KR0163597B1 - 니트로글리세린의 경피 투여형 약제 - Google Patents

니트로글리세린의 경피 투여형 약제 Download PDF

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마사야스 구로노
마고또 사또
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가즈시 도기따
미쓰지 나까노
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히로다 가오루
세끼스이 가가꾸 고교 가부시기가이샤
가도오 지까시
가부시기가이샤 상와 가가꾸 겐뀨쇼
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Abstract

니트로글리세린의 경피투여형 약제를 제공한다. 의약품의 불투과성 지지체와 상기 지지체의 한면에 감압 점착층으로 되는 약제에 있어서, 감압 점착층이 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머를 35 내지 85중량%의 농도로, 니트로글리세린 10 내지 30중량%의 농도로, 그리고 규산 무수물을 5 내지 20중량%의 농도로 함유하며, (코)폴리머가 주 코폴리머 성분으로서 탄소수 6이상을 가지는 알킬기를 가지는 알킬(메타)아크릴레이트이고, 그 알킬(메타)아크릴레이트가 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 40 내지 100중량%의 농도로 함유하는 약제이다. 이 약제는 니트로글리세린을 조절된 속도로 장시간 동안 경피 흡수할 수 있게 한다. 또한, 콤팩트된 약제라도 충분한 양의 니트로글리세린을 공급한다. 또한, 복잡한 제조공정 없이 염가로 제조할 수 있다.

Description

니트로글리세린의 경피투여형 약제
본 발명은 장기간에 걸쳐 조절된 속도로 니트로글리세린을 경피 흡수시킬 수 있는 압력민감(Pressure-Sensitive) 점착성 테이프 형태의 약제에 관한 것이다.
니트로글리세린은 협심증, 심근경색증, 심장기능부전증 등과 같은 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약품으로서 사용되고 있다. 니트로글리세린을 예를 들면 정맥내주사에 의해 투여할 경우, 그 효과는 매우 짧은 시간경과후 상실된다. 또한 혈액내의 니트로글리세린은 단기간동안 높은 수준으로 상승하기 때문에 이로 인한 부작용, 즉 두통, 현기증, 직립성 혈압강하증 등이 일어나는 단점이 있다. 비교적 장기간동안 소정치에서 니트로글리세린의 혈중농도를 유지시키기 위해서는 이면에 니트로글리세린을 함유시킨 점착체 층을 갖는 약제를 사용함으로써 니트로글리세린을 경피적으로 흡수시킬 수 있다. 니트로글리세린 약제는 피부를 통하여 비교적 용이하게 흡수된다. 이러한 이유에 기인하여 니트로글리세린이 비교적 용해되지 않는 천연고무, 폴리이소부틸렌, 실리콘수지 등과 같은 점성물질을 사용할 경우, 니트로글리세린의 피부 점착 분배계수가 높고, 따라서 피부를 통한 침투율이 지나치게 높기 때문에, 상술한 바와 같은 부작용이 일어나게 된다. 니트로글리세린의 약리학적 효과를 효율적으로 이용할 수 있기 위해서는 니트로글리세린의 혈중농도가 0.05 내지 2.0ng/ml로 유지되게 연속적으로 경피 흡수시키는 것이 바람직하다. 이 목적을 위해, 니트로글리세린의 경피 흡수 속도를 조절할 수 있는 기재를 선정하는 것과 같은, 여러 가지 수단이 채택되고 있다.
상술한 것 보다 더 용이하게 니트로글리세린의 방출을 조절할 수 있는 점착성 기제로 이루어진 니트로글리세린을 함유하는 약제는 예를 들면 일본국 특허출원 공개 제56-133381호, 동 제57-77617호, 동 제55-2604호 및 동 제63-246325호(대응 미합중국 특허 제4,971,799호) 공보에 개시되어 있다. 예를 들면, 일본국 특허출원 공개 제57-77617호 공보에 기재된 약제는 도데실 메타크릴레이트, 아크릴산과 같은 작용성 모노머 및 특정한 알킬(메타)아크릴레이트 등의 공중합에 의해 얻어질 수 있는 점착성 기재로서 코폴리머를 함유한다. 니트로글리세린 약제는 점착성 기재를 적절한 유기용매에 용해하여, 얻어진 용액을 지지체상에 도포하여 점착제층을 형성시킨 다음 이 점착제층을 건조하여 제조한다. 그러나, 공중합 공정에서 비교적 연질 코폴리머, 예컨데 도데실 메타크릴레이트를 형성할 수 있는 모노머를 다량으로 사용하기 때문에, 생성되는 코폴리머는 충분한 점착강도를 갖지 못한다. 그로인해, 점착제층에 니트로글리세린을 고농도로 첨가하기가 어렵다. 일정량의 니트로글리세린을 투여하기 위해서는, 약제의 표면적을 크게하여 사용하는 것이 필요한데, 이것은 자극으로 인하여 환자에게 고통을 줄 수 있다.
일본국 특허출원 공개 제63-246325호 공보는 미합중국 특허 제4,971,799호의 대응 특허이며, 점착제층내에 점착성 기재로서 특정 알킬(메타)아크릴레이트의 공중합체를 함유하는 니트로글리세린의 약제가 개시되어 있다. 상기 알킬(메타)아크릴레이트의 알킬기는 탄소수는 6이상이다. 공중합체는 공중합 성분으로서 2-에틸헥실메타크릴레이트를 40 내지 90중량% 함유하며, 롤링 보울 택치가 2이하이다. 점착제층은 비교적 높은 농도의 니트로글리세린을 함유할 수 있다. 그러나, 많은 양의 니트로글리세린이 점착제층에 함유되어 있으면 점착제층은 연화되고, 그리고 결과적으로 피부 표면에 대한 점착성이 불량하게 된다. 다시 말하면, 충분한 점착성을 가지는 이러한 형태의 약제는 니트로글리세린을 충분한 양 만큼 방출하지 못한다.
또한, 함침법에 의해 제조되는 니트로글리세린 약제가 알려져 있다. 이 방법에서는 첫째로, 지지체에 아무런 약제를 함유하지 않은 점착제층을 만들고, 니트로글리세린을 함유하는 연고 등을 이 점착제층에 가하고, 니트로글리세린이 점착제층으로 이동되게 하여 이루어진 것이다. 그러나, 이 함침법에서, 높은 농도로 니트로글리세린을 분포시키기가 어렵다. 이러한 방법은 적은 양의 니트로글리세린을 적용할 수 있을 뿐이므로 장기적 약효로 오래 동안 효력을 유지할 수 없다. 또한 단위 면적당의 니트로글리세린의 양이 적다. 따라서, 충분한 양의 니트로글리세린을 투여하기 위해서는 큰 면적의 약제를 사용해야 한다.
일본국 특허출원 공고 제61-502760호와 동 제62-502965호 공보에는 니트로글리세린의 방출속도를 개선하기 위해 아크릴계 점착성 기재내에 높은 농도(약 20 내지 60중량%)의 니트로글리세린을 함유하는 약제가 개시되어 있다. 그러나, 높은 농도의 니트로글리세린이 이들 약제의 점착성 기재내에 함유되면 폭발의 위험이 있고, 많은 양의 니트로글리세린을 점착성 기재내에 함유시키기 위해서는 극성기를 점착성 기재 폴리머에 도입하거나 점착성 기재 폴리머를 가교 결합시켜 점착성 기재의 응집력을 증대시켜야 한다. 그러나, 이 경우에는 예를 들면, 일본국 특허출원 공고 제61-502760호와 같이 니트로글리세린을 첨가한 후, 화학반응에 의해 점착성 기재 폴리머를 가교 결합시키면 니트로글리세린이 분해하고 분해물이 축적된다. 또한 완전히 가교결합을 할 수도 없으므로 미반응된 활성기가 상기 점착성 기재에 잔류하게 되며, 이들은 피부를 자극한다. 응집력을 개선하기 위하여 상기한 바와 같이 점착성 기재로 처리하면 니트로글리세린의 방출이 억제된다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 니트로글리세린의 방출을 증가시키기 위해 보조흡수제를 사용한 것이 일본국 특허출원 공고 제62-502965호 공보에 개시되어 있다. 그러나 일반적으로, 계면활성을 갖는 보조 흡수제도 피부에 자극을 주어, 약제 성분으로서 사용하는 것은 바람직하지 않다.
