HU206993B - Transdermal therapeutical device for dosaging therapeutical active ingredients under controlled ph-conditions of the skin surface - Google Patents
Transdermal therapeutical device for dosaging therapeutical active ingredients under controlled ph-conditions of the skin surface Download PDFInfo
- Publication number
- HU206993B HU206993B HU912638A HU263891A HU206993B HU 206993 B HU206993 B HU 206993B HU 912638 A HU912638 A HU 912638A HU 263891 A HU263891 A HU 263891A HU 206993 B HU206993 B HU 206993B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- skin
- active ingredient
- transdermal
- patch
- therapeutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M35/00—Devices for applying media, e.g. remedies, on the human body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya trandszermális gyógyászati eszköz bórtapasz formájában gyógyászati hatóanyagoknak a bőrfelület szabályozott pH-viszonyai mellett való beadására.
A gyógyszerészetileg aktív hatóanyagokat tartalmazó, transzdermális gyógyszerkészítmények egy idő óta már jól ismertté váltak az irodalomban. E célra előnyösen alkalmazható tapaszokat ismertet például a 3 558122 és a 3 558 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Bár ezekben, valamint számos további szabadalmi leírásban egy sor aktív hatóanyag előnyös alkalmazhatóságáról számoltak be, a gyakorlatban mégis azt tapasztalták, hogy a betegeknél történő alkalmazás során váratlan problémák jelentkezhetnek még abban az esetben is, ha in vitro körülmények között végzett vizsgálatok során már sikerült kimutatni, hogy az aktív hatóanyagot tartalmazó tapaszból megfelelő mennyiségben szabadult fel az aktív hatóanyag.
Amikor azonban ezt az elméletet a gyakorlatban kezdték alkalmazni, azaz emberek esetében, nem sikerült elérni a megfelelően magas, illetve állandó vérkoncentrációkat. így például a klenbuterolt szájon át adagolják tabletták, illetve szirupok formájában, mint a tüdőasztma (asthma bronchiale) kezelésére alkalmas, béta-szimpatomimetikus hatású szert. A várt eredménnyel ellentétben azonban a klenbuterol transzdermális alkalmazása eddig nem vezetett állandó vérkoncentrációk kialakulásához.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a klenbuterol transzdermális alkalmazásakor az aktív hatóanyag beáramlási sebessége (fluxrate) lényegesen javítható oly módon, ha a bó'rfelület pH-ját állandó szinten előnyösen 6,0 és 8,5 között - tartjuk.
Valamely hatóanyag bőrön keresztül történő áthaladásának (beáramlásának) sebességét oly módon határozhatjuk meg, ha megadjuk az aktív hatóanyag azon mennyiségét, mely egységnyi bőrfelületen, egységnyi idő alatt áthalad, és ezt általában (pg/cm2.h) egységben adjuk meg. A klenbuterol beáramlási sebessége a fent említet pH-tartományban éri el a maximális értéket, magasabb és alacsonyabb pH-értékek mellett azonban hirtelen lecsökken.
A bőrfelület pH-értéke egyénenként különböző és az időtől függően is változik. A standardnak tekinthető 5,5 és 6,0 közötti pH-értékek a különböző egyének esetében 4,5 és 8,0 között váltakozhatnak, számos különböző tényező függvényében. A pH-értékek ingadozásait egyfelől maga a tapasz okozhatja, másfelől azonban az aktív hatóanyag is változásokat idézhet elő. Amint azt az I. ábra grafikonján láthatjuk, a klenbuterol beáramlási sebessége rendkívüli mértékben lecsökken abban az esetben, ha a pH-értékek az adott tartományon kívül esnek, s ennek az a következménye, hogy a továbbiakban már nem garantálható a bőr megfelelő áteresztőképessége (permeabilitása) a klenbuterol esetében.
A találmány szerinti eszköz segítségével lehetővé válik a bőr állandó pH-értékének és ezáltal annak biztosítása, hogy az aktív hatóanyagok bőrön keresztül történő áthaladása (diffúziója) a maximális beáramlási sebességük tartományán belül történjék. A találmány értelmében ily módon biztosítható a betegeknél az aktív hatóanyagok optimális beáramlási sebessége, bőrük eredeti pH-jától függetlenül.
