PT96045B

PT96045B - Sistema transcutaneo aperfeicoado para aplicacao de compostos farmacologicamente activos em condicoes de ph controlado

Info

Publication number: PT96045B
Application number: PT96045A
Authority: PT
Inventors: Arun Rajaram Gupte; Liwe Rohr; Berdt Zierenberg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1998-01-30
Also published as: CA2046337A1; ZA909624B; NO302156B1; HU206993B; HU912638D0; KR920700704A; HUT59615A; DE3939703C2; JPH04506811A; AU6875791A; PT96045A; CA2046337C; IL96506A; NZ236280A; EP0456792B1; ATE185492T1; WO1991007998A1; RU1834665C; ES2139570T3; DK0456792T3

Description

j A invenção refere-se a um sistema j transcutâneo aperfeiçoado, na forma de um emplastro, para ' aplicação de substâncias farmacologicamente activas em condições de pH controlado.

A aplicação transcutânea dos compos tos farmacologicamente activos, com utilisação de sistemas í terapêuticos transcutâneos, é jã conhecida de hã muito tempo i

! na técnica. Os emplastros apropriados para o efeito são re; velados, por exemplo, nas memórias descritivas, das patentes americanas 3 558 122 e 3 558 123. Se bem que nestas e em i inúmeros outros pedidos de patente subsequentes, tenham sido

C.R.

indicadas como apropriadas um grande número de substâncias activas, na prática provou-se que no caso da utilização em pacientes podem também enfrentar-se problemas inesperados mesmo quando por meio de ensaios in vitro foi já possível demonstrar que o emplastro contendo a substância activa liberta esta em quantidade suficiente.

Pelo contrário, porém no caso da transposição para o homem não se puderam alcançar os níveis no sangue esperados suficientemente altos ou constantes. Assim, por exemplo, utiliza-se o Clenbuterol oralmente na forma de comprimidos ou sucos como β-simpatomimético para o tratamento de asma dos brônquios. Ao contrário do que era de esperar, a aplicação transcutânea de Clenbuterol nunca permitiu obter valores constantes do nível no sangue.

Surpreendentemente,verificou-se ago ra que no caso de uma aplicação transcutânea de Clenbuterol a taxa de transferência da substância activa pode ser consideravelmente melhorada se o pH da superfície da pele fôr man tido num valor constante compreendido entre 6,0 e 8,5.

A taxa de transferência de uma subs tância activa através da pele é definida como a quantidade da substância activa por unidade da superfície da pele e por unidade de tempo e e geralmente expressa em [jLtg/cm .hora] . Para o intervalo de pH referida acima a taxa de transferência para o Clenbuterol alcança o seu valor máximo, enquanto que para valores de pH mais elevados e mais reduzidos aquela taxa de transferência decresce acentuadamente.

valor do pH da superfície de pele varia no homem tanto individualmente como ao longo do tempo. Um valor de pH que se pode tomar como padrão, compreendido entre 5,5 e 6,0 oscila em casos individuais entre os valores

4,5 e 8,0 e depende de inúmeros factores distintos. As oscilações do valor de pH podem ainda ser causadas, por um lado, pelo próprio emplastro e, por outro lado, pela substância activa. Como se depreende pela fig.I, a taxa de trans ferência de Clenbuterol decresce drasticamente fora do intervalo de pH indicado, de modo que já não se pode garantir uma permeabilidade suficiente da pele para o Clenbuterol.

A invenção refere-se ainda a um sis tema transcutâneo que permite manter sobre a pele um valor de pH constante e permite, consequentemente, que as subs^! tâncias activas se possam difundir através da pele dentro do intervalo dos seus máximos de taxa de transferência.

í^:

Estes sistemas podem ser constii tuídos de forma tal que possuam, do lado que entra em con! tacto com a pele, uma substância química (aditivo) que tamponisa os valores de pH na superfície da pele dentro do intervalo desejável. É evidente que as substâncias ou mis; turas de substâncias correspondentes têm que ser farmacologicamente aceitáveis. Para o ajustamento de um valor de pH ; previamente determinável sobre a pele são apropriados aditivos, como por exemplo bases fracas, ácidos fracos, sais orI gânicos e inorgânicos que formam com a superfície da pele a , um sistema tampão ou uma mistura tampão (sistema tampão).

