JP2019131545A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた薬物の皮膚透過性を有するだけでなく、製剤内における薬物を均一に分散するとともに、この薬物の均一な分散状態を維持し続けることができる経皮吸収型製剤を提供することを課題とする。【解決手段】薬物、ポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有する経皮吸収型製剤において、前記ポリマーが３０℃〜２００℃という特定のガラス転移温度を有するポリマーを含み、さらに膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨを有するものである。【選択図】なし

Description

本発明は、薬物の皮膚透過性が促進された経皮吸収型製剤に関する。

貼付剤をはじめとする経皮吸収型製剤は、薬物の局所吸収により、皮膚表面や皮膚適用部位直下の組織に対する病変の治療を目的とするのみならず、薬物が皮下の血管から血液に取り込まれることにより、皮膚やその近くの組織ではなく全身への作用を期待される製剤として用いられ、薬物送達システム（Drug Delivery System）の一つとして認識されるに至っている。

薬物の経皮吸収を目的として皮膚に貼付する経皮吸収型製剤において、薬物の皮膚透過性を向上させるためには、製剤の平面面積を大きくする必要がある。しかし、製剤の平面面積が大きくなると取扱い性（皮膚に貼りにくい等）や皮膚に適用後に蒸れや掻痒感等を生じやすくなる等の問題があったり、貼付場所を変えて貼付する場合に、広い貼付場所が得られにくい等の問題があった。このため、従来の経皮吸収型製剤では、製剤の平面面積を大きくせずに皮膚透過性を向上させるために、製剤内に透過促進剤を含有させたり、あるいは、製剤内の薬物濃度を高くすることにより、良好な皮膚透過性を実現するための経皮吸収型製剤の検討が試みられている（特許文献１〜４等参照）。

しかしながら、経皮吸収型製剤によっては、製剤内に透過促進剤を含有させるだけでは十分な皮膚透過性が得られなかったり、あるいは、製剤内の薬物濃度を高くすると、製剤内の薬物を均一に分散・維持させることが難しくなる場合があり、経皮吸収型製剤として更なる改善が望まれている。

特開２０１３−０６０３９３号公報 特開２０１３−０６０３９４号公報 特開２０１３−０６０３９５号公報 特開昭６０−１８５７１３号公報

そこで、本発明は、優れた薬物の皮膚透過性を有し、しかも製剤内の薬物を均一に分散・維持させることができる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬物、ポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有する貼付剤において、前記ポリマーが特定のガラス転移温度を有するポリマーを含み、膏体層表面を特定の範囲のｐＨに制御することにより、優れた薬物の皮膚透過性が得られ、しかも製剤内の薬物を均一に分散・維持させることができる経皮吸収型製剤を実現し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］薬物、ガラス転移温度３０℃〜２００℃のポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有する経皮吸収型製剤であって、
膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨを有する
ことを特徴とする経皮吸収型製剤。
［２］ｐＨ調節剤が、有機酸および／または有機塩基である請求項１記載の経皮吸収型製剤。
［３］有機酸が炭素数４〜２０の脂肪酸であり、有機塩基が炭素数４〜１２の脂肪族アミンである［２］に記載の経皮吸収型製剤。
［４］膏体層にさらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、［１］〜［３］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［５］さらに皮膚接着層を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［６］シート状である、［１］〜［５］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

本発明により、優れた薬物の皮膚透過性を有し、しかも製剤内の薬物を均一に分散・維持させることができる経皮吸収型製剤を提供することができる。

本発明の経皮吸収型製剤は、薬物、ガラス転移温度３０℃〜２００℃のポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有する経皮吸収型製剤であって、膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨを有することを主たる特徴とする。

本発明における「経皮吸収型製剤」とは、皮膚に密着させて用いる製剤をいい、好ましくはシート状の形態で、主としてテープ剤（たとえばプラスター剤、硬膏剤等）、パップ剤等の貼付剤として提供される。

本発明の経皮吸収型製剤は、薬物、ガラス転移温度３０℃〜２００℃のポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有し、好ましくはシート状の経皮吸収型製剤として形成される。

本発明の経皮吸収型製剤に含有させ得る薬物としては、膏体層中で良好な保存安定性を維持し得る薬物であれば、特に制限なく用いることができ、全身性麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、精神刺激薬、睡眠薬、抗不安薬、抗癲癇薬、片頭痛治療薬、制吐薬、鎮暈薬、局所麻酔薬、筋弛緩薬、自律神経作用薬、鎮痙薬、パーキンソン病治療薬、抗認知症薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、解熱・鎮痛薬、神経障害性疼痛治療薬、抗リウマチ薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、血管拡張薬、狭心症治療薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、気管支喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、ホルモン薬、造血薬、止血用薬、抗血栓薬、痛風・高尿酸血症治療薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、麻薬、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、禁煙補助薬などが挙げられる。