점착성 기재를 선택하는 것이 아니라, 니트로글리세린의 경피흡수를 조절할 수 있는 약제가 제안되어 있다. 예를 들면 일본국 특허출원 공고 제54-16566호 공보에는 지지체상에 니트로글리세린을 고농도로 함유하는 저장층을 형성시킨 후, 방출을 조절하기 위해 미세 공극을 가지는 막과 점착제층을 그 층상에 차례로 설치하여 얻는 니트로글리세린 약제가 개시되어 있다. 일본국 특허출원 공개 제55-94316호, 동 제57-14522호, 동 제57-59806호 및 일본국 특허출원 공고 제57-500831호 공보에 두 개의 층으로 구성된 약제가 개시되어 있는데, 여기서는 그 안에 니트로글리세린을 함유하는 폴리비닐 알콜과 같은 비점착성 수지로 된 기재층과 상기 기재층상에 설치되어 피부에 기재층이 부착되게 하는 점착제층으로 되어 있다. 일본국 특허출원 공개 제59-207149호와 동 제56-125311호 공보에는 상이한 농도의 니트로글리세린을 함유하는 둘 이상의 기재층을 지지체상에 설치하고 이 위에 점착제층을 설치하여 얻는 약제가 개시되어 있다. 또한 니트로글리세린 입자를 미세 공극 필름으로 캡슐화하여 얻는, 니트로글리세린을 마이크로 캡슐화한 입자를 함유하는 점착제층을 갖는 약제도 제안되어 있다. 그러나 이러한 약제를 제조하는 방법은 모두 복잡하고, 니트로글리세린을 함유하는 약제를 저렴한 비용으로 만들기는 어렵다.
본 발명의 니트로글리세린의 경피투여형 약제는 상술한 선행기술의 여러가지의 불이점과 결점을 해결한 것으로, 약품에 불침투성인 지지체와 상기 지지체의 한 표면상에 설치된 압력민감 점착제층으로 이루어지며, 상기 압력민감 점착제층이 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머 35 내지 85중량%, 니트로글리세린 10 내지 30중량%, 그리고 규산 무수물 5 내지 20중량%의 농도로 함유하고, 상기 (코)폴리머가 주 (코)폴리머 성분으로서 탄소수 6이상을 함유하는 알킬기를 갖는 알킬(메타)아크릴레이트이고, 상기 알킬(메타)아크릴레이트가 2-에틸헥실메타크릴레이트를 상기 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 100중량% 함유하는 것이다.
본 발명의 니트로글리세린의 경피투여형 약제의 제조방법은 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머, 니트로글리세린, 그리고 규산 무수물을 함유하는 유기 용매 용액을 약품에 불침투성인 지지체의 한쪽면에 적용하고, 지지체상의 상기 피복층을 건조시켜서 압력민감 점착제층을 형성시키는 것으로 이루어지며, 상기 (코)폴리머가 주 (코)폴리머 성분으로서 탄소수 6이상인 알킬기를 갖는 알킬(메타)아크릴레이트이고, 상기 알킬(메타)아크릴레이트는 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 상기 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 100중량%로 함유하고, 상기 유기 용매의 용해도 파라미터는 8.9 내지 9.9이고, 상기 압력민감 점착제층은 상기 (코)폴리머를 35 내지 85중량%의 농도로, 상기 니트로글리세린을 10 내지 30중량%의 농도로, 그리고 상기 규산 무수물을 5 내지 20중량%의 농도로 함유하는, 제조방법이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 코폴리머는 코폴리머 주성분으로서 2-에틸헥실메타크릴레이트를 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 90중량%의 농도로 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 (코)폴리머는 롤링 보올 택치가 2이하이다.
바람직한 실시형태에서, 압력민감 점착제층은 지방산의 알킬에스테르를 25중량% 이하의 농도로 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 규산 무수물은 소수성 규산 무수물 20 내지 80중량%와 친수성 규산 무수물 80 내지 20중량%로 이루어진다.
이와 같이, 본 발명의 목적은 (1) 니트로글리세린의 혈중 농도를 일정수준으로 장시간, 예로서 24시간 이상, 유지시켜 흡수 속도를 조절할 수 있는 니트로글리세린의 경피투여형 약제를 제공하는 것과, (2) 피부에 대한 자극이 적고, 간단한 구조를 가지는 니트로글리세린의 콤팩트형 경피투여형 약제를 제공하는 것과, (3) 간단한 방법으로 상기한 약제를 제조하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 니트로글리세린의 경피투여형 약제에서는, 점착성 기재물질로서 극성기를 전혀 함유하지 않는 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머가 사용된다. 이 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머의 (공)중합 성분인, 알킬(메타)아크릴레이트는 탄소수 6이상인 알킬기를 갖는다. 이러한 종류의 알킬(메타)아크릴레이트로서, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트, 헥실(메타)아크릴레이트, 헵틸(메타)아크릴레이트, 옥틸(메타)아크릴레이트, 도데실(메타)아크릴레이트, 스테아릴(메타)아크릴레이트 등이 있다. 이러한 종류의 알킬(메타)아크릴레이트로 제조된 (코)폴리머는 니트로글리세린 약 35중량% 이하로 포화시킨다. 상기에서 언급한 알킬기중의 탄소수가 6미만이면, 이러한 종류의 코폴리머의 니트로글리세린에 대한 친화력이 매우 크기 때문에, 니트로글리세린의 피부-점착 분배 계수가 작아지게 되어, 니트로글리세린의 경피흡수는 감소된다.
(코)폴리머를 형성하는 알킬(메타)아크릴레이트 40 내지 100%, 바람직하게는 40 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 80중량%가 2-에틸헥실메타크릴레이트이다. 이 방법에서는, (코)폴리머가 탄소수 6이상인 알킬기를 갖는 알킬(메타)아크릴레이트와 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 상술한 범위내로 함유하는 경우, 상기 코폴리머는 니트로글리세린 약 10 내지 30중량%로 포화된다. 니트로글리세린을 이러한 종류의 (코)폴리머와 혼합하면, 상기 (코)폴리머는 적합한 극성도를 갖게될 수 있으며, 또한 상기 코폴리머에 대한 니트로글리세린의 친화력이 적합하게 되기 때문에, 니트로글리세린은 장기간에 걸쳐 일정비율로 경피적으로 흡수될 수 있다. (코)폴리머중의 2-에틸헥실메타크릴레이트의 양이 40중량% 미만이고, 니트로글리세린이 고농도로 코폴리머에 첨가되는 경우에는, 압력민감 점착제층은 그의 응집강도가 감소되기 때문에 과도하게 연화할 수 있다. 이러한 이유로, 약제를 피부 표면으로부터 박리할 경우, 점착성 물질이 피부 표면상에 잔류할 수 있다. 그러한 (코)폴리머의 점착강도가 크기 때문에, 약제를 떼어낼 때 고통을 유발할 수 있다. 코폴리머중의 2-에틸헥실메타크릴레이트의 양이 90중량% 이상인 경우에는, 비교적 경화된 압력민감 점착제층이 얻어지게 되고, 약제의 점착강도는 약간 감소된다. 또한 그러한 약제로부터 니트로글리세린이 방출되는 것도 약간 감소된다. 상기한 2-에틸헥실메타크릴레이트 이외의 다른 모노머는 이들 모노머로부터 얻어진 코폴리머가 바람직하게 롤링 보올 택치 2이하를 가질 수 있도록 선택된다.
본 발명에 사용될 수 있는 (코)폴리머는 롤링 보올 택치가 2이하인 것이 바람직하다. 만약 (코)폴리머의 롤링 보올 택치가 2이상이면, 점착성 재료가 약제를 피부로부터 떼어낼 때에 피부 표면에 잔류할 수 있다.