A quantidade do aditivo não deve ser muito reduzida para que seja possível garantir que o valor do pH sobre a superfície da pele também possa ser mantido no valor pretendido para todo o período de aplicação do emplastro.

A quantidade do aditivo está em geral compreendida entre 2 e 10% em peso, relativamente ao peso do reservatório de substância activa do sistema trans : cutâneo, de preferência num intervalo compreendido entre 4 e

6% em peso.

A quantidade do aditivo é sufiI, ciente para ajustar o valor do pH da pele durante um período de tempo de 1 a 7 dias, para um valor previamente estabej lecido.

As vantagens deste estabelecimento do valor do pH são em primeiro lugar, o facto de com as subs tâncias activas básicas que induzem sobre a superfície da pele um valor de pH básico, por adição de sais ácidos o valor do pH da pele pode ser deslocado para a gama ácida. Des te modo a inocuidade do sistema transcutâneo pode ser consiI deravelmente melhorada, visto que o crescimento bacteriano I para valores ácidos do pH é consideravelmente limitado.

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I i

I í

Uma outra vantagem do ajustamento do valor do pH para a superfície da pele é que as substâncias activas moderadamente ácidas ou básicas, por adição de sais apropriados formam um sistema tampão e estabelece-se um valor definido do pH, de modo que podem deste modo equili brar-se as oscilações do pH da superfície da pele.

Os sais adequados, ou os ácidos fra cos que se prestam como aditivos para ajustamento do valor do pH, são por exemplo os seguintes:

hidrogenofosfato dissódico, dihidrogenofosfato de sódio, acetato de sódio,dihidrogenofosfato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, ácido bórico, borato de sódio, ácido cítrico, citratos de sódio ou de potássio, ortofosfato monocálcio [Ca(I^PO^)2],hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, ácido tartárico, tartaratos de sódio ou de potássio e hidrogenoftalato de sódio.

Os sistemas tampão e as misturas tampão com as quais se pode ajustar sobre a pele um valor de pH compreendido entre 3 e 10 são amplamente conhecidos na técnica.

A seguir indicam-se exemplos de substâncias activas cujo comportamento de difusão pode ser modificado por um ajustamento do valor do pH:

fisoestigmina, clonidina, fentanil, MR 2264, efedrina, nicotinamida, Clenbuterol, Pramipexol, Lisurid, terbutalina, salbutamol, hexoprenalina, insulina, vasopressina, peptídeo natriurético atrial (ANP).

As vantagens e descobertas de acordo com a invenção também se podem estender a outras substâncias activas, quando estejam presentes na forma de bases fracas ou de ácidos fracos.

o emplastro de acordo com a invenção também pode ser utilisado vantajosamente para ajustar o valor do pH da superfície da pele a um valor moderadamente ácido (pH = 5,5 a 6,9) para deste modo se evitarem o crescimento indesejado de bactérias e de eventuais inflamações cutâneas a ele associadas.

I

São especialmente apropriadas para este efeito moléculas neutras, cujo débito não é influenciado, ou é apenas fracamente influenciado, pelo valor do pH da pele, como por exemplo nitroglicerina.

Os sistemas transcutâneos que se prestam para os aditivos de acordo com a invenção, para j ajustamento do valor do pH da pele, são conhecidos da técnii ca actual. Em geral constituem o sistema de matriz formado j por um dos polímeros ou copolímeros referidos adiante.

Polimetacrilato, polivinilpirrolido na, etilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, j álcool polivinílico ou os seus copolímeros com laurato de ^! vinilo ou com ácido maleico, acetato de vinilo, ou os seus [

! copolímeros com laurato de vinilo ou ácido maleico, éter polivinílico, borracha de butilo e policaprolactame.

Os polímeros e copolímeros preferidos são aqueles que foram produzidos por polimerisação em emulsão. No que respeita a estes polímeros, sabe-se que a libertação da substância activa pode ser ajustada por variação da granulometria das partículas do polímero por vaI riação da espessura da camada no intervalo compreendido entre 40 e 200 /xm, de preferência até 140 μη e por variação da temperatura de transcrição vítrea.

i ; A granulometria refere-se ao diâmetro médio das partículas do material polimérico depois da ! sua preparação e pode ascender até 500 /zm. A granulometria (diâmetro) pode ser ajustada em função das condições da poi limerisação. Um decréscimo do tamanho das partículas causa l um aumento da taxa de libertação.