本発明において、好ましく用い得る薬物としては、解熱・鎮痛薬、神経障害性疼痛治療薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗精神病薬、抗認知症薬等が挙げられる。

上記薬物は遊離形の形態、酸もしくは塩基との塩の形態等、適する形態で含有させることができる。

上記薬物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、オクタン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；アンモニウム塩等の無機塩基の塩；トリエタノールアミン塩、ピリジン塩、アルギニン塩等の有機塩基の塩等を挙げることができる。
なお、上記薬物およびその塩は、自体公知の製造方法に従って製造することができる。

本発明に用いられる薬物の分配係数（１−オクタノール／水）、すなわち、ｌｏｇＰｏｗは、好ましくは−３〜３、より好ましくは−２〜２、さらに好ましくは−１〜２である。薬物のｌｏｇＰｏｗが−３〜３の範囲の場合、膏体層中の薬物分散性に優れる。

ここにいうｌｏｇＰｏｗとは、薬物の親水性又は疎水性を表す指標であり、「OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS l07, Adopted by the Council on 27th July 1995, Partition Coefficient（n-octanol/water）,Shake Flask Method」に記載の方法により、個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。なお、本実施形態では、ｌｏｇＰの計算ソフト（Scigress 富士通社製）を用いてｌｏｇＰｏｗを算出した。ｌｏｇＰｏｗの測定（算出）に際しては、前記計算ソフトに化合物の構造式をインプットしｌｏｇＰｏｗを算出する。

本発明の経皮吸収型製剤における薬物の含有量は、薬物の種類や、経皮吸収型製剤の使用される患者の年齢、性別、症状等により異なるが、通常、膏体層の全量に対し、１０重量％〜９０重量％であり、好ましくは２０重量％〜７０重量％である。

本発明の経皮吸収型製剤におけるポリマーは、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーである。ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーは剛直であるため、膏体層中にこれらのポリマーを含有することにより、製剤内の薬物を均一な分散状態に維持することができる経皮吸収型製剤を得ることができる。

本発明の目的には、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーは、さらにガラス転移温度が５０℃〜２００℃であることが好ましく、６０℃〜１８０℃であることがより好ましい。

本発明において、「ガラス転移温度」とは、非晶質の固体を加熱した場合に、急速に剛性と粘度が低下し流動性が増す現象の認められる温度をいう。ポリマーのガラス転移温度は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）等により測定することができる。

ガラス転移温度が３０℃〜２００℃であるポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、「ＨＰＣ−Ｍ（商品名）」、日本曹達株式会社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；プルラン（たとえば、「プルラン（商品名）」、林原生物化学研究所製）；アクリル樹脂、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（メタクリル酸コポリマーＳ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｓ１００」）、メタクリル酸コポリマーＬ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００」）、エボニック ローム社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００−５５」、エボニック ローム社製））、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＥＰＯ」、エボニック ローム社製））、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー（アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＲＳＰＯ」、「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＲＬＰＯ」、エボニック ローム社製））、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＮＥ３０Ｄ」、エボニック ローム社製））等のアクリル系ポリマー；ポリビニルピロリドン；ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー；ポリカーボネート；シクロオレフィンコポリマー；ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（「ソルプラス」（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）、ＢＡＳＦ社製）；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル等が挙げられ、これらは１種または２種以上を用いることができる。

これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；プルラン；水溶性アクリル樹脂；ポリビニルピロリドン；ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（「ソルプラス」（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）、ＢＡＳＦ社製）；ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマーや、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（メタクリル酸コポリマーＳ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｓ１００」）、メタクリル酸コポリマーＬ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００」）、エボニック ローム社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００−５５」、エボニック ローム社製））、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＥＰＯ」、エボニック ローム社製））等の溶解度がｐＨ依存性を有するアクリル系ポリマーが、好ましく用いられる。
なお、本発明における「水溶性」とは、１重量％以上の濃度で水に溶解または分散していることを意味する。そして、前記の溶解度がｐＨ依存性を有するポリマーとしては、ｐＨが６．７〜１０．０の範囲で水溶性を示すものが、より好ましく用いられる。

上記ポリマーの中でも、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体、プルラン、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーがさらに好ましく用いられる。

