JPH04506811A - ｐＨ調整条件下での薬理化合物投与用の改良された経皮組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｐＨ調整条件下での薬理化合物投与用の改良された経皮組成物 本発明は皮膚表面ｐＨ調整条件下での薬理活性物質投与用のプラスター（硬膏） の形の改良された経皮組成物に関する。

経皮冶療用組成物を用いる薬理活性化合物の経皮投与は１時は従来技術において 公知であった。この目的に適するプラスターは、例えば、米国特許第３５５８１ ２２号および第３５５８１２３号に開示されている。これらおよび多くのその後 の特許出願においては、多くの活性物質が適し得ることが示唆されているけれど も、実際には、これらプラスターを患者に用いた場合、インビトロで行った試験 では活性物質を含有するプラスターが活性物質を十分な量で放出することがすで に明らかにされている場合でさえも予想外の問題が生じ得ることが見い出されて いる。

しかしながら、この理論をヒトにおける実際に当てはめた場合、期待した十分に 高いあるいは一定の血液濃度は達成できなかった。

例えば、クレンブテロールは気管支喘息治療用のβ−交感神経興奮剤として錠剤 またはシロップの形で経口的に使用されている。

予期に反して、クレンブテロールの経皮投与はこれまで一定の血液濃度を与えな かった。

驚くべきことに、クレンブテロールの経皮投与における活性物質透過速度（ｆｌ ｕｘ　ｒａｔｅ）が、皮膚表面のｐＨを６．０〜８．５の一定値に維持した場合 、決定的に改良できることを見い出した。

皮膚を通しての活性物質の透過速度とは皮膚の単位面積および単位時間当りの活 性物質の量として定義され、通常〔μｇ　／　ｃ＋＋ｌ・ｈ〕で示される。クレ ンブテロールの透過速度は上記のｐ　Ｈ範囲で最高に達し、それより高いｐＨ値 および低いｐＨ値では急激に低下する。

皮膚表面のｐＨは個人および時期によって異なる。標準としてのｐＨ値５．５〜 ６．０は個々の場合においてｐ　Ｈ４，５〜８．０の間で変動するであろうしま た多くの種々の要因に依存するであろう。

ｐＨ値の変動は一方でプラスター自体によって他方では活性物質によっても生じ 得る。図１から理解できるように、クレンブテロールの透過速度は上記のｐＨ範 囲外では劇的に低下し、皮膚がクレンブテロールに対し十分に透過性であること がもはや保証されない結果となる。

本発明は、さらに、皮膚上で一定のｐＨ値を得ることを可能にし、かくして、活 性物質をその最高透過速度の範囲で皮膚を通して拡散させ得る経皮組成物に関す る。本発明によれば、上記により、患者における活性物質の最適透過速度が、皮 膚の固有のｐＨにもかかわらず達成される。

そのような組成物は、皮膚と接触する面上に、皮膚表面のｐＨ値を所望の範囲に 緩衝する化学物質（添加剤）を存在させることによって構成し得る。明らかに、 含有させる物質または物質の混合物は薬理学上許容し得なければならない。皮膚 上に所定のｐＨ値を得るためには、例えば、皮膚表面と緩衝系または緩衝混合物 （緩衝系）を形成する弱塩基、弱酸、有機塩および無機塩のような添加物を用い るのが適切である。

添加剤の量は、皮膚表面のｐＨ値をプラスターを使用し切ってしまう時間全体に 亘って所望値に調整できるようにするためには、少な過ぎてはならない。

添加剤の量は経皮組成物の活性物質含有体の重量基準で一般に２〜１０重量％で あるが、４〜６重量％の範囲が好ましい。

この添加剤量は１〜７日間皮膚のｐＨを所定の値に調整するのに十分である。

そのようなｐｏ値の調整の利点は、１つには、皮膚表面上に塩基性ｐＨ値を生ず る塩基性活性物質が皮膚のｐＨを酸塩の添加により酸性範囲に変え得ることであ る。この方法において、経皮組成物の受入れ性は、酸性ｐＨ範囲でのバクテリア の生長が実質的に低減されるので、実質的に改良できる。