A temperatura de transição vítrea pode ser ajustada por modificação da composição de monómeros e está compreendida, por exemplo, entre -202 e +80^0, de pre ferência entre -202 e +40^sC, e especialmente de preferência entre -10e +302C. Uma subida de temperatura de transição vítrea está associada a uma redução da taxa de libertação.

Segundo o processo de polimerização _; em emulsão podem-se preparar por exemplo os seguintes polí5

meros, tais como por exemplo PVC, polilactídeo, poliestireno, poliacetato de vinilo, polibutadieno, poliacrilonitrilo, polivinil-ésteres, polivinil-ésteres e os seus copolí ! meros. São preferidos copolímeros polimerizados em emulsão de ésteres de metilo e/ou de etilo dos ácidos acrílico e metacrílico. 0 peso molecular dos polímeros em emulsão deve , estar compreendido entre 10⁴ e 10⁷. A obtenção do material

I j de suporte na forma de um sólido pode ser realizada por exem !

ί pio por liofilização, permanecendo deste modo as partículas do polímero na sua forma e dimensões.

; 0 sistema de matriz para a aplicaI : ção transcutânea consiste numa camada posterior que contém a substância activa, num reservatório contendo a substância activa (depósito de matriz de substância activa) e em agentes para fixação sobre a pele.

i 0 controle da taxa de libertação da substância activa é realizado quer por escolha apropriada da matriz polimérica — como é referido por exemplo na Patente Europeia 86 997 — ou então por membranas apropriadas, como é descrito por exemplo na Especificação das Patentes Americanas, 3 598 122 e 3 598 123.

J Numa forma de realização o sistema | de acordo com a invenção contém uma camada posterior imí j permeável à substância activa, uma matriz polimérica contendo a substância activa com 2 a 10% em peso de uma base ! fraca, de um ácido fraco ou de um sal para ajustamento do í valor do pH da pele, bem como de agentes para fixação do sistema sobre a pele.

É preferida uma matriz contendo a substância activa formada por um poliacrilato e polimerizado em emulsão. Estes sistemas são revelados por exemplo na Especificação Publicada Alemã 2 920 500, no Pedido de Patente Europeia 209 121 e na Patente Europeia 86 997, cujo conteúdo é aqui citado para referência.

Os polímeros em emulsão especialmente preferidos são os copolímeros à base dos éster alquii i licos do ácido acrílico e do ácido metacrílico. A sua fórmu i la geral é

[ -ch₂ -cr₁-ch₂ -CR]^ ] _n ^l2 coor₂ coor.

na qual ^R1 e

Rn representa hidrogénio e metilo, representa hidrogénio,alquilo,com 1 a 4 átomos de car bono, alquil-N-(alquilo)₂ com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo.

peso molecular médio está compre . Λ 7 . .

endido entre 6.1CP e 1,6.10 , de preferência num intervalo compreendido entre 10⁴ e 10⁶.

São preferidos os polímeros em emul são Eudragit E 30 D MG

E 12,5/100 MG

800 000 R₁ = H, CH₃,

R₂ = CH₃C₂H₅;

150 000 R_x = CH₃,

R₂ = CH₂-CH₂“N(CH₃)₂ ch₃, c₄h₉.

135 000

R₂ = H, CH₃;

da firma Rohm, Darmstadt, assim como as suas misturas.

Para a preparação das formas de rea lização acima descritas com uma matriz formada por um polímero em emulsão, procede-se do seguinte modo:

o latex liofilizado é tomado num dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes que tenha o poder de dissolver tanto a suubstância activa como também o poliacrilato. 0 aditivo para o ajustamento do valor do pH sobre a pele ou é adicionado na forma de um pó finamente dividido, ou no caso de o dissolvente ser miscível com água, é adicionado também na forma de uma solução ou suspensão em água. Como dissolventes interessam álcoois alifáticos inferiores, éteres, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos ha logenados, especialmente aqueles cujo ponto de ebulição é inferior a 100 sc e que se podem vaporizar facil

L/S 100

MG

R_x = CH₃

mente. Também são utilizáveis misturas de dissolventes. Por escolha de um dissolvente ou mistura de i dissolventes apropriados pode-se modificar a visco' sidade da solução inicial. As películas devem norj· malmente possuir uma espessura de cerca de 50 a 200 j μιη. A temperatura à qual se realiza a secagem da solução para obtenção da película situa-se normalmente entre a temperatura ambiente até no máximo à i

ji temperatura de ebulição do dissolvente ou mistura de !í dissolventes utilizados, procurando-se habitualmenÍ!