ガラス転移温度が３０℃〜２００℃であるポリマーの含有量は、膏体層の全量に対し、５重量％〜７０重量％であり、好ましくは１０重量％〜５０重量％である。

膏体層中には、さらに、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマー以外のポリマーを含有し得るが、該ポリマーとしては、ガラス転移温度が−１００℃以上３０℃未満のポリマーが好ましく、たとえば、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等の粘着剤を用いることができる。該ポリマーの含有量は、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマー１００重量部に対して、好ましくは１００重量部未満、より好ましくは８０重量部以下、さらに好ましくは６０重量部以下、さらに一層好ましくは４０重量部以下、特に好ましくは２０重量部以下、最も好ましくは０重量部である。

本発明の経皮吸収型製剤におけるｐＨ調節剤としては、通常ｐＨ調整に用いられる酸もしくは塩基またはそれらの塩であればいずれの化合物であってもよい。例えば、塩酸、硫酸、リン酸、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機物；酢酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、レブリン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸；エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、アルギニン等の有機塩基等をｐＨ調節剤として用いることができる。

本発明におけるｐＨ調節剤の含有量は、膏体層の全量に対し、好ましくは２０重量％〜７０重量％であり、より好ましくは４０重量％〜６０重量％である。本発明の膏体層中におけるｐＨ調節剤の含有量は、膏体層表面ｐＨの数値範囲に応じて適宜調整することができる。

本発明におけるｐＨ調節剤として用いられる有機酸としては、好ましくは炭素数４〜２０、より好ましくは１０〜２０の直鎖または分枝鎖の脂肪酸が挙げられる。このような脂肪酸としては、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等が挙げられ、さらに好ましくはカプリン酸、オレイン酸が挙げられる。

本発明におけるｐＨ調節剤として用いられる有機塩基としては、好ましくは、炭素数が４〜１２の脂肪族アミンが挙げられる。このような脂肪族アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等が挙げられ、さらに好ましくはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンが挙げられる。

有機酸の含有量は、膏体層の全量に対し、好ましくは１０重量％〜５０重量％であり、より好ましくは２０重量％〜４０重量％である。
有機塩基の含有量は、膏体層の全量に対し、好ましくは５重量％〜４０重量％であり、より好ましくは１０重量％〜３０重量％である。
膏体層中における有機酸と有機塩基との含有割合は、膏体層表面ｐＨの数値範囲に応じて適宜調整することができる。

本発明の目的には、膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨ、好ましくは７．０〜９．８の範囲のｐＨを有する。膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨであれば、皮膚の炎症等が生じる懸念もなく、優れた薬物の皮膚透過性を得ることができる。なお、膏体層表面のｐＨは、後述する実施例記載の方法にて測定することができる。

本発明において、膏体層表面のｐＨを、ガラス転移温度３０℃〜２００℃のポリマーの溶解するｐＨの数値範囲に調節することが好ましい。これによって、皮膚上の体液等が膏体層を構成する当該ポリマー等の溶解を促進し、膏体層中における薬物の放出性を向上させることが考えられる。

本発明において、膏体層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、粘着付与剤、架橋剤や、賦形剤、酸化防止剤、防腐剤等の、経皮吸収型製剤に汎用される添加剤を含有させることができる。

膏体層の厚さは特に限定はされないが、製造の際の取扱い性の観点から、０．１μｍ以上が好ましく、より好ましくは１μｍ以上である。また、薬物の経皮吸収性の観点から、１０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは５００μｍ以下である。

本発明の経皮吸収型製剤において、膏体層には、さらに基材またはカバー材、あるいは基材およびカバー材の双方を積層することができる。

上記基材の材質は特に限定されないが、膏体層に含有される薬物が基材を透過して背面から失われ、含有量の低下を起こすことのないもの、すなわち薬物を透過しない材質で構成されるものが好ましく、たとえば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ナイロン等のポリアミド系樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂；エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、アイオノマー樹脂等のビニル系樹脂；エチレン−アクリル酸エチルコポリマー等のアクリル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン等のフッ化炭素樹脂；金属箔などの単独フィルム、および
これらのラミネートフィルムなどが挙げられる。
なお、基材の厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは２０μｍ〜１００μｍである。

