CN103796646B - 水性贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种水性贴剂，在该水性贴剂的制备步骤、特别是延展步骤和熟化步骤中，保持水性粘附基质的凝胶强度在适当的状态，并且，关于最终制剂，可以显示出最适于粘附在皮肤上的粘附性，该水性贴剂的特征在于：在以水溶性高分子作为主要成分的水性粘附基质中含有常温下为液体、且粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸作为交联调节剂，其中，高级脂肪酸为异硬脂酸，其混合量为1～10重量%。

Description

水性贴剂

技术领域

本发明涉及水性贴剂，详细而言，涉及在以水溶性高分子和交联剂作为主要成分的水性粘附基质中含有具有特异性粘度且常温下为液体的高级脂肪酸作为交联调节剂的水性贴剂。

背景技术

将由水溶性高分子、保湿剂、水等构成的水性粘附基质在无纺布等支撑体上延展而形成的水性贴剂作为以消炎、镇痛等为目的的药物制剂或冷却剂在市场上广泛流通。

水性粘附基质多用于下述方法：即通过作为水溶性高分子的聚羧酸及其盐的羧基与从作为混合在水性粘附基质中的基质成分之一的铝化合物中溶解出来的铝离子的交联来调节凝胶强度。交联程度成为除了影响作为最终制剂的水性贴剂的粘附性外、对制备步骤中的操作性也产生重大影响的因素。

水性贴剂的制备步骤大致分成如下步骤：混合各基质成分的步骤(混炼步骤)、将混合后的基质成分在无纺布等上薄薄地延展(涂膏)的步骤(延展步骤)、将延展步骤中得到的制剂裁成所期望的大小的步骤(裁断步骤)、以及将裁断后的制剂熟化的步骤、即将制剂静置、保存直至在水溶性高分子与交联剂之间发生的交联反应进行以使凝胶强度达到恒定状态的步骤(熟化步骤)等。

但是，制备水性贴剂时，若水性粘附基质的交联速度的调节不充分，则在混炼步骤中有可能导致混合物的粘性急剧上升，而且，在延展步骤中无法将混合后的基质成分在支撑体上均匀地延展，有可能发生延展不均(膏体不均匀延展的状态)。

而且，使用无纺布等透气性高的支撑体时，在熟化步骤中有可能产生膏体浸透无纺布而从背面渗出等品质上不希望的影响。

因此，严密地调节水性粘附基质的交联程度在水性贴剂的制备上非常重要，一直以来人们进行了各种尝试。

专利文献1中公开了以聚丙烯酸等脂肪族羧酸、或其盐的水溶性聚合物的铝盐为主体的泥敷剂(poultice)，并记载着聚合物的反应速度取决于水难溶性铝化合物的溶解速度、即水难溶性铝化合物的表面积和溶度积、溶液的pH。而且还记载着：通过添加分子内含有OH基的有机酸或其盐类，可以调节交联反应。

同样，在专利文献2中，着眼于作为形成含水凝胶骨架的水溶性高分子的聚丙烯酸及其盐的组合，提案了一种含水凝胶贴剂基质，所述含水凝胶贴剂基质通过将高分子的聚丙烯酸一价盐和低分子的聚丙烯酸结合使用，并使用水易溶性铝盐作为交联剂，刚刚制备后凝胶强度高、即加工性良好。

另外，专利文献3中公开了一种含水性膏体的制备方法，该制备方法是在基质成分的混合步骤中、在低pH条件下预先混合多价金属盐和高分子化合物、以及水等，当混合其他基质成分时升高膏体pH。

但是，关于专利文献1中公开的水性贴剂，由于其凝胶强度很大程度上依赖于所混合的水难溶性铝化合物的物理化学特性，因此需要非常严格的品质管理。而且，若含有OH基的有机酸(含氧酸)过多，则相反无法进行交联等，需要进行基质成分的微妙的混合调整。

另外，在专利文献2中，通过使用易溶性铝盐作为交联剂，刚刚制备后铝离子被溶解出来，因此凝胶强度高，随着延展时间变长而进行凝胶化，水性粘附基质的粘度显著升高，因此存在着在支撑体上延展膏体的时间仅限于短时间的问题。

而且，关于专利文献3的含水性膏体，在延展步骤中膏体的粘度变得过高，膏体在支撑体上的延展有可能变得不均匀。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭60-226808号公报；