皮膚表面上のｐＨを調整するもう１つの利点はわずかに酸性または塩基性の活性 物質が適当な塩の添加により緩衝系を生成させ所定のｐＨが得られて、その結果 、皮膚表面のｐＨの変動を平衡させ得ることである。

上記ｐＨを調整するための添加剤として適する適当な塩または弱酸には、例えば 、次のようなものがある：りん酸水素二ナトリウム、りん酸二水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム、りん酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、はう酸、はう酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたはカリウム、 オルソりん酸モノカルシウム［Ｃａ　（ＨｚＰＯ−）　２：ｌ、りん酸水素カリ ウム、りん酸水素二カリウム、酒石酸、酒石酸カリウムまたはナトリウム、フタ ル酸水素ナトリウム。

３〜１０のｐＨ値を得ることのできる緩衝系または緩衝混合物は従来技術におい て十分に周知である。

下記はその拡散特性をｐＨ調整によって変化させることのできる活性物質の例で ある。

フィソスチグミン、クロニジン、フェンタニル、ＭＲ２２６４［：Ｎ−（２−メ トキシエチル）−ノロキシ−モルフオン］、エフェドリン、ニコチン酸アミド、 クレンブテロール、ブラミベクソール、リスライド、ターブタリン、サルブタモ ール、ヘクソプレナリン、インシュリン、バソプレッシン、心房ナトリウム利尿 性ペプチド＜ＡＮＰ＞。

本発明による利点および知見は弱塩基または弱酸形で存在する他の活性物質にも 応用し得る。

本発明によるプラスターは皮膚表面のｐ）（を僅かに酸性（ｐＨ＝５．５〜６． ９）にして望ましくないバクテリア生長およびそれに由来する潜在的な皮膚刺激 を回避するのに有利に使用できる。

その透過速度が皮膚のｐＨによって影響を受けないあるいはほんの僅かしか影響 を受けない中性分子、例えば、ニトログリセリンはこの目的に特に適する。

ｐＨ値の調整用に本発明によって使用するのに適する経皮組成物は従来技術から 公知である。一般的には、これらの組成物は以下に列挙するポリマーまたはコポ リマーの１つのマトリックス組成物である。

ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールまたはそのラウリン 酸ビニルまたはマレイン酸との。

コポリマー、ポリ酢酸ビニルまたはそのラウリン酸ビニルまたはマレイン酸との コポリマー、ポリビニルエーテル、ブチルゴムおよびポリカプロラクタム。

好ましいポリマーおよびコポリマーはエマルジョン重合によって調製したもので ある。この種のポリマーにおいては、活性物質の放出をポリマー粒子の粒度を変 化させることにより、層厚を４０〜２００μｍ好ましくは１４０μｍまでの範囲 で変化させることによりおよびガラス転移温度を変化させることにより調整でき ることが知られている。

粒度は調製後の高分子物質の粒径に関連し５００μｍまでであり得る。粒度（直 径）は重合条件によって調整し得る。粒度の低減は放出速度の増大をもたらす。

ガラス転移温度はモノマー組成を変えることによって調整でき、例えば、−２０ 〜＋８０℃、好ましくは一２０〜＋４０℃、特に好ましくは一１Ｏ〜＋３０℃で ある。ガラス転移温度の上昇は放出速度の低下となる。

エマルジョン重合法を用いて、次のポリマー、例えば、ＰＶＣ、ポリラクチド、 ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリブタジェン、ポリアクリロニトリル、ポリ ビニルエステル、ポリビニルエーテルおよびこれらのコポリマーを調製できる。

エマルジョン重合した、アクリル酸及びメタクリル酸のメチル及び／又はエチル エステルのコポリマーが好ましい。エマルジョンポリマーの分子量は１０４〜１ ０７であるべきである。該キャリヤー材料は、例えば、凍結乾燥により、固形物 として回収でき、ポリマー粒子はその形状および粒度を保持している。