さらに、基材と膏体層との間の接着性（投錨性）を向上させるため、基材を上記材質からなる無孔フィルムと、多孔フィルムよりなるラミネートフィルムとし、多孔フィルム側と膏体層とを接着させるように積層することが好ましい。
前記多孔フィルムとしては、基材と膏体層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されないが、たとえば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔フィルムの厚さは、投錨性向上および膏体層の柔軟性を考慮すると、１０μｍ〜１００μｍとするのが好ましい。また、多孔フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を３ｇ／ｍ²〜５０ｇ／ｍ²、好ましくは５ｇ／ｍ²〜３０ｇ／ｍ²とすることが、投錨性向上の点から好ましい。

カバー材は、通常、膏体層の平面形状よりも大きな平面形状を有するように形成され、膏体層を皮膚に貼着または密着させるために、膏体層上、または膏体層に積層された上記基材上に積層される。
従って、カバー材においては、通常、支持体上に皮膚面貼付層が形成される。

カバー材を構成する支持体としては、基材に用いられるものと同様の樹脂等の単独フィルム、またはそれらのラミネートフィルム、あるいはそれらフィルムに織布や不織布等を積層したものを用いることができるが、皮膚追従性の妨げられないもの、すなわち、皮膚面の伸長に従って伸び縮みしやすいものが好ましく、たとえば、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、アイオノマー樹脂、ポリテトラフルオロエチレン等の熱可塑性樹脂の単独フィルム、ラミネートフィルム、およびこれらのフィルムに織布や不織布を積層したものが好ましく用いられる。

カバー材における皮膚面貼付層として、後述する皮膚接着層に含有される粘着剤と同様の粘着剤、たとえばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等により、粘着剤層を形成することができる。

また、皮膚面貼付層は、いわゆるハイドロコロイドドレッシング材と同様の材料から形成することもでき、具体的には、エラストマー成分と吸湿性物質との混合分散体により形成され得る。
エラストマー成分としては、ポリイソブテンやポリイソプレン、アクリル系ポリマー、スチレン／イソプレン／スチレンブロックコポリマーなどが挙げられ、これらのうちの１種もしくは２種以上を用いることができる。これら以外にも、ポリブタジエン、スチレン／ブタジエン／スチレンブロックコポリマー、天然ゴム、ポリメチルシロキサンなどを主成分としたシリコーン系ポリマー、ポリビニルエーテル系ポリマーなどを用いることができる。
吸湿性物質としては、皮膚面貼付層に吸液性を付与し得る成分であれば特に制限なく用いることができるが、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ペクチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を用いることができる。これら以外にも、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、カラギーナン、コラーゲン、ポリビニルピロリドン等を用いることができる。

さらに、皮膚面貼付層は、湿潤粘着性組成物により形成することもできる。
かかる湿潤粘着性組成物は、ポリビニルアルコール等の皮膜形成剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の保湿剤を含有するゼリー状の組成物、またはさらに酸化チタン、カオリン等の粉末を含有するペースト状の組成物とすることができる。

カバー材の皮膚面貼付層には、使用時まで皮膚への貼付面を保護するため、後述する剥離ライナーを積層することができる。

さらに本発明においては、膏体層には、さらに皮膚接着層を積層することができる。膏体層の皮膚接着性が低い場合には、皮膚への接着性を向上させるため、皮膚接着層を積層することが好ましい。

皮膚接着層を形成すべき粘着剤としては、皮膚に貼付する経皮吸収型製剤において汎用される粘着剤を特に制限なく用いることができ、たとえば、アルキル基の炭素数が４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０〜９９重量％と、官能基含有単量体（たとえば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレートなどのスルホ基含有単量体など）１〜５０重量％とのアクリル系コポリマー等のアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマー（たとえばスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーなど）；ポリイソプレン、ポリイソブテン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレンコポリマー等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。皮膚接着性の観点から、非含水系の粘着剤が好ましい。

ここにいう「非含水系の粘着剤」は、必ずしも完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含むものは包含される。ここにいう「若干量の水分」とは、支持体と粘着剤層の積層体の含水率として、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、最も好ましくは１重量％以下である。
ここで、「支持体と粘着剤層の積層体の含水率」とは、支持体と粘着剤層の積層体中に含まれる水の重量割合（支持体と粘着剤層の積層体の総重量に対する水の含有量（重量百分率））を意味し、剥離ライナーを有する場合には、剥離ライナーを剥離した状態で、カールフィッシャー水分計にて電量滴定法により測定される。具体的には、たとえば、温度＝２３±２℃および相対湿度＝４０±５％ＲＨに制御された環境下で、試料となる経皮吸収型製剤を所定の大きさに打ち抜いて、試験片を作製する。その後、試験片に剥離ライナーが存在する場合は該剥離ライナーを除去して、水分気化装置へ投入する。水分気化装置内で試験片を１４０℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、試料の含水率（重量％）を測定する。