Ilyen rendszereket oly módon hozhatunk létre, hogy a tapasznak a bőrrel érintkező oldalára olyan kémiai (adalék-) anyagot viszünk fel, mely pufferolja a kívánt bőrfelület pH-értékét. Nyilvánvaló, hogy az alkalmazott hatóanyagoknak, illetve anyagkeverékeknek gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónknak kell lenniük. A bőr meghatározott pH-értékének elérése érdekében az alábbi adalékanyagok használata ajánlott: gyenge bázisok, gyenge savak, szerves és szervetlen sók, melyek a bőrfelülettel pufferrendszert képeznek, illetve pufferkeverékek (pufferrendszerek).
Az adalékanyagok mennyiségének előnyösen nem szabad túlságosan csekélynek lennie, miáltal biztosítható, hogy a bőrfelület pH-értéke a tapasz viselésének teljes időtartama alatt az ajánlott szinten maradjon.
Az adalékanyag mennyisége általában 2 és 10 tömeg% közötti érték a transzdermális adagolási rendszer aktív hatóanyagtárolási tömegére számítva, előnyösen azonban 4 és 6 tömeg% közötti mennyiség alkalmazandó.
Az adalékanyag ezen mennyisége elegendő ahhoz, hogy a bőr pH-ját 1-7 napon keresztül meghatározott értéken tartsuk.
Találmányunk lényege az, hogy a bőrfelszín pH-értékét az egyéni saját pH-értéktől függetlenül úgy állítjuk be, hogy a gyógyszer kiáramlása mindenkor és minden egyénnél optimális körülmények között történjen függetlenül attól, hogy az egyén bőrének saját pHértéke véletlenül azonos az optimális pH-val.
A pH ilyenfajta szabályozásának előnye egyfelől abban rejlik, hogy a bőrfelületen bázikus pH-szinteket létrehozó, bázisos (lúgos) jellegű aktív hatóanyagok esetén savas jellegű sók hozzáadásával biztosítható a bőr pH-jának a savas tartomány irányába történő eltolása. Ily módon lényegesen javítható a transzdermális adagolás elfogadhatósága a szervezet számára, mivel a savas pH-tartományban lényegesen csökken a baktériumok szaporodása.
A bőrfelület pH-jának szabályozása azzal a további előnnyel is jár, hogy az enyhén savas, illetve enyhén lúgos jellegű aktív hatóanyagok megfelelő sók hozzáadásával pufferrendszert hoznak létre, miáltal a bőr pH-ja meghatározott értékű lesz, és a bőrfelület pH-jának ingadozásai kiküszöbölhetőekké válnak.
Példaként az alábbi anyagok említhetők mint előnyös sók, illetve adalékanyagként alkalmazható gyenge savak, a pH szabályozása során:
dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát, nátrium-acetát, kálium-dihidrogén-foszfát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, bórsav, nátrium-borát, citromsav, nátrium-, illetve kálium-citrát, monokalcium-ortofoszfát [Ca(H2PO4)2], káliumhidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát, borkősav, kálium-, illetve nátrium-tartarát, nátrium-hidrogén-ftalát.
HU 206 993 B
A szakirodalomban meglehetősen jól ismertek azok a pufferrendszerek, illetve pufferkeverékek, melyeknek segítségével a pH értéke 3 és 10 között tartható.
Az alábbiakban olyan aktív hatóanyagokat sorolunk fel példaként, melyeknek diffúziós jellegzetességei megváltoztathatók a pH beállításával:
physostigmin, clonidin, fentanyl, MR 2264 [N-(2metoxi-etil)-noroxi-morfon], efedrin, nikotinsavamid, ldenbuterol, pramipexol, lisurid, terbutalin, salbutamol, hexoprenalin, inzulin, vazopresszin (vasopressin), pitvari natriuretikus peptid (ANP=Atrial /Vatriuretic Peptide).
A találmány szerinti eljárás előnyei és eredményei más, olyan aktív hatóanyagokra is alkalmazhatóak, melyek gyenge bázis, illetve gyenge sav alakjában fordulnak elő.
A találmány szerinti eljárással előállított tapasz előnyösen alkalmazható a bőrfelület pH-jának enyhén savas jellegűvé tételére (pH =5,5-6,9), miáltal megakadályozható a baktériumok nem kívánt elszaporodása a bőrfelületen, valamint az ennek következtében fellépő bőrirritáció esetleges jelentkezése.
Erre a célra különösen előnyös az olyan semleges molekulák alkalmazása, melyek áramlási sebességét nem, vagy csak enyhén befolyásolja a bőr pH-ja; ilyen például a nitroglicerin.