経皮投与用のマトリックス組成物は活性物質を含有する裏打層、活性物質を含有 する貯蔵室（活性物質マｌ−ＩＪソックス蔵体）および活性物質を皮膚に付着さ せる手段とからなる。

活性物質の放出はポリマーマトリックスの適当な選択により（例えば、ヨーロッ パ特許第８６９９７号に開示されているように）、あるいは、例えば、米国特許 第３．５９８．１２２号および第３．５９８．１２３号に開示されているような 適当な膜により制御できる。

１つの実施態様においては、本発明による組成物は活性物質に対して非浸透性の 裏打層、皮膚のｐＨ調整用の２〜１０％の弱塩基、弱酸または塩を含む活性物質 含有ポリマーマトリックス、および組成物を皮膚に付着させるための手段とを含 有する。

活性物質を含有するマトリックスは好ましくはエマルジョン重合ポリアクリレー トを含有する。この種の組成物は公開されたドイツ特許出願第２９２０５００号 、ヨーロッパ特許出願第２０９１２１号およびヨーロッパ特許第８６９９７号に 開示されており、これら特許出願または特許の記載は本明細書に引用する。

特に好ましいエマルジョンポリマーはアクリル酸およびメタクリル酸のアルキル エステル系のコポリマーである。その一般式は下記のとおりである。

［ＣＨ２−ＣＲ，（ＣＯＯＲ２）−ＣＬ−１，：Ｒ１（ＣＬＩＵＲ２）　３、式 中、Ｒ，＝Ｈ，Ｃ１（、であり、Ｒ２＝Ｈ，Ｃ＋−Ｃａ−アルキル、　Ｃ１−Ｃ ，アルキル−Ｎ　（Ｃ，−Ｃ４アルキル）２である。

平均分子量は、６Ｘ１０’〜１．６Ｘ１０’であり、１０’〜１０６の範囲が好 ましい。

ダルムシュタットのロームＧｍｂＨ社より製造された次のニードラジット（Ｅｕ ｄｒａｇｉｔ）エマルジョンポリマーおよびこれらの混合物が好ましい。

Ｅ　３０　Ｄ　ＭＮ　８０００００　ＲＩ＝Ｈ，ＣＨ−、Ｒ２＝Ｃ）＋３．［’ ２）１ｓ；Ｅ　１２．５／１００　ＭＷ　１５００００　Ｒ，＝ＣＨ３，Ｒ，＝ ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ（ＣＨ３）２゜ＣＨ３，Ｃ，Ｈ，； Ｌ／５１００　ＭＷ　１３５０００　Ｒ，＝ＣＨ３，Ｒ２＝■、Ｃ，Ｈ，。

エマルジョンポリマーのマトリックスを有する上記の実施態様を調製するために は、次の手順を用いる。

凍結乾燥ラテックスを薬物およびポリアクリレートの両方を溶解し得る有機溶媒 または溶媒混合物中に溶解する。皮膚上のｐＨ調整用添加剤は粉末としての微分 割形で、あるいは、溶媒が水混和性である場合には、水中での溶液または懸濁液 の形のいずれかで添加する。溶媒の例には、低級脂肪族アルコール、エーテル、 ケトン、エステル、炭化水素またはハロ炭化水素、特に容易に蒸発する沸点１０ ０℃以下の溶媒がある。溶媒混合物も使用できる。

出発溶液の粘度は溶媒または溶媒混合物の適当な選択により変化させ得る。フィ ルムは通常的５０〜２００μｍの厚さを有すべきである。溶液がフィルムにまで 乾燥する温度は、通常、周囲温度ないし最大で使用する溶媒または溶媒混合物の 沸騰温度までであるが、通常、乾燥は、多くの薬理活性物質の不安定性およびフ ィルム中での気泡形成の危険性故に、出来る限り低い温度で行う。

