PL163294B1

PL163294B1 - Sposób wytwarzania poprzezskornego ukladu terapeutycznego PL PL

Info

Publication number: PL163294B1
Application number: PL90283353A
Authority: PL
Inventors: Walter Mueller; Heinrich Kindel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1994-03-31
Also published as: FI900315A0; YU3390A; JPH0784378B2; HU900199D0; EP0379933A2; IE900212L; SK13290A3; IL92924A; DE3901551C2; ES2063172T3; DK0379933T3; DE3901551A1; ATE112174T1; EP0379933A3; DE59007292D1; CA2007353C; FI104150B; US5077055A; CZ278718B6; HU205013B

Description

Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegający na tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie jednorodnie co najmniej 50%, korzystnie 65-75% samoprzylepnego poliakrylanu, 0-48,8%, korzystnie 15-25% nieprzylepnego hydrofitowego poliakrylanu, 0-20%, korzystnie 5-10% plastyfikatora albo przyspieszacza penetracji, 1-15%, korzystnie 4-5% naturalnego lub syntetycznego polimeru absorbującego wodę, i 0,2-5%, korzystnie 0,6-0,9% 5-fluorouracylu, ewentualnie przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku.

Jako relatywnie polarny samoprzylepny polimer podstawowy zastosowano poliakrylan, ponieważ ta klasa kleju znalazła różnorodne możliwości zastosowania w zakresie medycyny i jest dobrze tolerowana przez skórę. Szczególnie dobrze przydatny okazał się przy tym klej poliakrylanowy Durotak 280-2516 firmy National Starch.

Jako nieprzylepne poliakrylany wchodzą w rachubę takie, które wykazują pewną zawartość następujących wolnych grup polarnych: grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, czwartorzędowe grupy amoniowe itd.

Dobrze stosować do tego celu można np. poliakrylany szeregu Eudragit firmy Róhm-Pharma, ponieważ znalazły one szerokie zastosowanie w technologii tabletek i można je uważać za fizjologicznie nie budzące zastrzeżeń. Szczególnie dobrze przydatny jest Eudragit RL 100, który chemicznie można określić jako kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o pewnej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. Odznacza się on tym, że pęcznieje w znacznym stopniu niezależnie od wartości pH i już przez to sprzyja pobieraniu wilgoci do układu. Dalej kompensuje on nieco zmiękczające działanie dodatkowych substancji pomocniczych jak np. 1,2-propandiol.

Jako absorbery wody oferuje się na rynku mnóstwo produktów na bazie naturalnych i syntetycznych polimerów. Przydatne okazały się absorbery wody na bazie usieciowanych poprzecznie, wstępnie zobojętnionych kwasów poliakrylowych. Najlepsze wyniki uzyskano z produktem Aquakeep 10 SH, firmy Seitetsu Kagaku. Z związku ze swym usieciowaniem poprzecznym takie absorbery wody naturalnie nie rozpuszczają się jednorodnie w matrycy plastra, nie mają jednak żadnego ujemnego wpływu na kohezję i siłę klejenia matrycy.

Warstwa grz.bietowa może się składać z materiału elastycznego albo nieelastycznego i być jedno- albo wielowarstwowa. Substancje, które stosuje się do jej wytwarzania, stanowią substancje polimerowe, jak np. polietylen, polipropylen, polichlorek winylu, polietylenotereftalan i poliamid. Jako dalsze materiały można stosować również folie metalowe, takie jak folia aluminiowa, same albo powlekane innym substratem polimerowym. Korzystne wykonanie stanowi folia z polietyle4

163 294 notereftalanu o grubości ΙΟμπι, która po stronie matrycy jest aluminiowana i po stronie zwróconej po aplikacji na zewnątrz jest zabarwiona w kolorze skóry.