A szakirodalomból ismertek a találmány szerinti eljáráshoz hasonló gyógyászati hatóanyagoknak szabályozott pH-viszonyok melletti beadására alkalmas transzdermális gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárások. Ezek általában az alábbi polimerek, illetve kopolimeiek egyikének mátrix-rendszerei: polimetakrilát, polivinil-piirolidon, etil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát, polivinil-alkohol, illetve ezek vinil-lauráttal vagy maleinsavval alkotott kopolimerjei, vinil-acetát, illetve vinil-lauráttal vagy maleinsavval alkotott kopolimerje, polivinil-éter, butilkaucsuk és polikaprolaktám.
Az előnyös polimerek és kopolimerek előállítása emulziós polimerizációval történik. Az ilyenfajta polimerek esetében az aktív hatóanyagok leadása olyan módon variálható, ha változtatjuk a polimer-részecskék nagyságát, továbbá azáltal, ha 40 és 200 pm közötti tartományban - előnyösen legfeljebb 140 pm-ig - variáljuk a rétegvastagságot, végül pedig azáltal, ha változtatjuk az üveghőmérsékletet.
A részecskenagyság a polimer anyag részecske-átmérőjével áll összefüggésben a polimer anyag előállítását követően, és értéke legfeljebb 500 pm lehet A részecskenagyság (átmérő) a polimerizáció feltételeitől függően változtatható. A részecskenagyság csökkenése azt eredményezi, hogy növekszik a hatóanyag leadásának mértéke.
Az üveghőmérséklet a monomer-összetétel változtatásával módosítható és például -20° és +80 °C előnyösen -20° és +40 °C, még előnyösebben -10° és +30 °C - közötti hőmérséklet hozható létre. Az üveghőmérséklet növekedése a hatóanyag-leadás sebességének csökkenésével jár együtt.
Az emulziós polimerizáció módszerének felhasználásával az alábbi polimerek állíthatók elő, például: PVC, polilaktidok, polisztirol, polivinil-acetát, polibutadién, poliakril-nitril, polivinil-észter, polivinil-éter és a fentiek kopolimerjei. Előnyösek az akrilsav és a metakrilsav metil- és/vagy etil észtereinek emulziós polimerizációval előállított kopolimerjei. Az emulziós polimerek molekulatömege előnyösen 104 és 107 között van. A vivőanyag lehet szilárd - például fagyasztásos szárítással előállított - anyag, melyben a polimerrészecskék megtartják alakjukat és méretüket.
Hatóanyagok transzdermális adagolására szolgáló mátrixrendszerek - bőrtapaszok - tartalmaznak egy hátoldali réteget - ebben található az aktív hatóanyag -, egy aktív hatóanyagot tartalmazó tárolót (aktív hatóanyag mátrix-tár), valamint a rendszert a bőrhöz rögzítő eszközt.
Az aktív hatóanyag leadásának szabályozása történhet a polimer-mátrix megfelelő kiválasztásával, amint azt például a 86997 számú európai szabadalmi leírás ismerteti, vagy pedig megfelelő membránok alkalmazásával, amilyeneket például a 3598122 számú és a 3 598123 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet
A találmány egyik kiviteli alakjánál a rendszer tartalmaz: egy olyan hátoldali réteget, mely az aktív hatóanyagra nézve át nem eresztő (áthatolhatatlan); egy polimer mátrixot, melyben az aktív hatóanyag, valamint 2-10%-nyi mennyiségben egy gyenge bázis, gyenge sav vagy só található a bőr pH-jának beállítása céljából, végül egy, a rendszert a bőrhöz rögzítő eszközt.
Az aktív hatóanyagot tartalmazó mátrix előnyösen emulziós polimerizációval előállított poliakrilátból áll. Ilyen típusú rendszereket ismertet például a 2920500 számú közzétett német szabadalmi leírás, a 209121 számú Európa-szabadalmi bejelentés és a 86997 számú Európa-szabadalom, melyeknek tartalmára leírásunkban is hivatkozunk.
Különösen előnyös emulziós polimerek az akril- és metakrilsav alkilésztereinek kopolimerjei. Az általános képlet a következő:
(CH2-CR,-CH2-CRi)n COOR2 COOR2, ahol
R, = H, CH3 és R2 = H, Cj-C^lkil Ci-C^alkil-N^j-C^alkil)^
Az átlagos molekulatömeg 6xl04 és 1,6-107 között van, előnyösen a 104 és 106 közötti tartományba esik.
Előnyösnek tekinthetők az alábbi - a Rohm GmbH (Darmstadt) által előállított - Eudragit emulziós polimerek, illetve keverékeik, éspedig a következők:
E 30 D molekulatömeg: 800000
Ri = H,CH3,
R2 = CH3C2H5;
E 12,5/100 molekulatömeg: 150000 R, = CH3
R2 = CH2-CH2-N(CH3)2 CH3j C4H9,
L/S 100 molekulatömeg: 135000 Rí = ch3 r2=h,ch3.