롤링 보올 택치는 점착성 테이프 및 점착성 시트에 대한 시험방법인, JIS Z0237의 방법에 따라, 두께가 약 50 내지 100μm인 (코)폴리머층을 가지는 점착성 테이프 시료를 사용하여 측정한다.
필요에 따라, 코폴리머 성분으로서 래디칼 중합가능한 다작용성 모노머 흔적량을 상기한 (코)폴리머중에 함유시킬 수 있다. 이 다작용성 모노머는 상기 모노머 분자당 비닐기, 아릴기 등과 같은 2이상의 래디칼 중합가능한 기를 갖는다. 예를 들면, 디비닐벤젠, 메틸렌 비스아크릴아미드, 에틸렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 프로필렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 부틸렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 헥실렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 폴리프로필렌글리콜 디(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트 등이 있다. 이들, 다작용성 모노머를 공중합시에 첨가할 경우, 중합도가 높은 코폴리머가 생성되어, 최종적으로 얻어지는 점착성 기재물질의 응집력이 뛰어나게 되므로, 니트로글리세린의 약제를 피부로부터 떼어낼 때, 점착물질이 피부 표면상에 잔류하지 않게 된다. 다작용성 모노머는 (코)폴리머를 형성하는 총 모노머의 0.1중량% 이하의 농도로, 통상적으로는 0.01 내지 0.1중량%의 농도로 첨가된다. 만일 다작용성 모노머를 0.1중량% 이상으로 사용할 경우, 중합시 겔화가 일어나서 균일한 용액을 얻을 수 없게 된다.
(코)폴리머는 용액 중합법(래디칼 중합법)등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기한 2-에틸헥실메타크릴레이트를 포함하는 2-이상의 알킬(메타)아크릴레이트와, 필요에 따라 다작용성 모노머를 용매와 함께 반응조에 넣고, 질소 분위기하에서 촉매로서 과산화물 등과 함께 교반하면서 60-100℃에서 중합시킨다. 이와 같은 방법으로 얻은 코폴리머 그 자체는 점착제가 아니다. 그러나, 이 (코)폴리머에 니트로글리세린을 가하면, 니트로글리세린의 가소화 효과가 적절한 정도의 점착력의 발생을 유발한다.
상기한 (코)폴리머는 점착제층 총중량 기준으로, 35 내지 85중량%, 바람직하게는 45 내지 75중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 65중량%의 양으로 점착제층에 함유된다.
본 발명에 의한 니트로글리세린 약제의 압력-민감 점착제층에, 점착제층의 응집력을 개선하기 위해 규산 무수물을 함유시킨다. 규산의 양은 니트로글리세린의 양과 점착물질의 조성분에 따라 달라지나, 압력민감 점착제층 총중량 기준으로 통상 5 내지 20중량%, 바람직하게는 8 내지 18중량%이다. 만약 규산 무수물의 양이 5중량%보다 적으면, 압력민감 점착제층의 응집 강도는 현저히 개선되지 않으며, 반대로 규산 무수물이 20중량% 이상으로 첨가되면, 압력민감 점착제층은 이들의 점착력을 상실할 수 있다. 입자크기가 약 0.005 내지 100μm를 가지는 미세한 규산 무수물 분말(산화 규소 함유)이 바람직하게 사용될 수 있다.
규산 무수물에는 친수성 규산 무수물과 소수성 규산 무수물이 포함된다. 친수성 규산 무수물은 그 표면상에 히드록시기 기를 갖는다. 소수성 규산 무수물은 그 표면상에 히드록시기를 가지나, 약 50% 이상의 히드록시기가 변성되어, 규산은 실질적으로 소수성을 갖게 된다. 사용되는 친수성 규산 무수물은 통상 입자크기가 0.005 내지 0.1μm인 미세한 분말로서, 이것은 기상 또는 액상 기술로 제조된다. 이들 일차 입자를 실록산 결합을 통해 삼차원적으로 결합시켜 얻은 다공성 실리카겔(입자크기:약 1 내지 100μm)이 규산 무수물로서 또한 사용된다. 기상 또는 액상법에 의해 제조된 미세한 일차 입자는 예를 들면, 에어로실 130, 에어로실 200, 에어로실 300, 에어로실 380(모두 Nippon Aerosil Co. Ltd. 제품이다)등이다. 다공설 실리카겔 입자에는 예를 들면, 실로이드(SYLOID, FUJI-Div Chem. Co. 제품)가 포함된다. 소수성 규산 무수물에는 예를 들면, 친수성 규산 무수물의 입자 표면을 디메틸디클로로실란으로 처리하여 그 표면이 디메틸실란을 기로 피복된, 실리카 입자가 포함된다. 또한 친수성 규산 무수물 입자를 옥틸실릴화 또는 트리메틸실릴화하거나, 또는 소수성을 갖도록 친수성 규산 무수물의 표면을 실리콘유로 처리하여 얻는 소수성 실리카 입자도 사용된다. 소수성 규산 무수물은 예를 들면, 에어로실 R972, 에어로실 R805(모두 Nippon Aerosil Co. Ltd. 제품임)등이 포함된다.
친수성 규산 무수물이 규산 무수물로서 사용되고, 그 양이 압력민감 점착제층 총중량에 대해 10중량% 이상인 경우에는, 점착제층을 통상의 방법, 즉 롤 코팅법, 블레이드 법 등으로 만들기가 어려운데, 이는 점착성 재료의 틱소트로피가 극히 높기 때문이다. 또한, 이렇게 수득된 점착성 재료는 흡습성이 되는 경향이 있기 때문에, 약제는 부착된 피부 표면으로부터 박리되는 경향이 있다. 본 발명자들은 친수성 규산 무수물과 소수성 규산 무수물을 조합하여 사용함으로써 이들 문제를 해결할 수 있다는 것을 알게 되었다. 첨가되는 친수성 규산 무수물과 소수성 규산 무수물의 양은 규산 무수물 총중량 기준으로, 각기 20 내지 80중량% 그리고 80 내지 20중량%이다. 만약 소수성 규산 무수물의 양이 20중량% 미만이면, 점착성 재료의 피복 성질 그리고 압력민감 점착제층의 점착력이 충분히 개선되지 않는다. 만약, 소수성 규산 무수물의 양이 80중량% 이상이면, 규산 무수물은 점착성 물질의 응집력을 개선하는데 있어 효과가 적다.
상술한 것과 같이, 점착성 재료에 규산 무수물을 첨가하면 압력민감 점착제층의 응집력과 강도는 증가하나 이들의 점착력은 감소된다. 그러나, 점착제 기재 재료가 니트로글리세린과 친화력이 있어서 압력민감 점착제층의 점도는 규산 무수물을 첨가한 후에도 변하지 않으므로, 점착제층으로부터 니트로글리세린의 방출속도는 규산 무수물의 첨가에 의한 영향을 받지 않는다. 따라서 규산 무수물이 첨가되면, 압력민감층의 응집력과 강도는 니트로글리세린의 방출속도를 감소시키지 않고 향상되게 된다.
니트로글리세린은 상기한 압력민감 점착제층내에 10 내지 30중량%의 양으로, 바람직하게는 15 내지 25중량%의 양으로 함유된다. 만약 니트로글리세린의 양이 10중량% 미만이면, 니트로글리세린의 충분한 방출은 얻어지지 않는다. 한편으로, 니트로글리세린의 양이 30중량% 이상이면, 니트로글리세린은 점착제층내에 함유된 (코)폴리머와 친화성이 없어서, 과잉의 니트로글리세린이 점착제층의 표면밖으로 스며나와 점착력을 감소시킨다. 휙스(Fick)의 확산 공식에 의하면, 약물의 농도와 약물의 방출속도간의 관계는 직선 함수로 표시된다. 니트로글리세린을 약제로서 사용하는 경우, 니트로글리세린의 양이 증가하면, 점착제층의 점도가 감소되어, 니트로글리세린의 확산 계수는 니트로글리세린 양의 증가에 따라서 높아질 수 있다. 따라서, 점착제층에 함유된 니트로글리세린의 농도가 높으면, 니트로글리세린의 방출속도는 이들의 확산 계수가 증가하는 비율로 증가되며, 직선함수 관계로 나타나는 것보다 더 높은 속도로 증가하게 된다. 니트로글리세린의 농도가 더욱 높아지면, 압력민감 점착제층은 점도의 저하에 따라 더욱 연화되어서, 물리적인 피부자극이 적으면서 우수한 점착력을 나타내게 된다.
