WO2013012000A1

WO2013012000A1 - 水性貼付剤

Info

Publication number: WO2013012000A1
Application number: PCT/JP2012/068189
Authority: WO
Inventors: 和葉谷; 高志鎌倉
Original assignee: 帝國製薬株式会社
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2012-07-18
Publication date: 2013-01-24
Also published as: CA2842582C; EP2735308A1; KR101938919B1; ES2705028T3; CN103796646A; TWI513479B; EP2735308A4; AU2012284938B2; US9120956B2; TW201311298A; KR20140049560A; CN103796646B; JPWO2013012000A1; EP2735308B1; JP5941466B2; US20140171555A1; CA2842582A1; AU2012284938A1

Abstract

　水性貼付剤の製造工程、特に展延工程、および熟成工程において、水性粘着基剤のゲル強度が適正な状態に保たれ、かつ最終製剤については、皮膚に粘着するのに最適な粘着性を示すことができる水性貼付剤を提供することであり、水溶性高分子を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として、常温で液体かつ、粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を含有することを特徴とする水性貼付剤であって、高級脂肪酸がイソステアリン酸であり、その配合量が１～１０重量％である水性貼付剤である。

Description

水性貼付剤

　本発明は、水性貼付剤に係わり、詳細には、水溶性高分子及び架橋剤を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として、特異的な粘度を有する常温で液体である高級脂肪酸を含有した水性貼付剤に関する。

　水溶性高分子、保湿剤、水などからなる水性粘着基剤を不織布等の支持体に展延してなる水性貼付剤は、消炎・鎮痛等を目的とした医薬製剤、あるいは冷却剤として市場に広く流通している。
　水性粘着基剤は、水溶性高分子であるポリカルボン酸及びその塩のカルボキシル基と、水性粘着基剤に配合される基剤成分の１つである、アルミニウム化合物から溶解されてくるアルミニウムイオンとの架橋によってゲル強度を調節する方法が多用されている。架橋の程度は最終製剤としての水性貼付剤の粘着性に影響する他、製造工程における作業性にも大きな影響を与える要因となる。

　水性貼付剤の製造工程は大きく分けると、各基剤成分を混合する工程（練合工程）と、混合した基剤成分を不織布などに薄く展延（塗膏）する工程（展延工程）、および展延工程で得られた製剤を所望の大きさに裁断する工程（裁断工程）、裁断した製剤を熟成する工程、すなわち水溶性高分子と架橋剤との間で起こる架橋反応が進行してゲル強度が定常状態になるまで、製剤を静置、保存しておく工程（熟成工程）等に分けられる。
　ところで、水性貼付剤にあっては、水性粘着基剤の架橋速度の調整が不十分であると、練合工程において、混合物の急激な粘性の上昇を招く可能性があり、また、展延工程においては、混合した基剤成分を支持体に均一に展延できなくなり、展延ムラ（膏体が不均一に展延された状態）が生じる可能性がある。
　さらに、不織布等の通気性の高い支持体を使用した場合、熟成工程において膏体が不織布を浸透して裏面から滲み出る等の、品質上望ましくない影響が出る可能性がある。
　したがって、水性粘着基剤の架橋の程度を緻密に調整することは、水性貼付剤の製造上においては、非常に重要なことであり、従来から様々な試みがなされている。

　特許文献１には、ポリアクリル酸等の脂肪族カルボン酸、もしくはその塩の水溶性重合体のアルミニウム塩を主体とするシップ薬が開示され、重合体の反応速度は、難水溶性のアルミニウム化合物の溶解速度、すなわち難水溶性アルミニウム化合物の表面積と溶解積、溶液のｐＨに支配されることが記載されている。さらに分子内にＯＨ基を含む有機酸またはその塩類を添加することによって架橋反応を調整できることが記載されている。

　同様に特許文献２には、含水ゲルの骨格を形成する水溶性高分子であるポリアクリル酸および塩の組み合わせに着目し、高分子のポリアクリル酸一価塩と低分子のポリアクリル酸とを併用し、架橋剤として易水溶性アルミニウム塩を用いることによって、製造直後からゲル強度が高く、すなわち加工性が良好な含水ゲル貼付剤基剤が提案されている。

　また特許文献３には、基剤成分の混合工程において多価金属塩と高分子化合物、および水等を予め低ｐＨの条件で混合しておき、その他の基剤成分を混合する際に膏体ｐＨを上昇させる含水性膏体の製造法が開示されている。