Az emulziós polimer-mátrixot tartalmazó kiviteli alaknak a találmány szerinti eljárással történő előállítása az alábbiak szerint történik:
A fagyasztással szárított latexet olyan szerves oldószerbe vagy oldószerek keverékébe helyezzük, mely képes arra, hogy mind a hatóanyagot, mind pedig a poliakrilátot feloldja. A bőr pH-jának beállítására szolgáló adalékanyagot alkalmazhatjuk finom eloszlású por formájában, vagy pedig - amennyiben az oldószer vízzel keveredik - vizes oldat vagy szuszpenzió alakjában. Az alkalmazott oldószerek például az alábbiak lehetnek: kis szénatomszámú alifás alkoholok, éterek, ketonok, észterek, szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének, előnyösen olyanok, melyeknek forráspontja 100 °C alatt van, azaz könnyen elpárolognak. Használhatunk oldószerkeverékeket is. A kiindulási oldat viszkozitását az oldószer, illetve oldószerkeverék megfelelő kiválasztásával változtathatjuk. A filmek vastagsága normális esetben körülbelül 50 és 200 μτη között van. Az a hőmérséklet, melyen az oldat filmmé szárad, általában a környezeti hőmérséklet és - mint felső határérték - az alkalmazott oldószer, illetve oldószerkeverék forráspontja közötti érték, bár a gyakorlatban a szárítást általában a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezzük, mivel sok, gyógyszerészetileg elfogadható aktív hatóanyag instabil jellegű, valamint fennáll a buborékképződés kockázata is a filmen belül. A film előállítása történhet folytonosan vagy szakaszosan. A keletkezett filmek megfelelő nagyságú darabokra vághatók vagy stancolhatók ki, majd a szokásos módon csomagolhatok transzdermális gyógyszerkészítmények előállítása céljából oly módon, hogy az aktív hatóanyagot tartalmazó film egyik oldalára hordozó és/vagy fedő réteget viszünk fel, a másik oldalon pedig egy eltávolítható védőbevonattal ellátott, tapadó réteget alkalmazunk. Ennek a bőrhöz történő rögzítése tapadó bevonattal ellátott tapasz segítségével történhet.
A találmány egy másik megvalósítási módjával előállított, transzdermális adagolást biztosító rendszer tartalmaz egy membránt, melynek segítségével szabályozható az aktív hatóanyagok kibocsátása, míg a pH beállítására szolgáló adalékanyagok a bőrrel szemben elhelyezkedő membránon, vagy pedig a membrán oldalában találhatók.
A találmány egy további megvalósítási módjával előállított, transzdermális adagolást biztosító rendszer több kamrát tartalmazó formában készül, melyben az alkalmazott egy, vagy több aktív hatóanyag különálló kamrákban található, s a találmány szerinti eljárás során alkalmazott adalékanyagok, melyek a pH beállítására szolgálnak, szintén külön kamrákban helyezkednek el. Az adalékanyagok a külön kamrákban például gél, oldat, vagy pedig szuszpenzió formájában lehetnek.
A mátrix-rendszer jellegétől függetlenül a pH beállítására szolgáló adalékanyag különálló rétegben helyezhető el, a bőrhöz közelebbi oldalon. Ez a réteg lehet valamilyen tapadó polimer, valamilyen nem-tapadó polimer, valamilyen gél - például agaróz gél viszkózus oldat vagy kis részecskék formájában. Nem feltétlenül szükséges, hogy a vivőanyagot tartalmazó különálló réteg a teljes aktív hatóanyag-mátrixot befedje.
A találmány tárgya továbbá olyan transzdermális adagolást biztosító rendszer, azaz tapasz, amely nem tartalmaz aktív hatóanyagot, és amely biztosítja a bőrfelület pH-jának szabályozását, azzal jellemezve, hogy a tapaszon bemélyedések találhatók. Ezen tapaszok olyan tapaszok alá helyezhető tapaszként alkalmazhatók, melyek aktív hatóanyagot tartalmaznak, például valamely meglévő rendszer optimális áramlási sebességének biztosítása céljából. Ebben az esetben az aktív hatóanyag főleg a bőrfelület azon részén diffundál keresztül, melyet nem fed az említett tapasz alatt lévő tapasz, vagyis az alsó tapasz.