'' te, devido â possibilidade de decomposição de muitas |j substâncias activas e devido ainda ao risco da for7 mação de bolhas na película, realizar a secagem a

Ρ temperaturas o mais baixo possíveis. A produção da !' película pode ser realizada quer contínua, quer descontinuamente. As películas obtidas são cortadas em

Jj tamanhos apropriados e são então processados de forma il convencional para a produção das formas de aplicação

N : transcutânea, e nomeadamente aplicando-se sobre uma face da película contendo a substância activa uma camada de protecção e/ou de cobertura e sobre a outra face uma camada adesiva com uma cobertura de protecção removível. A fixação sobre a pele pode ser ! realizada utilizando-se também um adesivo de coberi ' tura.

i Numa outra forma de realização na qual o sistema transcutâneo contém uma membrana para o con, trole da taxa de libertação da substância activa, o aditivo j para ajuustamento do valor do pH encontra-se na face da ¹ membrana voltada para a pele.

' Numa outra forma de realização o j sistema transcutâneo é construído na forma de um sistema de ί

! câmaras múltiplas no qual estão incorporados em câmaras | discretas uma ou mais substâncias activas, e noutras câmaras i encontram-se os aditivos de acordo com a invenção para

I ajustamento do valor do pH. Os aditivos podem estar presentes nas câmaras discretas, por exemplo na forma de um gel, de uma solução ou de uma suspensão.

i Independentemente da natureza do sistema de matriz, o aditivo para o ajustamento do valor do pH pode estar contido numa camada separada do lado voltado para a pele. Esta camada pode assumir a forma de um políi mero adesivo, de um polímero não adesivo de um gel, por exem I pio um gel de agarose, na forma de uma solução (viscosa) ou na forma de pequenas partículas. Neste caso não é obrigatoriamente necessário que a camada separada com o aditivo cubra completamente a matriz da substância activa.

Um outro objectivo da presente in1 venção é um sistema transcutâneo isento de substância activa, na forma de um emplastro para ajustamento do valor do pH ii da pele, o qual é caracterizado por o emplastro conter cavidades. Este emplastro pode ser utilizado com base para qualquer emplastro contendo substâncias activas, por exemplo para melhorar a taxa de difusão óptima de sistemas jã

I existentes. Neste caso a difusão de substância activa ι

realiza-se principalmente através da área da pele não coberta pelo emplastro base.

Numa outra forma de realização de um emplastro base isento de substância activa de acordo com ! a invenção, este também pode ser construído com forma plana ι que cobre a pele desde que, devido à sua espessura de camaΪ da, assim como à sua composição, seja realizado de forma que não influencie desfavoravelmente a difusão da substância h activa do emplastro contendo a substância activa. É o caso í por exemplo de folhas de poliacrilato com uma reduzida | espessura de camada.

j A composição do emplastro base de j acordo com a invenção, tendo em vista o polímero (matriz) e | o aditivo para o ajustamento do pH, é análoga à dos sistemas f

contendo substâncias activas descritos previamente.

! Numa outra forma de realização o ! sistema transcutâneo contém,na face voltada para a pele, pej quenas agulhas que atravessam a camada córnea (Stratum Cor; neum) e possibilitam deste modo que as substâncias activas •' se difundam sem obstáculos através desta área de agulhas .! (tipo: sistema mosquito). Os sais necessários contêm a subs ii

IJ

tância activa jã em solução, de modo que esta possa penetrar na epiderme sem separação por cristalização através do Stratum Corneum, mas impedem também, por escolha de um valor de pH conveniente numa gama ácida tamponizada, o crescimento de bactérias de modo que se podem evitar os conservantes sobre a pele que podem conduzir a reacções de incompatibilidade. Os emplastros deste tipo com acção transcutânea estão descritos por exemplo na Especificação DE-OS 2 305 989.