专利文献2：日本特开昭62-63512号公报；

专利文献3：日本特开2001-122771号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

因此，本发明的目的在于提供一种水性贴剂，在所述水性贴剂的制备步骤、特别是延展步骤和熟化步骤中，保持凝胶强度在适当的状态，并且，关于最终制剂，可以显示出最适于粘附在皮肤上的粘附性。

为了解决所述课题，本发明人反复进行了深入研究，结果意外地发现：通过在水性粘附基质中混合常温下为液体、且粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸作为交联调节剂，在延展步骤中不会发生延展不均等，在熟化步骤中没有发现膏体向无纺布的背面渗出等，形成了粘附性优异的水性贴剂，从而完成了本发明。

需要说明的是，“mPa·s”是指以“毫帕斯卡秒”的形式表示的、SI单位系统(国际单位制，TheInternationalSystemofUnits)的粘度单位。

解决课题的方法

因此，作为本发明的基本方案，涉及水性贴剂，其特征在于：在以水溶性高分子和交联剂作为主要成分的水性粘附基质中含有常温下为液体、且粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸作为交联调节剂。

具体而言，本发明涉及水性贴剂，其中，该高级脂肪酸为异硬脂酸。

进一步具体而言，本发明涉及水性贴剂，其中，该高级脂肪酸的混合量为1～10重量%。

更具体而言，本发明涉及水性贴剂，该水性贴剂混合有包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、羟丙基纤维素的一种或两种以上作为水溶性高分子。

而且，更具体而言，本发明涉及水性贴剂，其中，交联剂为铝化合物。

发明效果

根据本发明，可以提供一种粘附性优异的水性贴剂，所述水性贴剂通过在以水溶性高分子和交联剂作为主要成分的水性粘附基质中混合常温下为液体、且粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸作为交联调节剂，在延展步骤中不会发生膏体的延展不均等，而且在熟化步骤中没有发现膏体向无纺布背面渗出等。

即，本发明提供的水性贴剂，通过使用具有特异性粘度且常温下为液体的高级脂肪酸作为交联调节剂，没有确认到在以往的水性贴剂的制备步骤中散见的膏体的延展不均等的发生，而且，在熟化步骤中也没有确认到膏体向无纺布背面渗出等的发生，是非常特异性的水性贴剂。

具体实施方式

在本发明提供的水性贴剂中，作为以水溶性高分子和交联剂作为主要成分的水性粘附基质中所含的交联调节剂，优选使用常温下为液体、且其粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的交联调节剂。

若高级脂肪酸的粘度不足1000(mPa·s、20℃)，则无法调节交联，因此在延展步骤中会发生延展不均，或者，特别是在使用无纺布作为支撑体来延展膏体时，有时会发生膏体从无纺布侧渗出，不优选。

作为这样的高级脂肪酸，可以列举亚麻酸、亚油酸、油酸、异硬脂酸等，特别优选使用异硬脂酸。

作为交联调节剂的高级脂肪酸的混合量为膏体组成中的1～10重量%，优选为2～8重量%。

若高级脂肪酸的混合量少于1重量%，则无法利用高级脂肪酸来调节水性粘附基质中的羧基与铝离子的交联，无法在支撑体上均匀地延展膏体。

另一方面，若高级脂肪酸的混合量多于10重量%，则与其他基质成分的相容性变差，高级脂肪酸有可能在膏体表面或无纺布侧渗出，成为水性贴剂的粘附力下降的原因、或者成为发粘的原因。

在本发明提供的水性贴剂中，作为用作水性粘附基质的主要成分的水溶性高分子，例如使用明胶、水解明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、乙烯基甲醚马来酸酐共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂乳液、黄原胶、阿拉伯胶等。

在本发明中，由于混合有较多量的高级脂肪酸，所以在水溶性高分子中也优选使用显示出作为乳化剂的效果的水溶性高分子。

作为这样的水溶性高分子，有聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠，特别优选将包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、羟丙基纤维素的一种或两种以上组合使用。

上述水溶性高分子在膏体组成中的混合量为3～20重量%，更优选为5～15重量%。

水溶性高分子的混合量不足3重量%时，膏体粘度过低，难以作为贴剂而成形。另一方面，若水溶性高分子的混合量超过20重量%，则水溶性高分子无法在膏体中均匀溶解，膏体变得不均匀，不优选。