A találmány szerinti alsó tapasz egy másik olyan kiviteli alakjánál, mely nem tartalmaz aktív hatóanyagot, az előállítás oly módon is történhet, hogy a bőrt teljesen befedje, feltéve, hogy sem a vastagsága, sem az összetétele miatt nem gátolja az aktív hatóanyagnak az azt tartalmazó tapaszból történő kiáramlását (diffúzióját). Ez a helyzet például a vékony poliakrilát filmek esetében.
A találmány szerinti alsó tapasz összetétele megegyezik a fent ismertetett, aktív hatóanyagot tartalmazó rendszerekével, a polimer (mátrix) és a pH-szabályozást biztosító adalékanyag tekintetében.
A találmány szerinti másik, transzdermális adagolást biztosító rendszer a bőrrel szemben elhelyezkedő oldalán kis tűket tartalmaz, melyek keresztülhatolnak a bőr szarurétegén (stratum comeum), és ezáltal biztosítják a hatóanyag akadálymentes átáramlását a tűk hegyén keresztül (ún. moszkító-rendszer). Az alkalmazott sók egyrészt oldatban tartják az aktív hatóanyagokat, miáltal anélkül áramolhatnak keresztül a bőr szarurétegén a felhám-rétegbe (epidermis), hogy kikristályosodnának, másfelől viszont a pH megfelelő kiválasztásával, azaz pufferek segítségével biztosított savas tartományban, a baktériumok elszaporodását is megakadályozzák, s ezáltal elkerülhetővé válik a gyakran túlérzékenységi reakciókat kiváltó tartósítószerek alkalmazása a bőrön. Ilyen típusú, transzdermális adagolást biztosító tapaszokat ismertet a DE-OS 2 305 989 számú szabadalmi leírás.
Az I. ábra a klenbuterolnak emberi bőrön keresztüli P permeabilitását (áteresztőképességét) ábrázolja (A görbe); a P értéke (cm/sec) egységben van megadva. A B görbe az anyag vízoldékonyságát szemlélteti, a pHérték függvényében (mg/ml). A C görbe a klenbuterol áramlási sebességét mutatja, széles pH-tartományban. (Az I. ábra jobb oldali ordinátája logaritmikus léptékű.)
Az alábbiakban a találmányt az ábrák segítségével ismertetjük részletesebben, amelyek közül:
- Az 1. ábra a találmány szerinti (10) tapasz felülnézetét mutatja. Ellentétben a rajzon látottakkal, a tapasz akár négyszögletes, akár körkörös alakú is lehet.
- A 2. ábra a találmány szerinti (10) tapasz egyik előnyös kiviteli alakjának metszetét mutatja, melynél a (21) aktív hatóanyag és a (22) adalék-.
HU 206 993 B anyag - mely a pH szabályozását biztosítja egyenletesen oszlik meg egy polimer mátrixban. A használat előtt a (30) védőfilmet eltávolítjuk, és ezáltal a (31) tapadó felület szabaddá válik.
- A 3. ábra a találmány szerinti (10) tapasz egy másik kiviteli alakját szemlélteti, melynél az aktív hatóanyag leadását a (33) membrán szabályozza. A (22) adalékanyag a (34) különálló rétegben helyezkedik el. Ezen az ábrán nem látható a (30) védőfilm.
- A 4. ábrán a találmány szerinti (10) tapasz egy további, az előzőekhez hasonló kiviteli alakját szemléltetjük azzal a különbséggel, hogy ez tartalmaz egy ragadós polimerből álló - (34) (különálló) réteget is, melyben a (22) adalékanyag található.
- Az 5. ábra egy olyan, találmány szerinti tapasz metszetét mutatja, melynek alsó oldalán a bőr legfelső rétegén áthatolni képes kis (35) tűk helyezkednek el. A (20) polimer mátrix tartalmazza a (21) aktív hatóanyagot és a (22) adalékanyagot. A tapasz lapos (35) külső oldalai alsó felükön a (31) tapadó felületet, illetve réteget tartalmazzák, melynek segítségével a (10) tapasz a bőrhöz rögzíthető.
A továbbiakban a találmány szerinti eljárást ismertetjük részletesebben példáink segítségével.
1. előállítási példa
A klenbuterol-Eudragit NE 30 D oldat előállítása: Aceton 1734 mg ezt helyezzük egy fűthető és légmentesen zárható tartályba, állandó keverés közben, majd klenbuterolt 21 mg és citromsavat 21 mg adunk hozzá lassan, keverés közben.
Végül
Eudragit NE 30 D-t 434 mg adunk hozzá.