No gráfico I abaixo está representado a permeabilidade P do Clenbuterol através da pele humana (função A); Pé indicado em [cm/seg.]. A curva B descreve a solubilidade em água da substância em função do pH [mg/ml]. A curva C dá o débito de Clenbuterol ao longo de um outro intervalo de valores de pH. (a ordenada à direi ta no gráfico 1 está representada em escala logarítmica).

Gráfico I •^«•rftiRsicsxnwsíJ

o aditivo 22 distribuídos

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:

A fig. 1 dos desenhos mostra a vista em planta de um dos emplastros 1 de acordo com a invenção. Como variantes do desenho representado o emplastro pode ser construído igualmente com forma rectangular ou forma circular.

A fig. 2 mostra uma secção transversal através de uma forma de realização preferida do emplastro 10 no qual a substância activa 21 e para ajustamento do pH estão uniformemente numa matriz polimérica. A folha protectora 30 é removida para aplicação de modo que fique exposta a superfície adesiva 31.

A fig. 3 mostra uma outra forma de realização do emplastro 10 no qual a taxa de libertação da substância activa ê controlada por uma membrana 33. 0 aditivo 22 está contido numa outra camada separada 34. Nesta figura não está representada a folha protectora 30.

A fig 4 mostra uma forma de realização semelhante do em plastro 10, mas em que a camada 34 consiste num polímero adesivo gue contém o aditivo 22.

A fig. 5 mostra uma secção transversal através de um emplastro que possui, na sua face inferior, pequenas agulhas 36 para penetração através da camada superficial da pele. A matriz polimérica 20 contém a substância activa 21, bem como o aditivo 22. A face exterior plana (35) do emplastro contém sobre a face inferior uma camada adesiva (31) para fixação sobre a pele.

Os exemplos que se seguem permitem elucidar em pormenor a invenção.

EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1

PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE CLENBUTEROL — EUDRAGIT NE 30 D:

Num recipiente capaz de ser aquecido e com possibilidade de ser fechado de forma estanque ao ar, introduzem-se lentamente, mediante agitação,

acetona 1734 mg

I e adicionam-se-lhe lentamente, mediante agitação, j Clenbuterol 21 mg bem como ; ácido cítrico 21 mg.

r i Em seguida realiza-se a adição de ( Eudragit NE 30 D 434 mg.

|!

O recipiente é fechado e é aquecido i

mediante agitaçao a 40SC. A esta temperatura agita-se até se formar uma solução homogénea. Esta solução tem que estar ί isenta de grumos. A viscosidade da solução deverá estar i

‘ compreendida entre 3000 e 4000 mPas. A solução aquecida é levada a uma instalação de revestimento directo constituída por um dispositivo de aplicação, canal de aquecimento e arre ' fecimento. Transversalmente em relação à direcção de avanço existe, junto ao dispositivo de aplicação, uma lâmina fixa (racla).

Antes da instalação a solução em j| acetona viscosa, preparada como é descrito acima, é aplicada í! sobre uma folha de suporte.

!í A preparação da folha realiza-se

I ! por conseguinte de harmonia com um processo que também é des jí crito em Technologische Schriftenreihe:

!' Veredelung bahnformiger Materialien, Beschichten und Impra( gnieren, Berger Verlag, Frankfurt.

^! A acetona da película vasada é vaporizada ou à temperatura ambiente, ou por meio de um ca! nal de aquecimento. A banda de suporte revestida, depois do I arrefecimento, é envolvida numa folha.

L

Podem ser cortados pedaços de qualj quer tamanho. Os pedaços unitários são aplicados por colagem a um adesivo de cobertura e podem em seguida ser aplicados por colagem ao paciente.

í EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2 i

PREPARAÇAO DE SOLUÇÃO DE CLENBUTEROL — EUDRAGIT NE 30 D:

íi

Num recipiente com possibilidade de aquecimento e que pode ser fechado de forma estanque ao ar, introduzem-se, mediante agitação, acetona 1734 mg e adicionam-se-lhe lentamente, mediante agitação,

Clenbuterol 21 mg bem como carbonato de sódio 21 mg.

Em seguida realiza-se a adição de

Eudragit NE 30 D 434 mg.

restante processamento é realizado como é descrito no exemplo 1, mas com a diferença de que em vez de uma solução límpida se forma uma suspensão.