Dająca się oddzielić warstwa ochronna, która styka się z samoprzylepną matrycą i przed zastosowaniem zostaje usunięta, składa się np. z tych samych materiałów, jakie są używane do wytwarzania warstwy grzbietowej, pod warunkiem, że można ją uczynić zdolną do oddzielenia, jak np. przez obróbkę silikonową. Inne dające się oddzielić warstwy ochronne są np. zpolitetrafluoroetylenu, obrabianego papieru, celofanu i podobnych.

Układ otrzymany sposobem według tego wynalazku przedstawia fig. 1 w przekroju poprzecznym (warstwa górna = warstwa grzbietowa, środkowa = warstwa matrycy, dolna = warstwa ochronna). Fig. 2 przedstawia zwiększenie pobierania wody kleju akrylanowego przez dodatek Eudragifu RL 100 i Aquakeep'u 10 SH. Krzywa 1 (zaznaczona na rysunku u dołu po lewej stronie) wskazuje pobieranie wody czystego kleju akrylanowego, które można praktycznie opuścić, krzywa 2 (u dołu rysunku w środku) lekki wzrost przez dodanie Eudragifu RL 100 i krzywa 3 (u dołu rysunku po prawej stronie) duży wzrost przez dodanie Aąuakeep 10 SH.

Krzywa 3 ma za podstawę otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika preparat matrycy, który okazał się również bardzo dobrze skuteczny w próbie klinicznej:

7910g kleju poliakrylanowego (Durotak 280-2516, firma National Starch)

1980 g kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o pewnej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych (Eudragit RL 100, firma Róhm-Pharma)

500 g absorbera wody na bazie usieciowanego poprzecznie zobojętnionego kwasu poliakrylowego (Aąuakeep 10 SH, firma Seitetsu Kagaku).

1040g 1,2-propandiolu; 85 g 5-fluorouracylu.

Gramatura: Hóg/m^

Krzywe 1 i 2 mają za podstawę taki sam preparat i tę samą gramaturę oczywiście bez Aquakeep'u 10 SH lub bez Aquakeep'u 10 SH i Eudragifu RL 100.

Pomiary przeprowadzono w temperaturze 32°C z odmineralizowaną wodą i pobieranie wody oznaczono grawimetrycznie.

Na figurze 3 jest przedstawione uwalnianie in - vitro próbki na bazie powyższego preparatu. Zawartość substancji czynnej wynosi 85^g/cm2. Krzywa wydzielania wskazuje przebieg jaki jest typowy dla układów matrycy.

Wydzielanie przeprowadzono za pomocą aparatury „Rotating Bottle, w temperaturze 32°C, z zastosowaniem fizjologicznego roztworu soli kuchennej jako środowiska wydzielania, a stężenie substancji czynnej w roztworach próbek zmierzono fotometrycznie.

Za pomocą układów o takim samym preparacie matrycy, kolistej geometrii i wielkości 1,13 cm2 przeprowadzono doświadczenia kliniczne u 8 pacjentów ze wskazaniem rogowca aktywicznego i we wszystkich przypadkach zanotowano po zastosowaniu 6-7 układów sukces terapeutyczny. Zmianę układów podejmowano co 2-3 dni.

Na figurze 4 przedstawiono pobieranie 5-fluorouracylu z układów, jakie zostało oznaczone przez określenie pozostałości substancji czynnej w noszonych układach (linia przerywana, zaznaczona u dołu po lewej, przedstawia wartości pojedyncze, linia ciągła, dół po prawej, przedstawia wartość średnią).

Średnio (obiiczone z doświadczeń u 8 pacjentów i po 6 układów na pacjenta) zostało pobranych 69,5% lub 63,8pg 5-fluorouracylu w ciągu czasu noszenia układów 2 albo 3 dni. Odpowiada to przeciętnemu pobieraniu substancji czynnej około 30^g 5-fluorouracylu na pacjenta, dzień i układ. Przy tym nadzwyczaj niewielkim pobieraniu substancji czynnej należy wyłączyć z pewnością systemicznie toksyczne działania uboczne.