　しかしながら、特許文献１に開示される水性貼付剤に関しては、ゲル強度は、配合する難水溶性アルミニウム化合物の物理化学的特性に大きく依存するため、非常に厳格な品質管理が必要である。しかもＯＨ基を含む有機酸（オキシ酸）が多すぎると逆に架橋が進まなくなるなど、基剤成分の微妙な配合調整が必要であった。
　また、特許文献２においては、易溶性アルミニウム塩を架橋剤として用いることによって製造直後からアルミニウムイオンが溶解されてくるためゲル強度が高く、展延時間が長くなるにつれてゲル化が進んで水性粘着基剤の粘度が著しく高くなるために、支持体に膏体を展延する時間が短時間に限られるという問題があった。
　さらに特許文献３の含水性膏体についても、展延工程の際に膏体の粘度が高くなりすぎ、膏体の支持体への展延が不均一になる可能性があった。

特開昭６０－２２６８０８号公報特開昭６２－６３５１２号公報特開２００１－１２２７７１号公報

　したがって、本発明は、水性貼付剤の製造工程、特に展延工程、および熟成工程において、ゲル強度が適正な状態に保たれ、かつ最終製剤については、皮膚に粘着するのに最適な粘着性を示すことができる水性貼付剤を提供することを目的とする。

　かかる課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、意外なことに、常温で液体であり、かつ粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を架橋調整剤として水性粘着基剤中に配合することによって、展延工程においては展延ムラ等が発生せず、熟成工程においては不織布の裏側への膏体の滲出し等が見られない、粘着性の優れた水性貼付剤となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　なお、「ｍＰａ・ｓ」は、「ミリパスカル秒」として表示される、ＳＩ単位系（The International System of Units）の粘度単位である。

　したがって、本発明は、その基本的態様として、水溶性高分子及び架橋剤を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として、常温で液体かつ、粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を含有することを特徴とする水性貼付剤である。

　具体的には、本発明は、該高級脂肪酸がイソステアリン酸である水性貼付剤である。

　さらに具体的には、本発明は、該高級脂肪酸の配合量が１～１０重量％である水性貼付剤である。

　また本発明は、より具体的には、水溶性高分子として、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースを含む１種または２種以上配合したものである水性貼付剤である。

　さらに本発明は、より具体的には、架橋剤がアルミニウム化合物である水性貼付剤である。

　本発明によって、水溶性高分子及び架橋剤を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として常温で液体であり、かつ粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を配合することによって、展延工程においては、膏体の展延ムラ等が発生せず、また熟成工程においては不織布裏側への膏体の滲出し等が見られない、粘着性の優れた水性貼付剤を提供することができる。
　すなわち、本発明が提供する水性貼付剤は、特異的な粘度を有する常温で液体である高級脂肪酸を架橋調整剤として使用することにより、従来の水性貼付剤の製造工程において散見された、膏体の展延ムラ等の発生、さらに、熟成工程においては不織布裏側への膏体の滲出し等の発生が認められないものであり、極めて特異的なものである。

　本発明が提供する水性貼付剤において、水溶性高分子及び架橋剤を主成分とする水性粘着基剤中に含有される架橋調整剤としては、常温で液体であり、かつ、その粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上であるものが好ましく使用される。
　高級脂肪酸の粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）未満であると、架橋を調整することができず、したがって、展延工程の際に展延ムラが生じたり、特に、支持体として不織布を用いて膏体を展延した場合には、不織布側から膏体の滲みだしが生じたりする場合があり、好ましくない。

　そのような高級脂肪酸としては、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、イソステアリン酸等が挙げることができ、特にイソステアリン酸が好ましく使用される。

　架橋調整剤としての高級脂肪酸の配合量は、膏体組成中の１～１０重量％であり、好ましくは２～８重量％である。
　高級脂肪酸の配合量が１重量％より少ないと高級脂肪酸による水性粘着基剤中でのカルボキシル基とアルミニウムイオンとの架橋を調整することができず、支持体上に膏体を均一に展延することができない。
　他方、１０重量％より多いと他の基剤成分との相溶性が悪くなり、高級脂肪酸が膏体表面或いは不織布側に滲出してくる可能性があり、水性貼付剤の粘着力の低下の原因となったり、ベトツキの原因になったりする。

　本発明が提供する水性貼付剤において、水性粘着基剤の主成分として用いられる水溶性高分子としては、例えば、ゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、キサンタンガム、アラビアガム等が使用される。

　本発明にあっては、比較的多量の高級脂肪酸が配合されるので、水溶性高分子の中でも、乳化剤としての効果を示すものが好ましく使用される。
　そのような水溶性高分子としては、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウムであり、特にポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースを含む１種、又は２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。

