PT92903B

PT92903B - Sistema terapeutico superficial contendo uma substancia activa antineoplastica,particularmente 5-fluorouracilo

Info

Publication number: PT92903B
Application number: PT92903A
Authority: PT
Inventors: Walter Muller; Heinrich Kindel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1995-12-29
Also published as: NO900270D0; IL92924A; DE59007292D1; EP0379933A2; NO300617B1; CZ13290A3; DE3901551A1; JPH02288826A; FI104150B; YU3390A; DE3901551C2; IE900212L; AU631167B2; ATE112174T1; PT92903A; JPH0784378B2; IE66737B1; FI104150B1; KR960008226B1; AU4739089A

Description

LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH & CO.KG.

SISTEMA TERAPÊUTICO SUPERFICIAL CONTENDO UMA SUBSTANCIA ACTIVA

ΑΝΤΙNEOPLASTICA, PARTICULARMENTE 5-FLUOROURACI LO

A presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico superficial contendo uma substância activa antineop1ástica e, especialmente, 5-f1uorouraci1 o.

As substâncias citostaticamente e/ou citotoxicamente activas desempenham um papel importante na terapia medicinal, em que têm de controlar o excessivo desenvolvimento celular. Portanto, têm a máxima utilização na terapia de tumores malignos.

Contudo, podem também ser utilizadas por aplicação local na terapia de doenças menos perigosas, tais como psoríase, verrugas provocadas por vírus, queratose, Morbus Bowen e basaliomas próximo da superfície da pele. Nestes casos, conseguem-se elevadas concentrações locais de substância activa necessárias para uma terapia com êxito sem as actividades secundárias que ocorrem na quimioterapia sistémica de tumores malignos, que podem provocar a interrupção da terapia e, muitas vezes, originam a morte. Encontram-se comercialmente ã venda duas pomadas para aplicação local, que contêm 5-f1uorouraci1 o como substância acti-2-

va (Effudix e Effluderm, ambas vendidas por Hoffmann - La Roche AG).

5-fluorouracilo conta-se entre os assim chamados antímetabólitos e é especialmente o antimetabólito da pirimidina.

Os ensaios clínicos com esta substância activa como agente citostático tópico realizam-se desde há cerca de vinte e cinco anos.

E especialmente apreciado por causa dos seus bons resultados médicos e cosméticos (D. K. Goette, J. Am. Acad. Dermatol., 4, 633 - 649, 1981).

No entanto, a sua utilização sob a forma de pomada tem o inconviente de ser difícil - se não impossível - proporcionar uma certa área de pele durante todo o período de tratamento, que pode durar várias semanas, com uma quantidade suficiente de substância activa, por um lado e, por outro lado, que não ultrapasse a dose da substância activa.

Este inconveniente foi já reconhecido e originou o sistema de aplicação descrito na patente de invenção norte-americana N⁹ 3 734 097 que consiste numa formulação que contém a substância activa e tem a forma de um auto-adesivo com a forma da superfície a qual é dotada com uma folha de suporte impermeável à substância activa e às substâncias auxiliares e, do outro la-3do, é dotada com uma folha que tem as mesmas propriedades, mas / ->

que, adicionalmente, pode ser removida antes da utilização.

A mesma dificuldade é encontrada na patente de invenção norte-americana N² 3 769 071, em que se utilizam poliuretanas como material de suporte inerte para a substância activa 5-fluorourac ilo.

Assim, o objectivo da presente invenção foi desenvolver um sistema com o mesmo princípio de base, o qual possui todas as vantagens das formulações conhecidas, possui aperfeiçoamentos adicionais e dá bons resultados em ensaios práticos.

Durante o tratamento com substâncias citostática e citotoxicamente activas, as células com uma elevada actividade de divisão são gradualmente mais fortemente atacadas do que as células que se dividem normalmente. E uma consequência pretendida e necessária para a terapia bem sucedida que se verifique um aumento da morte das células que se dividem activamente. Este aumento da morte das células é acompanhado de processos inflamatórios que, por sua vez, são acompanhados da exsudação de secreções de feridas. Este aumento da exsudação das feridas torna difícil manter uma certa área de pele sob condições oclusivas durante um intervalo de tempo mais longo sem que o sistema perca a sua adesão à pele. As soluções deste problema, tais como proporcionar um rebordo autocolante que ligue a parte do sistema

-4que contém a substância activa não são consideradas óptimas porque aumentam a superfície total do sistema e, portanto, dificultam a aplicação, especialmente na zona da fase.

Surpreendentemente, a requerente descobriu agora que este objectivo pode ser atingido se o suporte polimérico da substância activa for o mais polar possível e se se adicionar um assim chamado absorvedor de água.

Como polímero de base auto-adesivo relativamente polar, utilizou-se um poliacrilato porque esta classe de adesivos tem encontrado inúmeras possibilidades de utilização no domínio médico e se sabe serem bastante compatíveis com a pele. Como particularmente apropriado, verificou-se ser o adesivo de poliacrilato Durotak 280-2516 da firma National Starch.