본 발명에 의한 약제의 압력민감 점착제층에 임의로 지방산 알킬에스테르를 첨가할 수 있다. 지방산 알킬에스테르의 첨가는 압력민감 점착제층에 함유된 니트로글리세린의 확산을 촉진한다. 따라서 니트로글리세린의 방출속도는 점착성 기재 재료에 니트로글리세린과 함께 지방산의 알킬에스테르를 첨가함으로써 현저하게 증가된다. 지방산의 알킬에스테르로 사용될 수 있는 것으로는 탄소수 약 22이하를 가지는 지방산과 탄소수 22이하의 1가 또는 다가 알코올의 에스테르가 포함된다. 이들 지방산의 알킬에스테르에는 예를 들면, 중성유 지방산, 옥틸라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 부틸 스테아레이트 등의 에스테르가 포함된다. 이들 지방산의 알킬에스테르는 모두 피부를 자극하지 않는 오일계 물질이다. 이들 에스테르 하나 이상이 상기한 (코)폴리머, 니트로글리세린 및 규산 무수물을 함유하는 압력민감 점착제층에 배합되는 경우에는 이들 에스테르는 (코)폴리머와 니트로글리세린의 혼합상과 양립성을 갖게 되어, 이들의 점도가 감소되게 된다. 이러한 방법으로, 니트로글리세린의 확산 계수는 현저하게 증가되어 압력민감 점착제층으로부터의 니트로글리세린의 방출이 향상되게 된다. 결과적으로, 우수한 점착력과 자극이 적은 부드러운 압력민감 점착제층을 얻을 수 있다. 지방산의 알킬에스테르의 양은 통상 25중량% 이하이며, 바람직하게는 5 내지 15중량%이다. 만약 지방산의 알킬에스테르의 양이 25중량% 이상인 경우에는 알킬에스테르는 점착제층과 용이하게 양립성을 갖지 않는다.
일반적으로, 아크릴계 압력민감 점착성 재료가 경피투여형 약제에 사용될 때에는 적합한 응집력을 보장하기 위해 다음 방법이 사용된다:
(1) 카르복실기, 히드록시기, 아미드기 등과 같은 극성기를 가지는 모노머를 코폴리머의 성분으로 사용하여 압력민감 점착제를 만드는 방법, 그리고
(2) 형성된 압력민감 점착제층을 금속이온, 우레탄 화합물, 에폭시 화합물, 멜라민 화합물, 과산화물 등에 의해 또는 전자빔에 의한 조사에 의해 가교시키는 방법이다.
그러나, 상기한 (1)의 방법을 사용하면 극성기와 니트로글리세린의 친화력이 너무나 커서 니트로글리세린의 피부-점착 분배 계수가 감소될 수 있다. 또한 점착성 기재 재료가 니트로글리세린의 첨가에 의해서 충분히 연화되지 않아, 니트로글리세린의 확산 계수가 소정치 이상으로 증가하지 않기 때문에, 니트로글리세린의 방출속도는 낮아질 수 있다. 상기한 (2)의 방법을 사용하면, 니트로글리세린이 가교결합 반응시에 분해되어, 생성되는 가교결합 압력민감 점착제층이 연화되지 않으므로, 니트로글리세린의 방출속도는 (1)의 방법과 같이 낮아진다. 한편, 본 발명에서는, 특정 조성을 가지는 (코)폴리머를 사용하고, (코)폴리머, 니트로글리세린 및 규산 무수물을 상기한 것과 같이 함께 혼합함으로써 압력민감 점착력을 나타내게 되며, 그리고 만족스러운 응집력을 얻게 된다. 따라서, 상기한 종래 방법과 달리, 니트로글리세린의 방출속도는 감소되지 않는다.
본 발명 약제의 지지체로 사용하기 위해, 일반적으로 약제의 지지체로 사용되는 약품에 불침투성인 재료를 사용할 수 있으며, 특히, 가스차단 특성이 있는 필름 및 시이트를 사용할 수 있다. 지지체용 재료로서, 예를 들면 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리비닐클로라이드, 알루미늄, 폴리에틸렌, 그리고 폴리프로필렌 등이 있다. 또한 상기한 물질로 만든 필름 또는 시이트로 이루어진 필름, 그리고 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머 등과 같은 다른 물질로 만든 필름 또는 시이트를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 필름, 폴리에스테르 필름 및 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머 필름의 적층 필름, 그리고 폴리비닐리덴클로라이드와 폴리에틸렌 필름의 적층 필름이 바람직하다.
약제의 압력민감 점착제층의 표면적은 필요한 경우에는 이형지로 보호할 수 있다. 이형지로서는 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드 등으로 만든 필름이 사용될 수 있으며, 또한 고품질의 종이 또는 황산지와 폴리올레핀 필름으로 만든 적층 필름을 사용할 수 있다. 통상적으로는 압력민감 점착제층으로 부터 박리하는 종이는 압력민감 점착제층과 접촉하는 부분을 실리콘으로 처리한다.
본 발명의 약제는 상기한 (코)폴리머, 니트로글리세린, 그리고 임의로 지방산의 알킬에스테르를 적합한 용매중에 용해하고, 이 용액과 규산 무수물을 혼합한 후, 이 혼합물을 지지체에 도포하고, 지지체상의 피복층을 건조시켜서 만든다. 또다른 방법으로는 상기한 이형지에 혼합물을 도포, 건조하여 얻은 압력민감 점착제층을 지지체상에 부착하여 점착제층이 지지체의 표면으로 이동되게 한다. 상술한 것과 같이, 니트로글리세린은 압력민감 점착제층에 약 10 내지 30중량%로 함유되나, 제조 과정에서 몇% 정도의 니트로글리세린이 휘발되므로, 제조시에 상기한 양보다 약간 과량으로 니트로글리세린을 배합하는 것이 바람직하다. (코)폴리머 및 니트로글리세린을 용해하기 위한 용매로서는, 용해도 파라미터가 8.9 내지 9.9를 가지는 용매계를 사용할 수 있다. 이러한 용매로서, 톨루엔, 메틸 프로피오네이트, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 벤젠, 클로로포름, 메틸에틸케톤, 펜타클로로에탄, 메틸아세테이트, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄, 아세톤 등이 있다. 이와 달리, 혼합 용매를 사용할 수 있는데, 단 이 경우 용매혼합물이 상기한 범위내의 용해도 파라미터를 가져야 한다. 예를 들면, 용해 파라미터가 8.2인 시클로헥산, 용해도 파라미터가 7.3인 헥산, 용해도 파라미터가 7.4인 디에틸에테르 등을 용해도 파라미터가 더 높은 다른 용매와의 혼합물로서 사용할 수 있다. (코)폴리머와 니트로글리세린은 상기한 용매계에 균일하게 용해될 수 있다. 또한 약제를 건조할 때에 비교적 낮은 온도에서 비교적 짧은 시간동안에 이들 용매를 제거할 수 있다. 따라서, 휘발되는 니트로글리세린의 양을 최소화할 수 있다. 만약 용매계의 용해도 파라미터가 8.9미만인 경우, 용매와 코폴리머의 친화력이 커지게 되어, 용매를 제거하고 건조하는데 높은 온도와 장시간이 소요될 수 있다. 이 때문에, 휘발되는 니트로글리세린의 양은 증가하게 되는데, 이는 위험한 것이다. 한편, 용해도 파라미터가 9.9이상인 극성 용매계중에서는 (코)폴리머를 균일하게 용해하기가 어렵다.