相对于膏体重量，水的混合量为30～60重量%，更优选为35～50重量%。

含水量超过60重量%时，可以发现因膏体粘度降低而引起的保形性恶化和膏体发粘。另外，粘附力显著降低，无法充分得到对贴附部位的粘合力，不优选。

另一方面，含水量不足30重量%时，膏体粘度变得过高，延展步骤的操作性变差。另外，由于粘附力变得过强，因此剥离贴剂时产生疼痛或者产生皮肤刺激，不优选。

在本发明提供的水性贴剂中，作为交联剂，例如可以将干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟化铝、合成水滑石、正硅酸铝镁、硅酸铝镁等水难溶性铝化合物、或钾明矾、铵明矾、硫酸铝、氯化铝、乙酸铝等水易溶性铝盐单独或者两种以上组合使用。

交联剂的混合量根据其种类而不同，但优选0.01～1重量%。

另外，在本发明提供的水性贴剂中，在水性粘附基质中混合有保湿剂。作为这样的保湿剂，例如可以将浓甘油、D-山梨醇液、1,3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、吡咯烷酮羧酸盐等单独或者两种以上组合使用。

保湿剂的混合量为10～55重量%，优选10～45重量%，更优选为15～35重量%。

在本发明的水性贴剂中还可以混合药效成分。作为本发明的水性贴剂中所混合的药效成分，例如可以列举洛索洛芬钠、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、扎托洛芬、芬布芬、普拉洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、联苯乙酸、甲芬那酸、吲哚美辛、双氯灭痛、苯海拉明、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、地布卡因、普鲁卡因、奥布卡因、利多卡因、甘草次酸、戊酸倍他米松、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、丙酸地泼罗酮、盐酸氯康唑、拉诺康唑、奥昔康唑、硝酸咪康唑、硝酸异康唑等，但并不限于这些。根据需要，这些药效成分可以单独使用也可以两种以上结合使用。

此外，在本发明的水性贴剂中，根据需要，可以适当适量地混合：高岭土、氧化钛、硅酸酐、氧化锌、膨润土等赋形剂；依地酸盐、酒石酸、枸橼酸、亚硫酸氢钠、二异丙醇胺等稳定化剂；醋酸生育酚、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、生育酚等抗氧化剂；L-薄荷醇、薄荷油、dl-樟脑、d-冰片等清凉化剂；辣椒粉、辣椒提取物、辣椒酊剂等来自辣椒的物质；辣椒素、二羟基辣椒素、辣椒酯类物质(capsinoid)等辣椒素类似物；香草壬酰胺、烟酸苄酯等温感刺激剂；尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等防腐剂；脂肪酸酯、克罗米通、植物油等增塑剂；聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、油醚等表面活性剂等。

对本发明提供的水溶性贴剂的制备方法没有特别限定，可以按照公知的制备方法进行制备。例如，在支撑体上延展由上述各基质成分组成的贴附基质，并用塑料薄膜包覆水性基质表面，从而可以成形成水性贴剂。

作为包覆支撑体上的贴附基质的塑料薄膜，可以将聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯单独或贴合使用，而且可以使用对它们的表面施行了硅酮处理、电晕放电处理、凹凸处理、等离子体处理等的薄膜。

作为支撑体，可以列举聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯等多孔体、发泡体、纺布、无纺布、以及薄膜或薄片与多孔体、发泡体、纺布、无纺布的层合品等，特别优选无纺布。

作为无纺布的纤维材质，使用聚乙烯、聚丙烯、人造丝、聚酯、尼龙、聚酰胺、聚氨酯等。另外，作为制造方法，可以列举针刺法(needle-punchingmethod)、射流喷网成布法(spun-lacemethod)、纺粘法(spun-bondingmethod)、缝编法、熔喷法(m

elt-blowingmethod)法等。对无纺布的单位面积重量没有特别限定，优选50～150g/m²左右。

另外，作为支撑体的无纺布，优选具有伸缩性、且纵向和/或横向的伸长率为100%以上的无纺布。

实施例

以下，给出实施例和比较例，以进一步具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1：

在1.1g洛索洛芬钠水合物中加入2.5g纯净水，进行搅拌溶解，作为主药液。接下来，依次添加25g70%的D-山梨醇液、3g高岭土、0.5g氧化钛、0.5g酒石酸、0.06g依地酸钠水合物、5.0g20%的聚丙烯酸水溶液、2.5g33%的聚乙烯醇水溶液、1.0g丙烯酸甲酯·丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂乳液、余量(适量)的纯净水，进行混合。