Bezárjuk a fűtőtartályt, majd keverés közben 40 °C hőmérsékletre hevítjük. Ezen a hőmérsékleten a keverést mindaddig folytatjuk, amíg homogén oldat nem keletkezik. Az oldatnak csomómentesnek kell lennie. Az oldat viszkozitása előnyösen 3000 és 4000 mPas között van. A felmelegített oldatot olyan, direkt bevonást biztosító szerkezet segítségével alkalmazzuk, mely az alábbi részekből áll: felhordó készülék, melegítő csatorna és hűtő szerkezet. Egy rögzített kés (úgynevezett simító kés) van a felhordó készülék haladási irányára merőlegesen elhelyezve. A fent ismertetett módon előállított, viszkózus acetonoldatot a kés segítségével egy hordozó filmre visszük fel.
A filmet tehát ily módon azzal az eljárással állítjuk elő, melyet a „Technologische Schriftenreihe: Veredelung bahnförmiger Materialien, Beschichten und Imprágnieren” (Berger Verlag, Frankfurt) - „Technológiai leírássorozat: szalag alakú anyagok kikészítése, bevonatolása és impregnálása” - ismertet.
Az öntött filmben lévő aceton eltávolítása történhet környezeti hőmérsékleten párologtatással, vagy pedig fűtő csatorna segítségével. A bevont hordozó csíkot lehűtjük, majd rátekercseljük a filmre. Bármilyen kívánt mértékű darab vágható stancolással. A darabokat fedőtapaszra ragasztjuk, majd ezt követően felragaszthatjuk a betegre.
2. előállítási példa
A klenbuterol-Eudragit NE 30 D oldat előállítása:
Acetont 1734 mg mennyiségben egy fűthető és légmentesen zárható tartályba helyezünk, állandó keverés közben, majd klenbuterolt 21 mg és nátrium-karbonátot 21 mg mennyiségben adunk hozzá lassan, keverés közben. Végül
Eudragit NE 30 D-t 434 mg mennyiségben adunk hozzá.
Az eljárást a továbbiakban az 1. példában leírtaknak megfelelően folytatjuk azzal a kivétellel, hogy tiszta oldat helyett ebben az esetben szuszpenzió keletkezik.
1. példa
A módosított pH-jú klenbuterol CPA permeabilitása az emberi bőrön keresztül:
| A CPA összetétele: | ||
| pH 10,0 | pH 3,5 | |
| Klenbuterol | 5% | 5% |
| Citromsav | 5% | |
| Na2CO3 | 5% | |
| Polimetakrilát90% | 90% | |
| EudragitR E 30 D |
A hatóanyag leadását biztosító készülék egy Franzféle cella volt. Ez hagyományos módszernek tekinthető a gyógyszerkészítményekből történő hatóanyag-leadás vizsgálatára. A mintavétel 24 és 48 óra múlva történt; ezt követően meghatároztuk a klenbuterol-tartalmat.
| PH-érték: 3,5 | pH-érték: 10,0 | |||||
| Cella | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 |
| Klenbuterol (diffúzió 24 óra múlva pg/cm2ben) | 3,48 | 0,65 | 2,64 | 7,8 | 11,44 | 9,84 |
| Klenbuterol (diffúzió 48 óra múlva pg/cm2ben) | 5,52 | 1,69 | 6,04 | 21,7 | 21,3 | 24,2 |
A fentiekből nyilvánvalóan kitűnik, hogy lúgos pH-értéken magasabb a diffúziós sebesség, mint savas pH-nál.
HU 206 993 Β
2. példa
A 6. ábra a bőrfelület pH-jára vonatkozó eredményeket szemlélteti, a bőrre helyezett rendszer alatt, felületi pH-elektród segítségével végzett meghatározás alapján, 5 napos viselést követően. A vizsgált rendszerek a polimetakrilát mátrixban lévő citromsav koncentrációjában különböznek egymástól. Nyilvánvalóan kitűnik, hogy csak az 1%-nál magasabb citromsavkoncentrációk hoznak létre szignifikáns változást a bőrfelület pH-jában. Az „1., 2. és 3. érték” kifejezések az ábrán az egyes vizsgált személyekre utalnak.
3. példa
A 7. ábra bázisos jellegű aktív hatóanyagot tartalmazó CPA-k felületi pH-értékeit szemlélteti, melyeket 5%-os citromsav vagy Na2CO3 hozzáadásával megváltoztattunk. Összehasonlításképpen meghatároztuk a felületi pH-értékeket olyan esetekben is, amikor nem történt só-, illetve ionosanyag-hozzáadás. Nyilvánvaló, hogy a pH mind a bázisos, mindpedig a savas értékek irányában változtatható.