니트로글리세린, (코)폴리머, 규산 무수물 및 지방산의 알킬에스테르를 함유하는 혼합물을 처리해서 만든 압력민감 점착제층은 통상 실온 내지 100℃ 정도의 온도 범위에서 건조시켜서 압력민감 점착제층으로부터 증발하는 니트로글리세린의 양을 최소화한다.
항 알러지제, 항산화제, 탈취제 등을 필요에 따라, 단, 니트로글리세린의 방출과 압력민감 점착제층의 점착력이 손상되지 않는 조건하에 추가로 첨가할 수 있다.
이상과 같이 경피 흡수를 통한 니트로글리세린의 약리학적 효과는 예를 들면 24시간 동안, 연속적으로 얻을 수 있으며, 니트로글리세린은 환자마다, 2.5-20mg, 바람직하게는 약 10mg이 일정한 속도로 피부를 통해 흡수되어야 한다. 따라서, 니트로글리세린의 필요한 용량을 피부를 통해 흡수시킬 수 있으며, 본 발명의 약제에 함유되는 니트로글리세린의 양은 약 5 내지 40mg, 통상 약 1.5mg이어야 한다. 이 정도의 니트로글리세린을 함유시키기 위해서는, 본 발명 약제의 압력민감 점착제층의 두께와 표면적을 다음과 같이 결정한다.
본 발명에 의한 약제의 점착제층의 두께는 30 내지 200μm, 바람직하게는 60 내지 150μm이다. 만약 점착제층의 두께가 30μm 미만이면, 점착강도가 불충분하여 약제가 사용중에 피부 표면으로부터 용이하게 떨어질 수 있다. 또한 제조과정에서 균일한 두께를 갖는 점착제층을 제조하기가 어렵다. 만약 점착제층의 두께가 200μm 이상이면, 제조과정에서 용매를 제거하기 위해서 고온 및 장시간이 요구된다. 따라서, 다량의 니트로글리세린이 휘발하여, 폭발의 위험을 발생시킨다. 약제의 표면적은 점착제층중의 니트로글리세린의 농도, 점착제층의 두께, 니트로글리세린의 목적하는 용량 등에 따라 달라진다. 따라서, 사용시의 불편한 느낌과 약제의 점착에 의해 유발되는 피부자극을 감소시키기 위해서는, 표면적이 작은 약제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 이유 때문에, 압력-민감 점착제층의 두께는 상기한 범위내에서 비교적 큰 수치로 설정하고, 그리고 니트로글리세린은 높은 농도로 균일하게 함유되게 한다. 예를 들면, 압력민감 점착제층의 두께를 110μm로 설정하고, 니트로글리세린 약 15mg을 10%의 농도로 함유시킨다면, 약제의 표면적은 약 12cm2이 될 수 있고, 니트로글리세린이 30% 농도일 경우 약제의 표면적은 약 4cm2이 될 수 있다.
본 발명의 약제에 사용될 수 있는 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머는 극성기를 전혀 함유하지 않으므로, 첨가되는 니트로글리세린 양의 증가에 따라서 압력민감 점착제층은 연화되어, 니트로글리세린의 확산 계수가 높아진다. 따라서, 니트로글리세린의 방출이 향상되게 된다. 이와 같이, 니트로글리세린의 방출속도는 압력민감 점착제층중에 함유된 니트로글리세린의 농도가 증가하는 것보다 더 빨리 증가한다.
또한, 본 발명의 약제에 사용되는 규산 무수물은 니트로글리세린의 방출을 저해하지 않으면서, 압력민감 점착제층의 응집력을 개선한다. 친수성 규산 무수물과 소수성 규산 무수물을 배합하여 사용하면, 얻어지는 약제의 피부에 대한 점착력이 개선될 수 있다. 용매를 사용하는 피복법으로 약제를 제조하는 경우에는 점착성 재료와 규산 무수물을 함유하는 혼합물의 피복 특성이 향상된다. 이와 같이, 특정 알킬(메타)아크릴레이트와 규산 무수물을 사용하는 경우에 한해서만이, 압력민감 점착제층의 만족스러운 응집력이 얻어지면서 니트로글리세린의 양호한 방출과 적절한 점착력을 유지할 수 있게 된다.
이밖에도, 지방산의 알킬에스테르를 임의로 첨가하는 경우, 니트로글리세린의 방출속도는 점착제층의 연화에 의해서 증가할 수 있으며, 이로써 응집력이 보장된다.
본 발명의 약제내의 압력민감 점착제층의 점착력은 비교적 낮다. 그러나, 점착제층은 충분히 연화하기 때문에 약제는 피부 표면에 밀착하여 용이하게 박리되지 않는다. 또한, 압력민감 점착제층의 점착력이 비교적 약하기 때문에, 약제를 떼어낼때 기계적 피부 자극, 예컨데 끈적 끈적한 물질의 분리, 점착제층에 붙은 털에 의한 피부 표면의 당김등이 일어나지 않는다. 압력민감 점착제층은 양호한 응집력을 갖게 되므로, 약제를 피부로부터 떼어낼때 피부 표면상에 점착성 물질이 잔류하지 않게 된다.
본 발명의 약제에 있어서, 압력민감 점착제층내에 함유된 니트로글리세린의 확산계수가 높기 때문에, 계면활성제와 같은 보조 흡수제를 사용할 필요가 없다. 이 결과, 약제는 피부자극을 일으키지 않는다. 또한 압력민감 점착제층내에는 미반응 활성기와 니트로글리세린의 분해산물이 존재하고 있지 않으므로, 피부 자극이 매우 적은 약제를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 약제중에 함유된 니트로글리세린의 농도는 10 내지 30중량%의 중간농도이므로, 니트로글리세린을 비교적 고농도, 예컨데 30중량% 이상 함유하는, 일본국 특허공고 제61-502760호 및 동 제62-502965호에 기술된 것과 같은 종래의 약제와 비교하여, 폭발의 위험에서 벗어날 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 니트로글리세린 약제는 단지 두층, 예를 들면 압력민감 점착제층 및 지지체만을 가지므로, 복잡한 제조과정을 요하지 않는다. 따라서, 저렴한 비용으로 약제를 용이하게 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
(A) 경피-투여형 약제의 제조:
먼저, 2286g의 도데실 메타크릴레이트(DM), 14256g의 2-에틸헥실메타크릴레이트(HM), 1656g의 2-에틸헥실아크릴레이트(HA), 2.3g의 헥산디올 디메타크릴레이트(NKHD) 및 8500g의 에틸 아세테이트를 40ℓ들이 중합공정 용기에 넣고, 80℃까지 가열시켰다. 그후, 1500g의 시클로헥산에 녹인 16g의 라우로일 퍼옥시드 용액을 6시간에 거쳐 이 반응 혼합물에 첨가하여 중합반응을 진행시켰다. 그후, 중량 평균분자량이 1.05×106이고 고체함량이 58%인 알킬(메타)아크릴레이트 코폴리머 용액을 수득하였다. 이 알킬(메타)아크릴레이트 공중합체의 롤링 보올 택치는 2이하이었다. 이 명세서에서, (코)폴리머의 롤링 보올 택치는 폴리에스테르 필름 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 필름으로 이루어진 적층판의 폴리에스테르 표면상에 두께 80μm의 (코)폴리머 점착제층을 형성하여 제조한 접착 테이프를 사용하여 측정하였다.
코폴리머 용액, 니트로글리세린의 10% 에틸 아세테이트 용액, 평균주입자 크기가 0.012μm인 친수성 규산 무수물(Nippon Aerosil Co. 제품) 및 이소프로필 미리스테이트(IPM)를, 하기한 건조 공정후에 표 1에 나타낸 조성물을 얻을 수 있는 분량으로 혼합하였다. 이 혼합물을 용해기로 교반하여 약 30%의 비휘발성 성분을 함유하는 용액을 수득하였다. 이 용액을 폴리에스테르 이형지 표면에, 건조 공정후의 도포된 층의 두께가 100μm가 되도록 도포하였다. 이 도포된 층을 갖는 이형지를 60℃에서 30분동안 건조시켜서 압력민감 점착제층을 수득하였다. 폴리에스테르 필름 및 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머(EVA) 필름으로 구성된, 32μm 두께의 적층판(예를 들면, 지지체)을 압력민감 점착제층 표면에 부착시켜서 폴리에스테르 필름면이 점착제층과 접촉되도록 하여 니트로글리세린의 경피투여형 약제를 투여하였다.