フィルムは連続または不連続で製造し得る。得られたフィルムは適当な細片に切 断するか打抜きを行い、経皮調製物製造のための通常の方法で、恐らくは、活性 物質を含有するフィルムの一面に支持および／または被覆層を塗布し除去可能な 保護コーティングを有する接着層を他方の面に付着させることによって包装する 。

これは皮膚に接着層被覆プラスターを用いて付着させ得る。

経皮組成物が活性物質の放出を制御するための膜を含有するもう１つの実施態様 においては、ｐＨ調整用の添加剤は皮膚に面する膜の一面上または一面内に含有 させ得る。

もう１つの実施態様においては、経皮組成物は１種以上の活性物質を個々のチャ ンバー内に含有させた多チャンバーシステムの形を有し、本発明に従って、ｐＨ 調整用の添加剤は他のチャンバー内に含有させる。添加剤は独立のチャンバー内 に、例えば、ゲル、溶液または懸濁液の形で存在し得る。

マトリックス組成物の性質にかかわらずに、ｐＨ調整用の添加剤は皮膚に対して 次の面上の別個の層内に含有させ得る。この層は（粘稠）溶液の形または小粒子 形の粘着性ポリマー、非粘着性ポリマー、ゲル例えばアガロースゲルの形であり 得る。添加剤を含有する別個の層においては活性物質マ）　ＩＪワックス体を被 覆することは必ずしも必要ではない。

本発明はまた皮膚表面上のｐＨ調整用のプラスターの形の活性物質を含まない、 このプラスターが凹部を有することを特徴とする経皮組成物に関する。これらの プラスターは、例えば、現在の組成物の最適透過速度を改良するための、活性物 質を含有する任意のプラスターの下に配置させるためのアンダープラスターとし て使用できる。この場合、活性物質はアンダープラスターで被覆されていない皮 膚表面を通して主に拡散される。

活性物質を含有しない本発明によるアンダープラスターのもう１つの実施態様に おいては、そのアンダープラスターは、その厚さもその組成も活性物質を含有す るプラスターからの活性物質の拡散を妨げない限り、皮膚を完全に被覆するよう にも構築し得る。

これは、例えば、薄いポリアクリレートフィルムによる場合である。

ポリマー（マトリックス）およびｐＨ調整用の添加剤に関しての本発明によるア ンダープラスターの組成は前述の活性物質を含有する組成物の組成と同様である 。

もう１つの実施態様においては、経皮組成物は、皮膚に面する面上に、小ニード ルを含有し、これらのニードルは表皮角質層を通りかくして針刺傷を通して薬物 を妨害されずに拡散せしめる。

（“モスキード”方式）。所定の塩は、一方で、酸緩衝化範囲でのｐＨの適当な 選択により、活性物質が晶出することなしに表皮角質層を経て表皮中に浸透する ように活性物質を溶液中に保持するだけでなく、バクテリアの生長を防止して許 容し得ない反応を起し得る皮膚上での防腐剤の使用を回避する。経皮用途用のこ のタイプのプラスターは例えばＤＥ−Ｏ５第２３０５９８９号に記載されている 。

図９はクレンブテロールのヒトの皮膚を通る浸透性Ｐを示す（線Ａ）。Ｐは［Ｃ ＩＩ＋／秒〕で示される。曲線ＢはｐＨ値によるクレンブテロールの水溶解性を 示す〔■／−〕。曲線Ｃはより広いｐＨ範囲に亘ってのクレンブテロールの透過 速度を示す。（図９の右縦座標は対数で示す。） 図１は本発明によるプラスター１０の平面図を示す。図面で示すものとは別に、 プラスターは簡単に矩形または円形とすることができる。

図２はプラスター１０の好ましい実施態様を示し、この態様では、活性物質２１ およびｐＨ調整用の添加剤２２とをポリマーマトリックス内に均一に分布させて いる。保護フィルム３０は使用前に取り途いて接着剤表面３１を露出させるよう にする。