4. példa
A 8. ábra transzdermális terápiás rendszer alatti bőrfelület pH-értékeit mutatja, 6 napig tartó viselést követően. Nyilvánvalóan látható a felületi pH szabályozása. Akiválasztott pH-érték a bőrfelületen a teljes időszak folyamán fenntartható.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Transzdermális gyógyászati eszköz bőrtapasz formájában, a hatóanyag szabályozott pH-η való bejuttatására, amelynek hatóanyag-áteresztő hátsó rétege, a hatóanyagot tartalmazó tárolórésze, valamint a bőrhöz való rögzítést biztosító eszköze van, s adott esetben rendelkezik egy, a hatóanyag-leadást szabályozó membránnal, azzaljellemezye, hogy a hatóanyagot tartalmazó tárolórészre vonatkoztatva 2-10 tömeg% gyenge bázisból, vagy gyenge savból vagy a bőrfelületen pufferrendszert alkotó szerves vagy szervetlen sóból, vagy 3 és 10 pH közötti tartományba eső pufferrendszerből vagy azok keverékéből álló adalékanyagot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati eszköz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag és az adalékanyag emulziós polimerizált poliakrilátból álló polimermátrixba van belefoglalva.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati eszköz, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag mennyisége 4 és 6 tömeg% között van, a hatóanyagot tartalmazó polimermátrix tömegére vonatkoztatva.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati eszköz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag klenbuterol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939703A DE3939703C2 (de) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | Verbesserte transdermale Applikation von pharmakologisch aktiven Verbindungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912638D0 HU912638D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59615A HUT59615A (en) | 1992-06-29 |
| HU206993B true HU206993B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=6394557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912638A HU206993B (en) | 1989-12-01 | 1990-11-29 | Transdermal therapeutical device for dosaging therapeutical active ingredients under controlled ph-conditions of the skin surface |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0456792B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04506811A (hu) |
| KR (1) | KR0143549B1 (hu) |
| AT (1) | ATE185492T1 (hu) |
| AU (1) | AU637861B2 (hu) |
| CA (1) | CA2046337C (hu) |
| DE (2) | DE3939703C2 (hu) |
| DK (1) | DK0456792T3 (hu) |
| ES (1) | ES2139570T3 (hu) |
| FI (1) | FI107707B (hu) |
| GR (1) | GR3032175T3 (hu) |
| HU (1) | HU206993B (hu) |
| IE (1) | IE904322A1 (hu) |
| IL (1) | IL96506A (hu) |
| NO (1) | NO302156B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ236280A (hu) |
| PT (1) | PT96045B (hu) |
| RU (1) | RU1834665C (hu) |
| WO (1) | WO1991007998A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA909624B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7655257B2 (en) | 1996-02-02 | 2010-02-02 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6057133A (en) * | 1992-11-24 | 2000-05-02 | G. D. Searle | Multivariant human IL-3 fusion proteins and their recombinant production |
| JP3526887B2 (ja) * | 1993-04-23 | 2004-05-17 | 帝國製薬株式会社 | 消炎鎮痛外用貼付剤 |
| ATE310539T1 (de) | 2001-12-21 | 2005-12-15 | Coloplast As | Artikel zur wundbehandlung |
| TWI800597B (zh) * | 2018-01-30 | 2023-05-01 | 日商日東電工股份有限公司 | 經皮吸收型製劑 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4756710A (en) * | 1985-04-05 | 1988-07-12 | Merck & Co., Inc. | pH-Mediated drug delivery system |
| US4645502A (en) * | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| US4830856A (en) * | 1987-01-27 | 1989-05-16 | Peppers James M | Chelation product |
| ATE101511T1 (de) * | 1988-08-02 | 1994-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mehrschichtiges pflaster. |
| ZA899112B (en) * | 1988-12-01 | 1990-08-29 | Schering Corp | Compositions for transdermal delivery of estradiol |
| DE3843557A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-28 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von clenbuterol |
-
1989
- 1989-12-01 DE DE3939703A patent/DE3939703C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-29 DK DK90917612T patent/DK0456792T3/da active
- 1990-11-29 JP JP3500118A patent/JPH04506811A/ja active Pending