　前記水溶性高分子の膏体組成中における配合量は、３～２０重量％であり、より好ましくは、５～１５重量％である。
　配合量が３重量％未満では、膏体粘度が低すぎて、貼付剤として成形することが難しくなる。他方、２０重量％を越えると水溶性高分子が膏体中で均一に溶解せず、膏体が不均一となり、好ましくない。

　水の配合量は、膏体重量に対して３０～６０重量％であり、より好ましくは３５～５０重量％である。
　含水量が６０重量％を超えた場合、膏体粘度の低下による保形性悪化及び膏体のべとつきが見られる。また、粘着力が著しく低下し、貼付部位への接着力が十分に得られず好ましくない。
　他方、３０重量％未満では、膏体粘度が高くなりすぎて、展延工程の作業性が悪くなる。また、粘着力が強くなりすぎるために、貼付剤を剥がす時に痛みが生じたりして皮膚刺激が生じ好ましくない。

　本発明が提供する水性貼付剤において、架橋剤としては例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの難水溶性アルミニウム化合物や、カリウムミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、酢酸アルミニウムなどの易水溶性アルミニウム塩を単独または２種以上の組み合わせで用いることができる。
　その配合量は、その種類に応じて異なるが、０．０1～１重量％が好ましい。

　また、本発明が提供する水性貼付剤においては、水性粘着基剤中に保湿剤が配合される。そのような保湿剤としては例えば、濃グリセリン、Ｄ－ソルビトール液、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ピロリドンカルボン酸塩等を、単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。
　その配合量は１０～５５重量％であり、好ましくは１０～４５重量％、より好ましくは、１５～３５重量％である。

　本発明の水性貼付剤には、薬効成分を配合することもできる。本発明の水性貼付剤において配合される薬効成分としては、例えばロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フェルビナク、メフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ジフェンヒドラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジブカイン、プロカイン、オキシブプロカイン、リドカイン、グリチルレチン酸、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、塩酸クロコナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸イソコナゾール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬効成分は必要に応じて単独でも、また２種以上を併用してもよい。

　その他、本発明の水性貼付剤においては、必要に応じてカオリン、酸化チタン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、ベントナイト等の賦形剤、エデト酸塩、酒石酸、クエン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ジイソプロパノールアミン等の安定化剤、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール等の抗酸化剤、Ｌ－メントール、ハッカ油、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール等の清涼化剤、トウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ等のトウガラシ由来物質、カプサイシン、ジヒドロキシカプサイシン、カプシノイド等のカプサイシン類似体、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル等の温感刺激剤、メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤、脂肪酸エステル、クロタミトン、植物油等の可塑剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレエート、オレイルエーテル等の界面活性剤等を、適宜適量配合させることができる。

　本発明が提供する水溶性貼付剤の製造方法は、特に限定はなく、公知の製造方法にしたがって製造することができる。例えば、前記の様な基剤成分で組成された貼付基剤を支持体上に展延し、水性基剤表面をプラスチックフィルムで被覆することにより、水性貼付剤を成形することができる。

　支持体上の貼付基剤を被覆するプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニルの単独あるいは貼り合わせを用いることができ、さらにはこれらの表面をシリコーン処理、コロナ放電処理、凹凸処理、プラズマ処理等を施したものを用いることができる。

　支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の多孔体、発泡体、織布、不織布、さらには、フィルムまたはシートと多孔体、発泡体、織布、不織布とのラミネート品等が挙げられるが、特に不織布が好ましい。

　不織布の繊維材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、レーヨン、ポリエステル、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン等が用いられる。また、製造法としては、ニードルパンチ法、スパンレース法、スパンボンド法、ステッチボンド法、メルトブロー法等が挙げられる。不織布の目付量は、特に限定されないが５０～１５０ｇ／ｍ^２程度が好ましい。

　また、支持体としての不織布は伸縮性を有するものであって、縦および／または横への伸び率が１００％以上である不織布が好ましい。

　以下に、実施例及び比較例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

実施例１：
　ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１ｇに精製水２．５ｇを加えて撹拌溶解し、主薬液とした。次に７０％Ｄ－ソルビトール液２５ｇ、カオリン３ｇ、酸化チタン０．５ｇ、酒石酸０．５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０６ｇ、２０％ポリアクリル酸水溶液５．０ｇ、３３％ポリビニルアルコール水溶液２．５ｇ、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン１．０ｇ、精製水として残部（適量）を順次添加し、混合した。
　この液に、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．０５ｇを、プロピレングリコール１．０ｇとハッカ油０．５ｇの混合溶媒に溶解させた液を添加し、均一になるまで混合した。さらに、この液に、カルメロースナトリウム４．０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２５ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．０９ｇを濃グリセリン２０ｇに分散させた分散液を加え、均一に混合した。最後に、主薬液、およびイソステアリン酸３．０ｇを加え、混合して水性粘着基剤を得た。この水性粘着基剤をポリエステル不織布に展延し、粘着基剤表面をプラスチックフィルムで被覆することにより水性貼付剤を成形した。