図３はプラスター１０のもう１つの実施態様を示し、この態様では、活性物質の 放出を膜３３により制御している。添加剤２２は別個の層３４中に含有させてい る。この図は保護フィルム３０を図示していない。

図４はプラスター１０の同様な実施態様を示すが、添加剤２２を含有する粘着ポ リマーからなる層３４を有する。

図５は皮膚の最上層に浸透するための下面上に小ニードル群を有するプラスター の断面を示す。ポリマーマトリックス２０は活性物質と添加剤２２とを含有して いる。プラスターの平坦外面３５は、その下面上に、皮膚への固定用の接着層３ １を含有している。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

〔製造例１〕 クレンブテロール−ニードラジットＮＥ３０Ｄ溶液の調製ニア七トン１７３４■ を気密シールを有する加熱可能な容器中に撹拌しながら入れ、クレンブテロール ２１ｍｇとクエン酸２１ｍｇとを撹拌しながらゆっくり加える。ニードラジット ＮＥ３０Ｄ４３４■を加える。

ヒーターを閉じて撹拌しながら４０℃に加熱する。この温度で、撹拌を均質な溶 液が生成するまで続行する。溶液は凝集物を含むべきでない。溶液の粘度は３０ ００〜４０００ｍＰａ５であるべきである。加熱溶液をアプリケータ一手段、加 熱用チャネルおよび冷却手段とからなる直接コーティング装置で塗布する。固定 ブレード（ドクターブレード）をアプリケータ一手段の前進方向に対し直角に配 置させる。

ブレードの前で、上記のようにして調製した粘稠アセトン溶液をキャリヤーフィ ルムに塗布する。

上記フィルムは、”ＴｅｃｈｎｏｌｏｇＩｓｃｈｅ　５ｃｈｒｉｆｔｅｎｒｅｉ ｈｅ：　Ｖｅｒｅｄｅｌｕｎｇ　ｂａｈｎｆ６ｅｒｍｉｇｅｒ　Ｍａｔｅｒｉａ ｌｉｅｎ、Ｂｅ５ｃｈｉｃｈｔｅｎ　ｕｎｄ　ＩｍｐｒＭｅｇｎｉｅｒｅｎ”（ Ｂｅｒｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ社、フランクフルト）に記載されたような方法で製 造する。

注型フィルム中のアセトンは周囲温度または加熱用チャンネルにより蒸発させる 。コーティングしたキャリヤーストリップを冷却し、次いで、フィルム上に巻き 付ける。任意の所望の大きさの細片を打抜く。細片を被覆用プラスターに固着し 次いで患者に固着させ得る。

〔製造例２〕 クレンブテロールーユードラジッ１−ＮＥ３０Ｄ溶液の調製：アセトン１７３４ ■を気密シールを有する加熱可能な容器中に撹拌しながら入れ、クレンブテロー ル２１ｎｇと炭酸ナトリウム２１■を撹拌しながらゆっくり加える。ニードラジ ットＮＥ３０Ｄ４３４■を加える。懸濁液を透明溶液の代りに用いるほかは、製 造例１で記載したように処理を行う。

〔実施例１〕 ｐＨ修正クりンブテロールＣＰＡのヒトの皮膚への浸透性：各ＣＰＡの組成： ＰＨ１０，０Ｐｉｔ　３．５ クレンブテロール　５％　５％ クエン酸　５％ Ｎａ１ＣＬ　５％ ポリメタクリレート　９０％　９０％ （ニードラジットＮＥ３０Ｄ） フランツ　セル（Ｆｒａｎｚ　ｃｅ目）を放出装置として用いた。このセルは薬 剤調製物からの薬物の放出を試験する通常の方法である。