向该溶液中添加将0.1g尼泊金甲酯和0.05g尼泊金丙酯溶解于1.0g丙二醇和0.5g薄荷油的混合溶剂中而得到的溶液，进行混合直至均匀。再向该溶液中加入将4.0g羧甲纤维素钠、5.0g聚丙烯酸钠、0.25g羟丙基纤维素、0.09g氨基乙酸二羟化铝分散于20g浓甘油中而得到的分散液，均匀混合。最后，加入主药液和3.0g异硬脂酸进行混合，得到水性粘附基质。在聚酯无纺布上延展该水性粘附基质，并用塑料薄膜包覆粘附基质表面，从而成形成水性贴剂。

实施例2-7：

根据下述表1所示的混合配方(单位：重量%)，按照与实施例1相同的方法制作各实施例的水性贴剂。

需要说明的是，表1中还一并记载上述实施例1的配方。

[表1]

比较例1-5：

根据表2所示的混合配方(单位：重量%)，按照与实施例1相同的方法制作比较例1-5的水性贴剂。

[表2]

试验例1：延展步骤中膏体的延展状态的评价

研究实施例1-7和各比较例1-5的水性粘附基质在刚刚混炼后～120分钟其膏体是否可以在具有伸缩性的无纺布上均匀延展。

其结果见表3。

需要说明的是，表中的符号是基于下述评价标准的结果。

○：刚刚混炼后～120分钟交联所引起的膏体的变化少，可以均匀延展。

×：刚刚混炼后的膏体理化性质已经形成无法延展的状态，或者刚刚混炼后的膏体理化性质良好，但之后交联急速进行，膏体无法均匀延展。

[表3]

试验例2：研究在熟化步骤中膏体是否从无纺布中渗出

对实施例1-4、6和比较例1-3、5的水性贴剂施加约2kg的荷重，在20℃和40℃的保存条件下保存7天，通过目视观察评价保存后的各样品是否向无纺布背面渗出。

其结果见表4。结果用以下所示的评价标准来表示。

评价标准

○：在无纺布的背面没有发现膏体成分渗出。

△：在无纺布的背面发现膏体成分轻微渗出。

×：在无纺布的背面发现膏体成分明显渗出。

[表4]

试验例3：贴附试验

将实施例1-4、6和比较例1-3的水性贴剂在室温下熟化30天，之后在征得同意的基础上，将各制剂(10cm×7cm)贴在4名被试者(paneler，陪审员)的前腕达8小时，评价其贴附状态。贴附试验的结果，按照下述评价标准评价自开始贴附起8小时后的制剂的贴附状态，以4名被试者的平均值来表示。

其结果见表5。

评价标准

4：完全没有剥离；

3：有一部分剥离；

2：有一半以上剥离；

1：在试验中脱落。

[表5]

＜具体制剂例＞

以下，表6中显示除表1所示本发明的水性贴剂以外的具体制剂例(单位：重量%)。但本发明并不限于这些例子。

[表6]

由上述结果可知：在比较例的水性贴剂中，存在着混合后120分钟膏体无法均匀延展的贴剂(比较例3和4)、或者在熟化步骤中在无纺布的背面发现膏体渗出的贴剂(比较例1～3和5)，膏体的交联调节不充分。另外，由于交联调节不充分，所以各比较例的最终制剂的粘附力也不充分。

另一方面，本发明的水性贴剂，其延展步骤的操作性优异，在熟化步骤中也没有发现膏体向支撑体背面渗出等，并且最终制剂也可以发挥良好的粘附性等，通过混合常温下为液体、且其粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸，膏体的交联调节良好地进行，结果，证实本发明的水性贴剂是在制备时的操作性方面、或者最终制剂的粘附性方面均优选的水性贴剂。

产业实用性

如上所述，根据本发明，可以提供粘附性优异的水性贴剂，所述水性贴剂通过在以水溶性高分子作为主要成分的水性粘附基质中混合常温下为液体、且粘度为1000(mPa·s、20℃)以上的高级脂肪酸作为交联调节剂，在延展步骤中没有发生膏体的延展不均等，而且，在熟化步骤中也没有发现膏体向无纺布背面渗出等，因此本发明在产业上的利用性非常大。

Claims (4)

1.水性贴剂，其特征在于：在以水溶性高分子和交联剂作为主要成分的水性粘附基质中混合有1～10重量%的常温下为液体、且20℃下的粘度为1000mPa·s以上的高级脂肪酸作为交联调节剂。

2.权利要求1所述的水性贴剂，其中，该高级脂肪酸为异硬脂酸。

3.权利要求1或权利要求2所述的水性贴剂，该水性贴剂是混合有包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、羟丙基纤维素的一种或两种以上作为水溶性高分子的水性贴剂。

4.权利要求1或权利要求2所述的水性贴剂，其中，交联剂为铝化合物。