(B) 약제의 평가:
(A)에서 수득한 약제에 대해 방출성실험 및 지지력 실험으로 평가하였다. 이 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에는 실시예 2 및 비교예 1 내지 3의 결과도 나타나 있다. 방출성실험 및 지지력 실험은 다음 방법으로 수행하였다.
방출성실험:
방출성실험은 털이 없는 쥐 피부를 통해 니트로글리세린이 경피 흡수되는 시험관내 실험으로 수행하였다. 털이 없는 쥐의 등으로부터 제거한 피부를 프랜즈 확산 셀에 고정시켰다. 3.14cm2면적의 약제 시료를 피부의 상측면에 부착하였다. 24시간 후에, 피부 아래에 놓여진 수용체 용액으로 방출된 니트로글리세린의 양(mg/cm2)을 HPLC 방법으로 측정하였다. 확산 셀은 37℃에서 유지시키고, 폴리에틸렌 글리콜의 20% 수용액을 수용체 용액으로서 사용하였다. 니트로글리세린의 방출량은 비교예 1의 제제로부터 방출된 니트로글리세린의 양, 예를 들면 0.34mg/cm2을 100%로 간주한 비교값을 계산하여 설정하였다.
지지력 실험:
본 약제의 지지력은 점착 테이프 및 점착 시이트 시험방법인, JIS Z-0237의 방법에 따라 측정하였다. 이 약제를 25mm×50mm의 장방형으로 절단하여 시험편으로 하였다. 이 시험편의 상부(25mm×25mm)를 스테인레스 강철판에 부착시켰다. 그후, 무게 1kg을 시료의 낮은 모서리 위치에 부하한 후, 이 시료를 40℃ 온도의 오븐에 방치시켰다. 지지력은 시료가 스테인레스 강철판으로부터 박리되어 떨어질 때까지의 시간을 측정하여 결정하였다.
[실시예 2]
폴리에스테르 필름 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 필름으로 이루어진 적층 필름 대신에, 두께 50μm의 폴리에틸렌 필름을 사용하고, 표 1에 나타낸 조성분을 점착제층으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피투여형 약제를 제조하고 평가하였다.
[비교예 1 내지 3]
표 1에 나타낸 조성분을 점착제층으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피투여형 약제를 제조하고 평가하였다.
Figure kpo00001
표 1로부터 친수성 규산 무수물(A-200) 및 이소프로필 미리스테이트(IPM)를 함유하는 실시예 1의 약제는 니트로글리세린의 방출성 및 지지력이 우수함을 나타내었고, 고농도의 니트로글리세린을 함유하는 실시예 2의 약제는 지지력의 감소없이 니트로글리세린의 방출성이 향상되며, 이와 반대로, 소수성 규산 무수물(A-200) 및 이소프로필 미리스테이트(IPM) 양자를 모두 함유하지 않은 비교예 1의 약제는 방출성 및 지지력이 열등함을 알 수 있다. IPM만을 함유하고, 친수성 규산 무수물(A-200)은 함유하지 않은 비교예 2의 약제는 니트로글리세린의 방출성은 우수하나, 지지력이 낮았다. 또한, 이 제제를 피부 표면으로부터 떼어낼 경우, 접착물질은 압력민감 점착제층의 응집력이 낮기 때문에 피부 표면에 잔류할 수 있다. 고농도의 니트로글리세린을 함유하고 친수성 규산 무수물(A-200)이나 또는 이소프로필 미리스테이트(IPM) 어느 것도 함유하지 않은 비교예 3의 약제는 니트로글리세린의 방출성은 향상되었으나 지지력이 낮았다.
[실시예 3]
실시예 2에서 제조된 약제를 사용하여, 다음과 같이 이행성 실험을 하였다.
[이행성 시험]
약제를 1.5cm×1.5cm 시험편으로 절단하였다. 이 시험편을 피험자의 흉부에 24시간 동안 부착하였다. 경피투여에 의해 이행된 니트로글리세린의 양을 24시간 부착 전후의 약제에 함유된 니트로글리세린의 양의 차로써 계산하였다. 얻어진 결과를 하기 비교예 4의 결과와 함께 표 2에 나타내었다.
[비교예 4]
비교예 1에서 제조한 약제를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3의 과정을 반복하였다.
Figure kpo00002
[참고예]
[규산 무수물의 적정량에 대한 평가]
실시예 1의 코폴리머를 사용하여, 표 3에 표시한 바와 같은 규산 무수물(A-200)의 양을 달리하여 각종의 경피투여형 약제를 제조하였다. 이들 약제는 실시예 1에서와 같은 지지력 실험에 의해 평가하였다. 또한 이 약제의 SP접착강도를 다음의 180도 박리시험에 의해 측정하였다.
SP접착강도(180도 박리시험):
이 시험은 점착 테이프 및 점착 시이트에 대한 시험 방법인, JIS Z-0237에 따라 수행하였다.
본 약제를 폭 15mm, 길이 10mm 이상의 스트립으로 절단하여 시험에 사용하였다. 이 스트립을 스테인레스강판에 부착하고 1kg 하중에 의해 압착하였다. 그후, 스테인레스강판으로부터 상기 스트립의 가장자리 한쪽을 접지하고 이 접지된 부분을 스트립의 길이를 따라 잡아당겨 스트립을 박리시켰다. 300m/분의 속도로 스트립을 잡아당기는데 요하는 하중의 양을 측정하였다. 이 하중(g/15mm)은 SP(박리강도) 접착력으로 표시하였다.
상기한 시험결과는 표 3과 같다.
Figure kpo00003
표 3에서 보는 바와 같이, 규산 무수물의 양이 5중량% 미만인 경우, 본 약제는 충분한 지지력을 나타내지 않는다. 이와 반대로, 규산 무수물의 양이 20중량% 이상인 경우, 약제의 SP 점착력은 유의적으로 감소한다. 따라서, 적절한 규산 무수물의 양은 5 내지 20중량% 범위내이다.
[실시예 4 내지 7]
표 4에 표시한 조성분을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 경피투여형 약제를 제조하는데, 단 여기서는 적층된 폴리에스테르/EVA 필름 대신에, 폴리에틸렌 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드 필름 및 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 두께 45μm의 적층 필름을 사용하였다. 본 약제는 실시예 1에서와 같이 평가하였다. 본 약제의 제조시 점착제층이 형성되는 동안 도포 특성 및 약제의 부착성에 대한 평가를 다음과 같이 수행하였다.
도포특성:
도포특성은 롤 도포기 또는 블레이드 도포기를 사용하여 점착제층이 소정 두께로 연속적으로 형성될 수 있는가를 측정하여 평가하였다.
○:연속적이고 편평한 도포 가능함.
△:단시간동안 연속적이고 편평한 도포 가능함.
×:연속적 도포 곤란함.
부착성:
본 약제를 1.5cm×1.5cm의 시험편으로 절단하였다. 이 시험편을 피험자의 흉부에 부착하고 24시간후, 시험편의 박리여부를 관찰하였다. 이 시험편을 박리한 후, 피부 표면을 관찰하여 점착성 물질의 잔류여부를 조사하였다. 결과는 조사대상자 전체에 대해 박리안됨, 부분박리, 점착성 물질 잔류로 분류하여 관찰하여, 조사대상자 수의 비율로서 나타내었다.
표 4는 이들 시험결과를 나타낸 것이다. 표 4 및 이 명세서의 다른 표에서, R-972는 평균 주입자크기가 약 0.016μm의 친수성 규산 무수물인 에어로실 R 972(Nippon Aerosil Co., Ltd)이다.