サンプルを２４時間後および４８時間後に採取し、クレンブテロール含有量を測 定した。

ｐＨ値３．５　Ｆｉｌ値１０．０ セ　ル　１２３　１２３ ２４時間後のクレンブテ　３．４８　０．６５　２．６４　７．８　１１．４４ 　９．８４０−ル拡散（μｇ／ｃｎｆ） ４８時間後のクレンブテ　５１５２　１，６５　６．０４　２１．７　２７．３ 　２４．２０−ル拡散（μｇ／ｃｏ？＞ 高拡散速度が酸性ｐＨよりもアルカリ性ｐＨで見い出されることが明白である。

〔実施例２〕 図６は表面ｐＨ電極を用いて５日間袋着後の皮膚上の組成物の下で測定した皮膚 表面のｐＨに関する結果を示す。試験した各組成物はポリメタクリレートマトリ ックス中のクエン酸の濃度において異なる。１％以上のクエン酸濃度のみが皮膚 の表面ｐＨに有意の変化を与えていることが明らかである。図６中の数表示“１ ゜２および３”は試験対象体を示す。

〔実施例３〕 図７は５％のクエン酸またはＮａ２ＣＤ、の添加によって変化した塩基性活性物 質の各薬物含有ＣＰＡのｐＨ値を示す。比較として塩またはイオン性物質の添加 なしての表面ｐＨも測定した。ｐＨは塩基性ｐＨ値および酸性ｐＨ値の両方に対 して変化し得ることが明白である。

〔実施例４〕 図８は、６日間皮膚に装着した経皮治療用組成物の下の皮膚のｐＨを示す。表面 上のｐＨ調整が明白に示されている。選定したｐＨ値が皮膚上で上記の期Ｍｅｌ ｋ持されている。

【図６１ 【図８１ ＦＩＧ、９ ｐＨ 国際調査報告 一惰物−＾−ｓｅＩＩｍ、ＰｃＴ／ＥＰ　９０１０２０５２国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．治療活性物質に対して非浸透性の裏打層と、裏打層と皮膚の間に配置された 又は配置されるように調整された活性物質の貯蔵室と、プラスターを皮膚の上に 固定するための手段とを有するプラスターを備えた経皮治療放出系であって、皮 膚表面のｐＨを望ましい所定の値に調整することができる少なくとも１種の薬理 学的に許容される添加物が存在していることを特徴とする経皮治療放出系。
2. ２．薬理学的に許容される添加物が、弱塩基、弱酸、皮膚表面と緩衝系を形成す る少なくとも１種の無機又は有機の塩、又は緩衝系、又はそれらの混合物であっ て、３〜１０のｐＨ値を与えることができるものである、請求の範囲１記載の経 皮治療放出系。
3. ３．活性物質及び添加物が、ポリマーマトリックス中に与えられ、好ましくはこ のポリマーマトリックスが、エマルジョン重合したポリアクリレートから形成さ れたものである請求の範囲１又は２記載の経皮治療放出系。
4. ４．添加物が、活性成分を含むポリマーマトリックスの重量を基準として２〜１ ０重量％の量で存在する請求の範囲３記載の経皮治療放出系。
5. ５．活性物質がクレンブテロールである請求の範囲１〜５のいずれか１項に記載 の経皮治療放出系。
6. ６．薬理活性物質を経皮投与する方法において、皮膚表面のｐＨ値を、活性物質 の透過速度〔μｇ／ｃｍ２ｈ〕が最大である範囲を含む所定の範囲内で実質的に 一定に維持することを特徴とする方法。
7. ７．活性物質がクレンブテロールであり、ｐＨが６．０〜８．５に維持される請 求の範囲６記載の方法。
8. ８．治療活性物質と、皮膚表面のｐＨを所定の値に調整できるような少なくとも １種の薬理学上許容し得る添加物と、ポリマーとを有機溶媒中で混合し、溶媒を 蒸発させて該物質と該添加物とを含むポリマーフィルムを形成し、該フィルムは 、水蒸気不浸透製裏打層と任意の皮膚固定層とが備えられるように調整されてお り、又は水蒸気不浸透製裏打層と任意の皮膚固定層と共に使用されるように調整 されていることを特徴とする経皮治療放出系の製造方法。