実施例２－７：
　下記表１に示す配合処方（単位：重量％）により、実施例１と同様の方法で、各実施例の水性貼付剤を作製した。
　なお、表１中には上記実施例１の処方も合わせて記載した。

比較例１－５：
　表２示す配合処方（単位：重量％）により、実施例１と同様の方法で、比較例１－５の水性貼付剤を作製した。

試験例１：展延工程における膏体の展延状態の評価
　実施例１－７、及び各比較例１－５の水性粘着基剤が、練合直後～１２０分間、伸縮性を有する不織布上に均一に膏体を展延できるかどうかを検討した。
　その結果を、表３に示した。
　なお、表中の符号は、以下の評価基準に基づく結果である。
　○：練合直後から１２０分間、架橋による膏体の変化が少なく、均一に展延できた。
　×：練合直後の膏体物性が、既に展延できない状態になっているか、あるいは練合直後の膏体物性は良好であったが、その後架橋が急速に進み、膏体が均一に展延できなくなった。

試験例２：熟成工程における不織布からの膏体の滲出しの有無の検討
　実施例１－４、６、及び比較例１－３、５の水性貼付剤に約２ｋｇの加重をかけ、２０℃および４０℃の保存条件で、７日間保存した各試料の不織布裏側への滲みだしの有無を、目視観察にて評価した。
　その結果を表４に示す。結果は以下に示す評価基準で表示した。

評価基準
　○：不織布の裏側に、膏体成分の滲出しが見られなかった。
　△：不織布の裏側に、膏体成分の僅かな滲出しが見られた。
　×：不織布の裏側に、膏体成分の顕著な滲出しが見られた。

試験例３：貼付試験
　実施例１－４、６、及び比較例１－３の水性貼付剤を室温で３０日間熟成後、インフォームドコンセントのもと、各製剤（１０ｃｍ×７ｃｍ）を４名のパネラーの前腕に８時間貼付し、その貼付状態を評価した。貼付試験の結果は、貼付開始から８時間後の製剤の貼付状態を下記の評価基準により評価し、４名の平均値で示した。
　その結果を表５に示した。

評価基準
　４：全く剥がれない。
　３：一部剥がれていた。
　２：半分以上剥がれていた。
　１：試験中に脱落した。

＜具体的製剤例＞
　以下に、表１に示した本発明の水性貼付剤以外の具体的製剤例を、表６に示した（単位：重量％）。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。

　以上の結果より、比較例の水性貼付剤の中には、練合後、１２０分間膏体を均一に展延できなかったもの（比較例３及び４）や、熟成工程において不織布の裏側に膏体の滲出しが見られたもの（比較例１～３及び５）があり、膏体の架橋調整が不十分であることが判明した。また架橋調整が不十分なため、各比較例の最終製剤の粘着力も不十分なものであった。
　一方、本発明の水性貼付剤は、展延工程の作業性に優れ、熟成工程についても支持体裏面への膏体の滲出し等が見られず、かつ最終製剤においても良好な粘着性を発揮できる等、常温で液体かつ、その粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上の高級脂肪酸の配合により、膏体の架橋調整が良好に行われ、結果として、製造時の作業性においても、あるいは最終製剤の粘着性においても好ましい水性貼付剤であることが実証された。

　以上記載のように、本発明により、水溶性高分子を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として常温で液体であり、かつ粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を配合することによって、展延工程においては、膏体の展延ムラ等が発生せず、また熟成工程においては不織布裏側への膏体の滲出し等が見られない、粘着性の優れた水性貼付剤を提供することができる点で、産業上の利用性は多大なものである。

Claims

　水溶性高分子及び架橋剤を主成分とする水性粘着基剤中に、架橋調整剤として、常温で液体かつ、粘度が１０００（ｍＰａ・ｓ、２０℃）以上である高級脂肪酸を含有することを特徴とする水性貼付剤。
　該高級脂肪酸がイソステアリン酸である請求項１記載の水性貼付剤。
　該高級脂肪酸の配合量が１～１０重量％である請求項１またはあるいは請求項２記載の水性貼付剤。
　水溶性高分子として、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースを含む１種または２種以上配合したものである請求項１～３のいずれかに記載の水性貼付剤。
　架橋剤がアルミニウム化合物である請求項１～３のいずれかに記載の水性貼付剤。