Figure kpo00004
표 4로부터, 친수성 규산 무수물(AEROSIL R972)을 사용하면 지지력 및 약제로부터의 니트로글리세린의 방출성은 그대로 유지되면서 점착제층의 도포성을 향상시킬 수 있다는 것이 명확히 나타났다. 더욱이 박리가 덜된 것도 관찰되었다. 따라서 본 약제의 부착성이 향상된 것을 알 수 있다.
[실시예 8]
표 6에 표시한 조성물을 사용하여, 실시예 1에서와 같은 방법으로 경피투여형 약제를 제조하는데, 단 여기서는 점착제층의 두께를 150μm로 조정하였다. 방출성시험 및 자극시험으로 얻어진 약제에 대한 평가를 하고 그 결과를 하기 비교예 6의 결과와 함께 표 6에 나타내었다. 방출성시험은 실시예 1의 방법에 따라 수행하고, 부착개시에서부터 표 6에 기재된 일정시간 경과후 피부에 도포된 수용체 용액으로 이행된 니트로글리세린의 양을 면적당 방출된 니트로글리세린의 양(mg/cm )으로서 나타내었다.
자극시험은 다음과 같이 수행하였다.
자극시험:
미리 등의 털을 제거한, 6마리의 백색 집토끼의 등에 본 약제를 부착하였다. 부착된 약제를 24시간동안 방치한 후, 약제를 박리해내고 등의 표면상의 적색 반점 및 부종을 관찰하였다. 자극성은 드라즈(Draze)의 방법에 따라 평가하고, 주자극지수(PⅡ)로써 표시하였다. 물질의 자극도는 표 5에 표시한 바와 같은 그룹으로 등급을 지었다.
Figure kpo00005
[비교예 5]
면적당 니트로글리세린의 방출이 가장 높은, 테이프 형태의 시판 경피투여형 약제, MINITRAN(3M Riker Co., Ltd 제품)를 실시예 5와 같은 방법으로 평가하였다.
이 약제는 폴리에틸렌 필름과 이 폴리에틸렌 필름의 한 편상에 형성된 점착제층으로 이루어진다. 이 점착제층은 다음 조성분을 함유한다:
약물:점착제층 총중량 기준으로 니트로글리세린 약 30중량%.
점착성 기재물질:이소옥틸 아크릴레이트-아크릴아미드 코폴리머 약 96중량%, 에틸 올레이트 약 2중량% 및 글리세린 모노라우레이트 2중량% 이하.
인체의 피부를 통해, 약제에 함유된 니트로글리세린의 경피흡수 속도는 5mg/24시간/6.7cm 이다.
Figure kpo00006
표 6으로부터, 본 발명의 약제는 면적당 니트로글리세린의 방출능이 가장 높은 시판 약제보다도 니트로글리세린의 방출량이 더 높고 자극성이 덜 하다는 것을 알 수 있다.
[비교예 6]
시판 점착제와 유사한 조성을 갖는 코폴리머 용액을 다음 방법으로 제조하였다. 먼저, 170g의 2-에틸헥실아크릴레이트(HA), 20g의 비닐 아세테이트(VAC), 10g의 아크릴산(AA), 112g의 헥산 및 24g의 톨루엔을 교반기가 장치된 1ℓ 유리용기에 넣고 질소 분위기하에 70℃로 가열하였다. 그후, 50g의 헥산에 녹인 2.4g의 라우로일 퍼옥시드 용액을 1시간 걸쳐 적가하여 중합반응을 7시간 더 진행시켰다. 중합반응의 완결후, 50ml의 헥산을 혼합물에 첨가하여 고체함량 46.4%, 점도 16400cps의 코폴리머 용액을 얻었다.
코폴리머 용액을 표 7의 조성물과 함께 사용하여 경피투여형 약제를 제조하고 실시예 1에서와 같은 방법으로 이 약제의 지지력을 평가하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다. 이 표에 상기한 실시예 5의 결과와 하기 비교예 7의 결과도 함께 기재하였다.
[비교예 7]
일본국 특허출원 공개 제57-77617호에 기술된 점착성 물질을 다음 방법으로 제조하였다. 먼저 172g의 도데실 메타크릴레이트(DM), 20g의 비닐 아세테이트(VAC), 8g의 아크릴산(AA), 112g의 헥산 및 24g의 톨루엔을 교반기가 장치된 1ℓ 유리용기에 넣고, 질소분위기하에 70℃로 가열하였다. 그후, 50g의 톨루엔에 녹인 2.4g의 라우로일 퍼옥시드 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 중합반응을 7시간 더 진행시켰다. 중합반응의 완결후, 혼합물에 114ml의 헥산을 가하여 고체함량 39.2%, 점도 66400cps의 코폴리머 용액을 얻었다.
상기 코폴리머 용액을 사용하여, 경피투여형 약제를 제조하고 실시예 1에서와 같은 방법으로 이 약제의 지지력을 평가하였다.
Figure kpo00007
표 7로부터, 시판 점착제(비교예 6)와 유사한 조성을 갖는 점착제에, 또는 일본국 특허 공개 제57-77617(비교예 6)에 기술된 점착제에 니트로글리세린이 고농도로 함유할 경우, 규산 무수물을 첨가하더라도 점착제의 응집력이 증가하지 않기 때문에, 얻어지는 약제의 지지력이 향상되지 않고, 한편, 실시예 5에 기술된 특정 점착제를 사용하면 약제는 니트로글리세린이 고농도로 함유되는 경우에도 우수한 응집력을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
[실시예 9]
100g의 2-에틸헥실메타크릴레이트(HM), 100g의 2-에틸헥실아크릴레이트(HA) 및 0.025g의 헥산디올 디메타크릴레이트의 코폴리머 성분들을 136g의 에틸 아세테이트에 가하고, 60℃로 가열하였다. 그후, 10g의 라우로일 퍼옥사이드 6% 헥산 용액을 상기 혼합물에 소량씩 가하여 중합반응을 10시간 동안 진행시켜, 코폴리머 용액을 얻었다. 이 코폴리머 용액은 고체함량이 61%, 점도가 380,000cps이고, 코폴리머의 롤링 보올 택치는 2이하이었다. 코폴리머 용액 및 표 8에 기재된 조성분을 사용하여, 경피투여형 약제를 제조하고, 실시예 1에서와 같은 방법으로 니트로글리세린의 방출성을 평가하였다. 그 결과를 하기 비교예 8의 결과와 함께 표 8에 나타내었다.
[비교예 8]
코폴리머 용액을 실시예 9에서와 동일한 방법으로 제조하는데, 단 여기서는 코폴리머 성분으로서 70g의 부틸 아세테이트(BA) 및 130g의 2-에틸헥실아크릴레이트(HA)를 사용하였다. 상기 코폴리머 용액은 고체함량이 59%, 점도가 350,000cps이었다.
이 코폴리머 용액을 사용하여, 경피투여형 약제를 실시예 9와 같은 방법으로 제조하고 실시예 1에서와 같은 방법으로 니트로글리세린의 방출성을 평가하였다.
Figure kpo00008
표 8로부터, 탄소수 4인 알킬기를 갖는 부틸 아크릴레이트를 코폴리머 성분의 하나로서 사용하여 제조한 비교예 8의 약제는 본 발명의 약제와 비교하여 니트로글리세린이 덜 방출된다는 것을 알 수 있다.
[실시예 10]
실시예 1의 코폴리머 용액 및 표 9에 표시한 조성분을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 경피투여형 약제를 제조하였다. 이 약제의 압력민감 점착제층에 함유된 코폴리머의 롤링 보올 택치는 2이하이었다. 약제의 부착성은 실시예 4에서와 같은 방법으로 평가하였다. 그 결과를 하기 비교예 9 및 10의 결과와 함께 표 9에 나타내었다.