上記粘着剤は、必要に応じて、紫外線照射、放射線照射（たとえば電子線照射等）などによる物理的架橋処理、または各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施して架橋させてもよい。

皮膚接着層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、酢酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のヒドロキシ酸；レブリン酸等のケト酸；フマル酸、マレイン酸等のジカルボン酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ピリジン、アルギニン等の有機塩基；オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油等の植物性油脂；液状ラノリン等の動物性油脂；メタノール、エタノール、直鎖又は分岐のプロパノール、直鎖又は分岐のブタノール、直鎖又は分岐のペンタノール、直鎖又は分岐のヘキサノール、直鎖又は分岐のヘプタノール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、アミンオキシド、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤；トコフェロール等の安定化剤；乳酸エステル（乳酸エチル、乳酸セチル等）、アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸エステル（フタル酸ジブチル等）、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、酢酸ベンジル等の可塑剤；スクアラン、スクアレン、流動パラフィン等の炭化水素；オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソステアリル等の脂肪酸エステル；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル；グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール；１−オクタノール、１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖脂肪族アルコール；２−ヘキシル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−テトラデカノール、ラノリンアルコール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖脂肪族アルコール、コレステロール、フィトステロール、エトキシ化ステアリルアルコール、硬化ナタネ油アルコール、α−オレフィンオリゴマー、シリコーンオイル等の油溶性添加剤を含有させることができる。これらはいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

また、皮膚接着層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、たとえば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤を含有させることもできる。

なお、本発明の経皮吸収型製剤が、膏体層に皮膚接着層が積層された経皮吸収型製剤である場合、経皮吸収型製剤を皮膚面に貼付する前までは、膏体層と皮膚接着層とは分離して保存し、経皮吸収型製剤を皮膚面に貼付する際に、膏体層に皮膚接着層を積層して使用してもよい。

また、経皮吸収型製剤の保存中は、膏体層または皮膚接着層の粘着面を保護するために、該粘着面に剥離ライナーが積層されてもよい。
上記剥離ライナーとしては、特に限定されず、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル（たとえばポリエチレンテレフタレート等）、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルムなど、もしくはこれらから選択されたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。
該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。

なお、上記剥離ライナーのうち、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５μｍ〜１００μｍ程度の厚さのものがより好ましい。

また、剥離ライナーとしては、膏体層または皮膚接着層との剥離を容易にするように、膏体層または皮膚接着層との界面側が易剥離処理されたものが好ましい。
易剥離処理は公知の方法を用いて行うことができ、たとえば、硬化性シリコーン樹脂を主成分とする離型剤を用いて、バーコート、グラビアコート等の塗布方法により易剥離処理層を形成する処理が挙げられる。
前記易剥離処理層の厚さとしては、剥離性および塗膜の均一性を確保する観点から、０．０１μｍ〜５μｍが好ましい。易剥離処理層が形成された剥離ライナーの厚さとしては、取り扱い性の観点から、通常１０μｍ〜２００μｍであり、好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。

なお、剥離ライナーには、膏体層や皮膚接着層に剥離ライナーを積層した状態（被せた状態）で、膏体層や皮膚接着層の周縁からはみ出す延出部が設けられていることが好ましく、該延出部の長さ（膏体層や皮膚接着層の周縁からのはみ出し長さ）は０．５ｍｍ〜１０ｍｍ程度とすることが好ましく、１ｍｍ〜３ｍｍ程度とすることがより好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤は、シート状に成形して、シート状の経皮吸収型製剤（以下、本明細書において「経皮吸収薬物シート」ともいう）として提供することが好ましい。
本発明の経皮吸収薬物シートは、テープ剤（たとえばプラスター剤、テープ剤等）、パップ剤等として提供され得る。

本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、特に限定されるものではなく、一般的に知られている製造方法を用いることができる。例えば、薬物、ガラス転移温度が３０〜２００℃のポリマーおよびｐＨ調節剤を、二軸の溶融押出し機等を用いて加熱しながら混練し、薬物が均一に分散された後、当該溶融混合物の適量を剥離ライナーまたは基材もしくはカバー材上に載せ、加熱プレス機を用いて圧縮成形し、経皮吸収型製剤を形成することができる。もしくは、上記の溶融混合物をＴ−ダイを用いて剥離ライナー上にてシート状に成形し、経皮吸収型製剤を形成することもできる。

さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。なお、以下において、特に記載しない限り「部」は「重量部」を意味し、「％」は「重量％」を意味する。

＜ポリマーＡ＞
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルヘキシル５５部、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン４０部、およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を、酢酸エチル中で６０℃にて溶液重合させて、アクリル系共重合体の酢酸エチル溶液を調製した。その後、酢酸エチルを除去し、ポリマーＡ（固形物、ガラス転移温度：−２６．９℃）を得た。

実施例１〜１３および比較例１〜３の経皮吸収型製剤の組成および組成比を表１に示した。

表１示す組成および組成比により、ｐＨ調節剤、ポリマー、薬物を、二軸の溶融押出し機を用いて９０℃に加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製剥離ライナー（厚さ：７５μｍ）の剥離処理面に載せ、さらにＰＥＴフィルム（厚さ：２μｍ）／ＰＥＴ製不織布（坪量：１２ｇ／ｍ²）の積層基材の不織布側を混合物上に覆い、加熱プレス機（温度：９０℃、圧縮力：４００ｋＰａ）を用いて、混合物の厚さが２００μｍのシート状になるように圧縮成形し、経皮吸収型製剤を調製した。

（１）膏体層表面のｐＨ
経皮吸収型製剤の剥離ライナーを剥離除去した後、露出した膏体層表面に、ｐＨメータ（堀場製作所社製、Ｄ−７２）のプローブを少し湿らせてから押し当て、膏体層表面のｐＨを測定した。結果を表１に示した。

（２）透過性評価
ヘアレスマウスの腹部から摘出した皮膚（インタクト皮膚）の角質層面に、６ｍｍφに打ち抜いた経皮吸収型製剤を、剥離ライナーを剥離除去した後貼り付け、さらに、経皮吸収型製剤の上からカバーテープ（３Ｍ社製医療用テープ：１７７４Ｗ）を貼り付け固定した。経皮吸収型製剤を貼り付け固定した摘出皮膚をフロースルー拡散セル装置に取り付け、一定時間ごとにレセプター液をサンプリングし、２４時間後の皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、３２℃のリン酸緩衝生理食塩水を用い、流量は約２．５ｍＬ／ｈとした。レセプター液中の薬物濃度は、プレガバリンについては、「ACQUITY TQD」（ウォーターズ（Waters）社製）を用い、「Validation of Pregabalin in Human Plasma by LCMS Method」, G. Uma, M. Manimala, M. Vasudevan, S. Karpagamand Deecaraman；International Journal of Rsearch and Development in Pharmacy and Life sciences, 2012, Vol.1, No.3, 151-155等に準じて、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析法（ＬＣＭＳＭＳ）により定量した。

（３）膏体層中の薬物分散性
経皮吸収型製剤の剥離ライナーを除去し、露出した膏体層を、偏光顕微鏡（倍率５００倍）で観察し、薬物の結晶が均一に分散しているものを分散性「良」、分散が不十分なものを分散性「不良」と評価した。

実施例１〜１３、比較例１〜３の経皮吸収型製剤の透過性評価および膏体層中の薬物分散性の結果を表２に示した。

表２に示されるように、本発明の実施例１〜１３の経皮吸収型製剤では、良好な皮膚透過性が得られることが認められ、また、膏体層中における薬物分散性についても良好であった。
これに対し、比較例１および２の経皮吸収型製剤では、ある程度の皮膚透過性は得られたものの、皮膚透過性としては十分なレベルではなかった。また、比較例３の経皮吸収型製剤では、良好な皮膚透過性が得られたものの、膏体層中における薬物分散性が不十分であった。

以上詳述したように、本発明により、優れた薬物の皮膚透過性が得られ、かつ製剤内の薬物を均一に分散・維持させることが可能な経皮吸収型製剤を提供することができる。
本発明の経皮吸収型製剤は、シート状の製剤として好ましく提供することができる。

Claims (6)

1. 薬物、ガラス転移温度３０℃〜２００℃のポリマーおよびｐＨ調節剤を含む膏体層を有する経皮吸収型製剤であって、
   膏体層表面が６．７〜１０．０の範囲のｐＨを有する
   ことを特徴とする経皮吸収型製剤。
2. ｐＨ調節剤が、有機酸および／または有機塩基である請求項１記載の経皮吸収型製剤。
3. 有機酸が炭素数４〜２０の脂肪酸であり、有機塩基が炭素数４〜１２の脂肪族アミンである請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
4. 膏体層にさらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
5. さらに皮膚接着層を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
6. シート状である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。