Como poliacri1 atos polares não adesivos, interessam aqueles que possuem um determinado teor dos seguintes grupos polares livres: grupos hidróxi, grupos carboxilo, grupos amino, grupos amónio quaternário, etc.

Podem ser empregados para esta finalidade, por exemplo, os poliacri1 atos da série de Eudragit da firma Rohm-Pharma, porque têm uma larga utilização na tecnologia dos comprimidos e podem ser considerados como fisio 1ogicamente aceitáveis. E especialmente apropriado Eudragit RL 100 que, quimicamente, pode

-5ser designado como um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com um certo teor de grupos de amonío quaternário. Caracteriza-se pelo facto de inchar praticamente independentemente do valor do pH e, dessa forma, promover a absorção de humidade para o sistema. Além disso, compensa em certa proporção o efeito de amaciamento de substâncias auxiliares adicionais, como, por exemplo, 1, 2-propanodio 1.

No mercado, encontra-se à venda uma variedade de produtos à base de polímeros naturais e sintéticos que servem como absorvedores de água. Absorvedores de água à base de ácidos poliacrílicos ligeiramente reticulados e previamente neutralizados provaram ser apropriados. Os melhores resultados foram obtidos com o produto Aquakeep 10 SH da firma Seitetsu Kagaku. De facto, por causa da sua reticulação, esses absorvedores de água naturalmente não se dissolvem homogeneamente na matriz do penso, mas não exercem no entanto quaisquer influências negativas sobre a coesão e a aderência da matriz, se forem usados numa quantidade suficiente.

A camada posterior pode consistir num material flexível ou não flexível e pode possuir uma ou várias camadas. As substâncias que podem ser utilizadas para a sua fabricação são substâncias poliméricas como, por exemplo, polietileno, polipropileno, cloreto de polivinilo, po1iterefta 1 ato de etileno e poliamida. Como outros materiais, podem usar-se folhas de me-6-

tal, como folha de alumínio, sozinhas ou com um substrato polimérico.

Uma forma de realização preferida consiste na folha de politereftalato de etileno com a espessura de 10 micrómetros, que é aluminizada no lado da matriz e é corada com uma película corada no lado virado para fora depois da aplicação.

A camada de protecção removível, que está em contacto com a matriz auto-adesiva e é removida antes da aplicação, consiste, por exemplo, nos mesmos materiais que se utilizaram a fabricação da camada de protecção, desde que eles se tenham tornado removíveis, por exemplo, por tratamento com silicone. Outras camadas de protecção removíveis são, por exemplo, de poli tetraf uoroet i 1 eno , papel tratado, celofane, etc.

A Figura 1 representa um sistema de acordo com a presente invenção, em corte transversal.

A Figura 2 mostra o aumento da absorção de água do adesivo de acrilato por adição de Eudragit RL 100 e Aquakeep 10 SH. A curva 1 mostra a absorção de água do adesivo de acrilato puro, que pode ser praticamente desprezável, a curva 2 mostra o ligeiro aumento provocado pela adição de Eudragit RL 100 e a curva 3 mostra o aumento dramático provocado pela adição de Aquakeep 10 SH.

-ι

A curva 3 baseia-se na seguinte formulação da matriz resultante depois da eliminação do dissolvente, que se mostrou ser muito activa nos ensaios clínicos:

910 gramas de adesivo de poliacrilato (Durotak 280-2516 da firma National Starch)

980 gramas de copolímero de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrí1ico tendo um certo teor de grupos amónio quaternário (Eudragit RL 100 da firma Rohm-Pharma)

500 gramas de absorvedor de água à base de ácido poliacrílico neutralizado e reticulado (Aquakeep 10 SH, da firma Seitetsu Kagaku)

040 gramas de 1 ,2-propanodio 1 gramas de 5-fluorouracilo.

Peso por unidade de área: 115 g/m².

As curvas 2 e 1 baseiam-se na mesma formulação e têm o mesmo peso unitário por unidade de superfície, no entanto, sem adição de Aquakeep 10 SH ou sem Aquakeep 10 SH e Eudragit RL 100, respect i vamente.

As medições realizam-se a 32° C, com água desionizada,

-8absorção de água foi determinada gravimetricamente.

Na Figura 3, está representada a libertação in-vitro de uma amostra com base na formulação mencionada anteriormente. 0 teor de substância activa é igual a 85 micro-gramas/cm². A curva de libertação apresente um andamento que é típico dos sistemas de matriz.

A libertação realizou-se por meio de um dispositivo de balão rotativo, a 32° C, com utilização de soro fisiológico como meio de libertação e a concentração da substância activa na solução de ensaio foi medida fotometricamente.

Rea1izaram-se ensaios clínicos com oito pacientes com a indicação de sofrerem de queratose actínica com sistemas tendo a mesma formulação da matriz, forma geométrica circular e com o tamanho de 1,13 centímetros quadrados. Em todos os casos se verificou o êxito da terapia depois da aplicação de 6 - 7 sistemas. A troca dos sistemas realizou-se todos os dois ou três dias.

Na Figura 4, está representada a absorção de 5-fluorouracilo dos sistemas, como se determinou por determinação residual da substância activa nos siatemas utilizados.