Exemplo 1

Permeabilidade do CPA de Clenbuterol modificado no pH, através da pele humana:

Composição do CPA:

pH 10,0 pH 3,5

Clenbuterol 5 % 5 % ácido cítrico 5 %

Na₂C0₃ 5 % polimetacrilato 90 % 90 %

Eudragit^R E 30 D

Como aparelho de libertação foi utilizada uma célula Franz. Este é um método corrente para se ensaiar a libertação de substâncias activas medicamentosas por parte de formulações farmacêuticas. As amostras foram tomadas após 24 horas ou 48 horas e determinou-se o teor de Clenbuterol.

H 3,5	pH 10,0
Célula	1	2 3	1	2	3
Clenbuterol	3,84	0,65 2,64	00	11,44	9,84

difusão após 24 h em ^g/cm

Clenbuterol 5,52 1,69 6,04 21,7 27,3 24,2 ' difusão após 48 h

H em μg/cm²

Verifica-se claramente que para um valor de pH alcalino foi determinada uma taxa de difusão superior à verificada para um pH ácido.

Exemplo 2

A fig. 1 mostra os resultados relativos ao pH da superfície da pele que foram determinados sobre a pele, sob o sistema, após 5 dias de período de utilização, com auxílio de um eléctrodo superficial de pH. Os sistemas ensaiados distinguem-se pela sua concentração em ácido cítrico na matriz de polimetaacrilato. Pode ver-se nitidamente que uma concentração de ácido cítrico maior do que 1% origina sempre uma mar cada modificação do pH superficial da pele. Por valor 1, 2 e 3 no quadro 2 estão indicados os pacientes sujeitos ao ensaio.

Exemplo 3

A fig. 2 mostra os valores de pH superficiais de CPAs contendo substâncias activas, de substâncias

activas básicas que foram modificados por adição de 5% de ácido cítrico ou de carbonato de sódio. Como comparação determinou-se também o valor de pH superficial que se verifica sem a adição de sais ou de substâncias iónicas. Reconhece-se nitidamente que o valor do pH é modificável, tanto para valores do pH básicos como também para valores de pH ácidos.

Exemplo 4

A fig. 3 mostra os valores de pH sobre a pele sob um sis tema terapêutico aplicado por via transcutânea, durante 6 dias de períoddo de utilização. Reconhece-se nitidamente o ajustamento dos valores do pH sobre a superfície. 0 valor de pH ajustado mantem-se inalterado sobre a pele durante este período.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Sistema terapêutico transcutâneo sob a forma de um emplastro cutâneo adesivo, compreendendo uma camada posterior impermeável à substância activa, um reservatório contendo a substância activa, bem como agentes para a sua fixação sobre a pele, eventualmente uma membrana para o controle da libertação da substância activa, caracterizada por conter pelo menos um aditivo farmacologicamente ^! aceitável para o ajustamento do valor do pH da superfície da ϊ pele a um valor de pH préviamente determinável, ί - 2ã j Sistema transcutâneo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido aditivo consistir em pelo menos uma base fraca, um ácido fraco, um ou mais sais orgânicos ou inorgânicos que formam sobre a superfície da pele um sistema tampão, ou sistemas tampão (misi turas tampão) conhecidas por si com um intervalo de pH de 3 a 10, ou as suas misturas.

I '

- 33 I

Sistema transcutâneo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a substância activa e o aditivo serem incorporados numa matriz polimérica, constituída de preferência por um poliacrilato polimerizado em emulsão.

! — 4^â I Sistema transcutâneo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a quantidade da substância activa presente estar compreendida eni tre 2 e 10% em peso, referida ao peso da matriz polimérica contendo a substância activa.

I

- 5- í Sistema terapêutico transcutâneo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por conter a substância activa clenbuterol.

- 6ã Processo para a preparação de um ]

! sistema terapêutico transcutâneo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se misturarem previamente a substância activa medicamentosa, conjuntamente com o polímero, ί de preferência um polímero em emulsão, e o aditivo, num dissolvente orgânico e se evaporar esta mistura, obtendo-se uma ; película, por se dotar a película assim formada com uma ca16 mada posterior impermeável ao vapor e eventualmente com uma camada adesiva e se produzirem os emplastros adesivos.

_i A requerente reivindica a prioridai de do pedido alemão apresentado em 1 de Dezembro de 1989, i

i sob o numero P 39 39 703.5.

Lisboa, 30 de Novembro de 1990