[비교예 9]
코폴리머 용액을 실시예 9에서와 같은 방법으로 제조하는데, 단 여기서는 136.8g의 2-에틸헥실아크릴레이트(HA), 63.2g의 2-에틸헥실메타크릴레이트를 코폴리머 성분으로서 사용하였다. 코폴리머 용액은 고체함량이 61%, 점도가 390,000cps이었다. 이 코폴리머 용액을 사용하여, 경피투여형 약제를 실시예 10에서와 같은 방법으로 제조하였다. 이 약제의 압력민감 점착제층내에 함유된 코폴리머의 롤링 보올 택치는 32이하이었다. 이 약제의 부착성을 실시예 4에서와 같은 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
[비교예 10]
45중량%의 도데실 메타크릴레이트, 35중량%의 2-에틸헥실메타크릴레이트 및 20중량%의 2-에틸헥실아크릴레이트로 이루어진 코폴리머를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 코폴리머의 중량 평균 분자량은 약 1,600,000이었으며, 이 코폴리머의 롤링 보올 택치는 23이었다. 이 코폴리머를 사용하여 니트로글리세린 22%를 함유하는 경피투여형 약제를 하기한 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 표 9에 평가 결과를 나타내었다.
Figure kpo00009
표 9로부터, 롤링 보올 택치가 2이상인 코폴리머를 함유하는 비교예 9 또는 10의 약제는 본 발명의 제제와 비교하여 부착성이 낮다는 것을 알 수 있다. 비교예 9 또는 10의 약제를 피부 표면으로부터 박리할 경우, 점착성 물질의 약한 응집력 때문에 점착성 물질이 피부 표면에 잔류하게 된다.
[실시예 11]
경피투여형 약제를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하는데, 단 여기서는 점착제층에 다음 조성분을 사용하였다. 압력민감 점착제층의 두께는 110μm이며, 두께가 50μm인 폴리에틸렌 필름을 지지체로서 사용하였다.
[표 a]
Figure kpo00010
약제의 제조시 점착제층이 형성되는 동안 도포성과 약제의 평가 결과를 하기 표 10에 나타내었다. 평가항목중 자극실험을 다음과 같이 수행하였다.
자극실험:
약제 시료(1cm×1cm)을 피험자 열 사람의 가슴이나 팔의 상부 안쪽에 24시간동안 부착하였다. 시료를 박리한 후, 피부 표면의 홍반, 가피 및 부종을 관찰하고 하기에 표시한 평점으로 평가하였다. 자극지수는 평점의 합계를 피험자 총인원(예. 10)으로 나눈 값으로 산출하였다.
[표 b]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 12]
5중량%의 도데실 메타크릴레이트, 90중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및 5중량%의 2-에틸헥실아크릴레이트로 이루어진 코폴리머를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 코폴리머의 중량 평균 분자량은 약 1,700,000이었다. 이 코폴리머를 사용하여, 니트로글리세린을 함유하는 경피투여형 약제를 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 이 약제의 니트로글리세린의 방출성 및 부착성을 평가하고 그 결과를 하기 실시예 13의 결과와 함께 표 11에 나타내었다.
[실시예 13]
호모 폴리머를 2-에틸헥실메타크릴레이트를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 폴리머의 중량 평균 분자량은 1,750,000이다. 이 폴리머를 사용하여 니트로글리세린의 경피투여형 약제를 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 이 약제의 니트로글리세린의 방출성과 부착성을 평가하고 그 결과를 표 11에 나타내었다.
Figure kpo00013
표 11은 2-에틸헥실메타크릴레이트로부터 제조한 호모폴리머 또는 고함량의 2-에틸헥실메타크릴레이트를 갖는 코폴리머는 비교적 경질이므로, (코)폴리머를 함유하는 약제의 니트로글리세린의 방출성은 약간 낮으나, 약제의 부착성은 만족할만하다는 것을 보여주고 있다.
본 발명에 따라, 압력민감 점착제층이 약물로서 니트로글리세린을 함유하고, 니트로글리세린의 효과가 24시간 이상 지속되는, 압력민감 점착제층으로 이루어진 니트로글리세린의 경피투여형 약제와 이 약제의 제조방법을 제공한다. 특정 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머를 본 발명의 니트로글리세린의 제조시에 점착성 기재물질로서 사용하기 때문에, 이 약제는 니트로글리세린의 가소화 효과에 의해 니트로글리세린이 고도로 방출된다. 따라서, 이 약제에는 고농도의 니트로글리세린이 필요하지 않으므로 폭발의 위험으로부터 벗어날 수 있다. 또한, 콤팩트 형태의 약제는 충분량의 니트로글리세린을 공급할 수 있다. 더욱이, 이 약제는 규산 무수물과 필요시 지방산의 알킬에스테르를 함유하기 때문에, 피부자극이 매우 낮고, 부착성이 우수하다. 본 발명의 약제는 압력민감 점착제층과 기재의 2층 구조만을 갖기 때문에 복잡한 공정을 거치지 않고 저렴한 비용으로 제조할 수 있다.
이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 본 발명의 범위를 이탈하지 않고 용이하게 다양한 변형을 할 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다.
따라서, 여기에 첨부된 특허청구범위는 본 명세서에 기술된 내용으로만 제한하려는 것이 아니라, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의해 균등물로서 취급될 수 있는 모든 특징을 포함하여 본 발명에 내재하는 특허가능한 신규성의 모든 특징을 포괄적으로 작성한 것임을 알아야 한다.

Claims (10)

  1. 약품에 불침투성인 지지체와 이 지지체의 한 면상에 설치된 압력민감 점착제층으로 이루어진 니트로글리세린의 경피투여형 약제에 있어서, 상기 압력민감 점착제층이 35 내지 85중량% 농도의 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머와, 10 내지 30중량% 농도의 니트로글리세린 그리고 5 내지 20중량% 농도의 규산 무수물을 함유하고, 상술한 (코)폴리머는 주 (코)폴리머 성분으로서 탄소수 6이상을 갖는 알킬기를 가진 알킬(메타)아크릴레이트이고, 이 알킬(메타)아크릴레이트는 상기 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 100중량% 농도의 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피투여형 약제.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 (코)폴리머가 주 (코)폴리머 성분으로서 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 90중량%의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (코)폴리머의 롤링 보올 택치가 2이하인 것을 특징으로 하는 경피투여형 약제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 압력민감 점착제층이 지방산의 알킬에스테르를 25중량% 이하의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 약제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 규산 무수물이 소수성 규산 무수물 20 내지 80중량%, 그리고 친수성 규산 무수물 80 내지 20중량%로 이루어지는 것을 특징으로 하는 투여형 약제.
  6. 알킬(메타)아크릴레이트 (코)폴리머, 니트로글리세린 그리고 규산 무수물을 함유하는 유기 용매 용액을 약품에 불침투성인 지지체의 한쪽면에 도포하고, 지지체상의 피복층을 건조시켜 압력민감 점착제층을 형성시키는 니트로글리세린의 경피투여형 약제의 제조방법으로서, 상기 (코)폴리머가 주 (코)폴리머 성분으로서 탄소수 6이상인 알킬기를 가지는 알킬(메타)아크릴레이트이고, 이 알킬(메타)아크릴레이트가 2-에틸헥실메타아크릴레이트를 상기 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 100중량%의 농도로 함유하고, 상기 유기 용매가 8.9 내지 9.9의 용해도 파라미터를 가지며, 상기 압력민감 점착제층이 상기한 (코)폴리머를 35 내지 85중량%의 농도로, 상기 니트로글리세린을 10 내지 30중량%의 농도로, 그리고 상기 규산 무수물을 5 내지 20중량%의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기한 코폴리머가 주성분으로서 2-에틸헥실메타크릴레이트를 알킬(메타)아크릴레이트 총중량 기준으로 40 내지 90중량%의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기한 (코)폴리머의 롤링 보올 택치가 2이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기한 유기 용매 용액이 지방산의 알킬에스테르를 상기 압력민감 점착제 총중량 기준으로 25중량% 이하의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기한 규산 무수물이 소수성 규산 무수물 20 내지 80중량%와, 친수성 규산 무수물 80 내지 20중량%로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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