- 1990-11-29 EP EP90917612A patent/EP0456792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 IL IL9650690A patent/IL96506A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 ES ES90917612T patent/ES2139570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 DE DE59010885T patent/DE59010885D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 CA CA002046337A patent/CA2046337C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 NZ NZ236280A patent/NZ236280A/en unknown
- 1990-11-29 KR KR1019910700815A patent/KR0143549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 HU HU912638A patent/HU206993B/hu unknown
- 1990-11-29 AT AT90917612T patent/ATE185492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 WO PCT/EP1990/002052 patent/WO1991007998A1/de active IP Right Grant
- 1990-11-29 AU AU68757/91A patent/AU637861B2/en not_active Expired
- 1990-11-30 ZA ZA909624A patent/ZA909624B/xx unknown
- 1990-11-30 PT PT96045A patent/PT96045B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-30 IE IE432290A patent/IE904322A1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-30 RU SU915001146A patent/RU1834665C/ru active
- 1991-07-31 NO NO912985A patent/NO302156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 FI FI913645A patent/FI107707B/fi active
-
1999
- 1999-12-17 GR GR990403261T patent/GR3032175T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7655257B2 (en) | 1996-02-02 | 2010-02-02 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
| US8080259B2 (en) | 1996-02-02 | 2011-12-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
| US8298562B2 (en) | 1996-02-02 | 2012-10-30 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0456792A1 (de) | 1991-11-21 |
| HU912638D0 (en) | 1992-01-28 |
| NO302156B1 (no) | 1998-02-02 |
| NO912985D0 (no) | 1991-07-31 |
| FI913645A0 (fi) | 1991-07-31 |
| HUT59615A (en) | 1992-06-29 |
| PT96045B (pt) | 1998-01-30 |
| IL96506A0 (en) | 1991-08-16 |
| IL96506A (en) | 1996-01-19 |
| DE3939703A1 (de) | 1991-06-06 |
| RU1834665C (ru) | 1993-08-15 |
| DE59010885D1 (de) | 1999-11-18 |
| DK0456792T3 (da) | 2000-04-03 |
| CA2046337C (en) | 2004-05-25 |
| ZA909624B (en) | 1992-08-26 |
| FI107707B (fi) | 2001-09-28 |
| ES2139570T3 (es) | 2000-02-16 |
| PT96045A (pt) | 1991-09-13 |
| AU637861B2 (en) | 1993-06-10 |
| JPH04506811A (ja) | 1992-11-26 |
| KR920700704A (ko) | 1992-08-10 |
| AU6875791A (en) | 1991-06-26 |
| NZ236280A (en) | 1994-06-27 |
| ATE185492T1 (de) | 1999-10-15 |
| KR0143549B1 (ko) | 1998-07-01 |
| IE904322A1 (en) | 1991-06-05 |
| WO1991007998A1 (de) | 1991-06-13 |
| EP0456792B1 (de) | 1999-10-13 |
| GR3032175T3 (en) | 2000-04-27 |
| CA2046337A1 (en) | 1991-06-02 |
| NO912985L (no) | 1991-07-31 |
| DE3939703C2 (de) | 1998-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5462744A (en) | Transdermal system for the administration of pharmacological compounds under pH-controlled conditions | |
| US10596126B2 (en) | Transdermal therapeutic system comprising active ingredient particles and having increased active ingredient flux | |
| US5603947A (en) | Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally | |
| FI100693B (fi) | Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| US20160158161A1 (en) | Plaster containing fentanyl | |
| US5399355A (en) | Agent for transdermal administration containing ergoline derivatives | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| JPH0684304B2 (ja) | チモロール用経皮的系 | |
| EP0155229B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP1865931B1 (en) | Transdermal patch | |
| AU2001281980B2 (en) | Dermal application system for amino laevulinic acid | |
| Vasil'ev et al. | Transdermal therapeutic systems for controlled drug release (a review) | |
| KR100549846B1 (ko) | 활성물질 스코폴라민 염기를 함유하는 경피 치료 시스템 | |
| CA2041330C (en) | Percutaneously absorbable eperisone or tolperisone preparation | |
| HU206993B (en) | Transdermal therapeutical device for dosaging therapeutical active ingredients under controlled ph-conditions of the skin surface | |
| US5385736A (en) | Transdermal melatonin delivery system | |
| JP2021504319A (ja) | 接着性可塑剤−ポリマーマトリックスに基づく経皮治療システム | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| KR101353478B1 (ko) | 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취 제제 | |
| JP2552716B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| JPH0344326A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| KR100579721B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제 | |
| JPH0344327A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| DE202022104940U1 (de) | Transdermales Reservoirpflaster für Vitamin E-Acetat und Efinaconazol in Pflastern zur Verbandarzneimittelabgabe | |
| KR20030021418A (ko) | 펜타닐 경피 투여 제제 |