Em média, calculada com base nos ensaios realizados em oito pacientes e em seis sistemas por cada paciente, foram absor-9vidos 69,5% ou seja 63,8 microgramas dos 91,8 microgramas de 5-fuorouraci1 o empregados durante o tempo de aplicação de dois ou três dias. Isto corresponde a uma absorção média de susbtância activa igual a cerca de 30 microgramas de 5-fuorouraci1 o por paciente, dia e sistema. Com esta absorção de substância activa extraordinariamente pequena, excluem-se com segurança todas as acçÕes secundárias tóxicas sistémicas.

As vantagens especiais da presente invenção podem resumir-se mais uma vez da seguinte forma:

a) acção terapêutica segura com a absorção mínima de substância activa;

b) curta duração de tratamento;

c) a substância activa é apenas aplicada numa área muito limitada sobre a superfície a tratar;

d) elevada capacidade de absorção de água do sistema;

e) as reacções fototóxicas são suprimidas pelas condições oclusivas;

f) bons resultados cosméticos;

g) aceitação pelos pacientes consideravelmente maior em virtude de só ser necessária a aplicaçao de um novo sistema todos os

2-3 dias (pomada duas vezes por dia).

EXEMPLO

Processo de preparação de um sistema terapêutico superficial para cerca de 100 metros quadrados de 5-f1uorouraci1 o

Adicionam-se 4 352 gramas de uma solução a 40% (em peso por peso) de um copolímero de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico com um determinado teor de grupos amónio quaternário (Eudragit RL 100 da firma Rohm-Pharma) em metiletilcetona, sob agitação, a 16 697,8 gramas de uma solução a 42% (em peso/peso) de um adesivo de poliacrilato (Durotak 280-2516, da firma National Starch), 436 gramas de um absorvedor de água à base de ácido poliacrílico neutralizado e reticulado (Aquakeep 10 SH, da firma Sitetsu Kagaku, granu1ometria 125 micrómetros) e, subsequentemente, adiciona-se uma solução de 75 gramas de 5-fluorouraci1 o em 2 753 gramas de 1 ,2-propanodiol.

Esta massa é aplicada por revestimento sobre uma folha de poliéster siliconizada e aluminizada com a espessura de 100 micrómetros, de modo que depois de se remover o dissolvente se obtivesse como resultado uma película com um peso por unidade de

área igual a 115 g/m². Esta película é recoberta com uma folha de poliéster de 10 micrómetros de espessura e cortada em pedaços de tamanho pretendido e puncionada.

Claims

1. - Sistema terapêutico superficial, caracterizado pelo facto de ser constituído por uma camada posterior impermeável, uma matriz que contém a substância activa e uma camada de protecção removível, contendo a referida matriz:

a) uma substância activa antineoplãstica,

b) um poliacrilato autocolante,

c) um absorvedor de ãgua e, eventualmente,

d) um poliacrilato hidrófilo não colante, e

e) um agente plastificante e/ou acelerador da penetração.

2. - Sistema terapêutico superficial de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a substância antineoplãstica ser 5-fluorouracilo.

3.-13,ζ»

3. - Sistema terapêutico superficial de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a matriz consistir em:

a) pelo menos 50 %, de preferência 65 - 75 %, de um poliacrilato autocolante,

b) 0 - 43,8 %, de preferência 10 - 35 % e, de maneira especialmente preferida, 15 - 25 % de um poliacrilato hidrófilo não colante,

c) 0 - 20 %, de preferência 5 - 15 % e, de maneira especialmente preferida, 5 - 10 % de um plastificante ou de um agente acelerador da penetração,

d) 1 - 15 %, de preferência 1 - 10 % e, de maneira especialmente preferida, 4 - 5% de um absorvedor de água e

e) 0,2 - 5 %, de preferência 0,3 - 1 % e, de maneira especialmente preferida, 0,6 - 0,9 % de 5-fluorouracilo.

4. - Sistema terapêutico superficial de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o agente plastificante ou acelerador da penetração ser 1,2-propanodiol.

5. - Sistema terapêutico superficial de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de ter uma geometria circular e um diâmetro de 0,5 - 3 cm, de preferência de 1 - 2 cm e, de maneira especialmente preferida, de 1 - 1,2 cm.

6.-14-

6.- Sistema terapêutico superficial de acordo reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de ser e ter uma superfície de 1 a 200 cm2, de preferência 1 de maneira especialmente preferida, de 2 - 20 cm2, com uma das rectangular - 50 cm2 e,

Lisboa, 19 de Janeiro de 1990 O Agente Oficie! da Prcpdededc Industrial

RESUMO

Sistema terapêutico superficial contendo uma substância activa antineoplãstica, particularmente 5-fluorouracilo

A invenção refere-se a um sistema terapêutico que consiste numa camada posterior impermeável, uma matriz que contém a substância activa e uma camada de protecção removível, em que a matriz contém:

a. uma substância activa antineoplãstica,

b. um poliacrilato autocolante,

c. um absorvedor de ãgua e, eventualmente,

d. um poliacrilato hidrófilo não colante

e. um agente plastificante e/ou acelerador da penetração.