Szczególne zalety wynalazku są zestawione poniżej ponownie:

a) — pewne działanie terapeutyczne przy minimalnym pobieraniu substancji czynnej;

b) — krótki czas trwania leczenia;

c) — substancja czynna jest aplikowana ostro ograniczona jedynie na leczoną powierzchnię;

d) — wysoka zdolność układu do pobierania wody;

e) — reakcje fototoksyczne są tłumione przez warunki okluzji;

f) — dobre wyniki kosmetyczne;

163 294 5

g) — znacznie polepszone dostosowanie się pacjenta przez wymaganą tylko co 2-3 dni aplikację nowego układu (maść 2 X dziennie).

Przykład . Sposób wytwarzania dla około 100m2 poprzezskórnego układu terapeutycznego 5-fluorouracylu.

4352 g 40% (G/G) roztworu kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z pewną zawartością czwartorzędowych grup amoniowych (Eudragit RL 100, firma Rohm Pharma) w metyloetyloketonie (wprowadza się przy jednoczesnym mieszaniu do 16697,8 g 42% (G/G) roztworu kleju poliakrylanowego (Durotak 280-2516, firma National Starch), dodaje 436gabsorbera wody na bazie usieciowanego poprzecznie zobojętnionego kwasu poliakrylowego (Aquakeep 10 SH, firma Seitetsu Kagaku, wielkość cząstek 125μτη) i następnie roztwór 75 g 5-fluorouracylu w 2753 g 1,2-propandiolu. Tę masę powleka się na aluminiową i silikonowaną folię poliestrową o grubości 100/rm tak, że po usunięciu rozpuszczalnika powstaje warstewka o gramaturze 115 g/m². Tę. warstewkę pokrywa się folią poliestrową o grubości ΙΟμπι, wykrawa i tłoczy na kawałki o pożądanej wielkości.

[,ug/STSl

Ί00

BO to

0-Pobieranie suDiannjl czynnej z 5 - FJ STS

FIG. 4 >—....... - .. . ^fsT3 nr ] t 5 6 poszczególna vn rtości «o rtośc średnia

163 294 uwlnlanle ln vttro 5-F’J ST5

Ipg /cm<)

Img/cm2]

krzywa 1 krzyra 2 krzywa 5 wa rs t wa 7 - i oma - ynn>etpb(\. wars twa met»70/ warstm o.nrona

FIG.1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną warstwę grzbietową warstwy zasobnikowej, zawierającej przeciwnowotworową substancję czynną w matrycy polimerowej i następnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie jednorodnie co najmniej 50%, korzystnie 65-75% samoprzylepnego poliakrylanu, 0-48,8%, korzystnie 15-25% nieprzylepnego hydrofitowego poliakrylanu, 0-20%, korzystnie 5-10% plastyfikatora albo przyspieszacza penetracji, 1-15%, korzystnie 4-5% naturalnego lub syntetycznego polimeru absorbującego wodę, i 0,2-5%, korzystnie 0,6-0,9% 5-fluorouracylu, ewentualnie przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku.
2. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako plastyfikator lub przyspieszacz penetracji stosuje się 1,2-propandiol.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że układ po pokryciu dającą się ponownie oddzielić warstwą ochronną przykrawa się w koliste kawałki o średnicy 0,5-3 cm, korzystnie l-2cm, i szczególnie korzystnie 1-1,2 cm.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że układ po pokryciu folią ochronną przykrawa się w postać prostokąta o powierzchni 1-200 cm², korzystnie 1-50, i szczególnie korzystnie 2-20 cm².

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, polegającego na naniesieniu na nieprzepuszczalną warstwę grzbietową warstwy zasobnikowej, zawierającej przeciwnowotworową substancję czynną w matrycy polimerowej i następnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej.

Substancje czynne cytostatycznie i cytotoksycznie mają znaczenie w terapii medycznej tam, gdzie chodzi o wkroczenie regulujące w nadmierny wzrost komórek. Największe zastosowanie znajdują one dlatego w terapii nowotworów złośliwych.

