胶中形成复合层或中间为聚合物电纺纤维膜与周边为压敏胶的组合层。

9.权利要求8所述的贴片的应用，其特征是适用于制备经皮给药制剂、伤口敷料、皮肤防护膜或面膜。

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