Lokalnie są one jednak również stosowane do leczenia mniej niebezpiecznych chorób jak łuszczyca, pochodzące od wirusów brodawki, rogowce, Morbus Bowen i powierzchniowe raki podstawnokomórkowe. Osiąga się przy tym potrzebne do skutecznej terapii wysokie lokalne stężenia substancji czynnej, bez konieczności brania pod uwagę występujących przy systemowej chemoterapii złośliwych nowotworów działań ubocznych, które mogą wymusić przerwanie terapii i sporadycznie prowadziły również do przypadków śmiertelnych. W handlu są osiągalne do lokalnego stosowania dwie maści, które zawierają 5-fluorouracyl jako substancję czynną (Effudix i Effluderm, obydwa Hoffmann La Roche AG).
5-fłuorouracyl zalicza się do tak zwanych antymetabolitów i jest szczególnie antymetabolitem pirymidynowym.

Doświadczenia klinicze z tą substancją czynną jako miejscowym cytostatykiem istnieją już od około 25 lat. Ceniona jest ona szczególnie z powodu swych dobrych rezultatów medycznych i kosmetycznych (Goette, D. K., J. AM. ACAD. DERMATOL: 4: 633-649, 1981).

Zastosowanie w postaci maści ma jednak tę wadę, że jest uciążliwe, jeśli nie niemożliwe, zaopatrzenie określonej powierzchni skóry przez cały czas leczenia, który może się rozciągnąć na wiele tygodni, w z jednej strony wystarczającą, z drugiej jednak strony nie przedawkowaną ilość substancji czynnej.

Tę wadę rozpoznano już również i doprowadziło to do opisanego w opisie patentowym US nr 3 734 097 układu aplikacji, składającego się z samoprzylepnego preparatu o postaci powierzchniowej i zawierającego substancję czynną, który na jednej stronie jest zaopatrzony w folię nośnikową

163 294 nieprzepuszczalną dla substancji czynnych i pomocniczych i na drugiej stronie w dysponującą takimi samymi właściwościami, dodatkowo jednak dającą się usunąć przed użyciem, folię zdzieralną.

Na tym samym tle należy rozpatrywać opis patentowy US nr 3 769 071, w którym poliuretany przyjęto jako obojętny materiał nośnikowy dla substancji czynnej 5-fluorouracylu.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest obecnie opracowanie na tej podstawie układu, który ma wszystkie zalety dotychczasowych preparatów, wykazuje jednak dodatkowe ulepszenia i okazuje się bardziej przydatny w doświadczeniach praktycznych.

Podczas traktowania substancjami czynnymi cytostatycznie i cytotoksycznie komórki o zwiększonej aktywności podziału zostają stopniowo silniej uszkodzone niż komórki dzielące się normalnie. Pożądanym, i dla skutecznej terapii potrzebnym następstwem jest to, że w wyniku zastosowania następuje zwiększone obumieranie komórek wykazujących aktywność podziału. Towarzyszą temu zwiększonemu obumieraniu komórek procesy zapalne, które znów związane są z powstawaniem wydzieliny z ran. To zwiększone powstawanie wydzieliny z ran czyni uciążliwym utrzymywanie określonej powierzchni skóry w ciągu dłuższego czasu w warunkach zamknięcia, bez zaniku przyczepności układu terapeutycznego do skóry. Rozwiązanie tego problemu, takie jak zastosowanie przylepnego brzegu wystającego poza zawierającą substancję czynną część układu, nie może być przy tym uważane za optymalne, ponieważ zwiększa ono powierzchnię całkowitą układu i dlatego utrudnia aplikację szczególnie w zakresie twarzy.

Nieoczekiwanie znaleziono obecnie, że zadanie to można rozwiązać w ten sposób, że polimerowe nośniki substancji czynnej czyni się możliwie polarnymi i dodaje się dodatkowy tak zwany absorber wody.