JP2003335703A - 肥厚性幽門狭窄症の治療薬及び同治療用キット - Google Patents
肥厚性幽門狭窄症の治療薬及び同治療用キットInfo
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Abstract
大きな負担を与えることは言うまでもなく、術後の感染
症等の心配もある。硫酸アトロピンの経口投与による治
療は、有効率が高くはなかった。 【解決手段】 有効成分として抗コリン作動性薬及びNO
ドナーを含む治療薬及び治療キットによって、幽門筋の
収縮を解除することにより肥厚性幽門狭窄症を治療す
る。抗コリン作動性薬として硫酸アトロピンを、NOドナ
ーとしてニトログリセリン又は硝酸イソソルビドを用い
た。
Description
治療薬及び同治療用キットに関するものである。
の出口で十二指腸につながる部分)の筋肉が厚くなり、
幽門の内腔が狭くなるためにミルクの通りが悪くなる病
気である。肥厚性幽門狭窄症の乳児は、ミルクを飲むた
びに噴水のように嘔吐してしまうため脱水症状、栄養不
足による体重の減少などの症状を呈する。肥厚性幽門狭
窄に対する治療法としては、従来は肥厚した幽門部の筋
肉を切開手術する方法が、一般的であり、硫酸アトロピ
ンの経口投与による治療も行われている。幽門狭窄の原
因は、コリン作動性神経系の異常による幽門筋の痙攣で
あるとされ、幽門痙攣が持続すると、それによって起こ
った幽門筋の作業肥大が更に強い幽門痙攣を誘発し、腸
管神経系の異常をきたすと考えられている。
えられているが、硫酸アトロピン療法においては投与後
しばらくは痙攣が完全に消失するものの、その後幽門筋
収縮が再発することがあり、硫酸アトロピンの生物学的
半減期が約7時間であることを考えると、痙攣の再出現
はコリン作動性神経の異常だけでは説明がつかない。こ
のことから、コリン作動性神経を完全に抑制しても他の
神経系が代償することにより幽門収縮が起こってくるも
のと推察する研究者もいる。
狭窄症治療は、患児に大きな負担を与えることは言うま
でもなく、術後の感染症等の心配もある。一方、硫酸ア
トロピンの経口投与による治療は、有効率が53%であ
るという報告もあり、その効果が確実とは言いがたく、
静注療法は有効率が高いものの、長期の入院が必要であ
る等の問題があり、患児に負担を与えずにより確実に治
療する手段が切望されている。
症の治療薬に関するものであり、抗コリン作動性薬によ
る幽門平滑筋への弛緩作用と、NOドナーから供給された
NOによる幽門平滑筋への弛緩作用との相乗効果により肥
厚性幽門狭窄症に対する有効な治療薬及び治療キットを
提供することを目的とする。
薬は、有効成分として抗コリン作動性薬及びNOドナーを
含むことを特徴とするものである。
薬は、前記第1の肥厚性幽門狭窄症の治療薬が静注剤で
あるものである。
薬は、前記第1の肥厚性幽門狭窄症の治療薬が貼付剤で
あるものである。
キットは、有効成分として抗コリン作動性薬及びNOドナ
ーを含むものである。
キットは、前記第1の肥厚性幽門狭窄症の治療用キット
の抗コリン作動性薬及びNOドナーのいずれか一方が静注
剤であり、他方が貼付剤であるものである。
キットは、前記第1の肥厚性幽門狭窄症の治療用キット
の抗コリン作動性薬及びNOドナーが貼付剤であるもので
ある。
交感神経終末のムスカリン様受容体を遮断する薬物を意
味し、例えば、アトロピン、臭化ブチルスコポラミン、
臭化ブトロピウム、塩酸ピペリドレート、エトミドリ
ン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、
臭化チメピジウム、臭化グリコピロニウム、メチルN-
メチルスコポラミン、臭化メチルオクタトロピン、臭化
エチルピペタナート、臭化プリフィニウム、ヨウ化チエ
モニウム、ヨウ化オキサピウム、臭化バレタメート、塩
化トロスピウム等を挙げることができ、好ましくはアト
ロピンの硫酸塩である硫酸アトロピンを挙げることがで
きる。なお、アトロピンは遊離体で用いてもよく、塩と
して用いる場合には硫酸塩には限定されず他の塩であっ
てもよい。
合に生体内でNOすなわち一酸化窒素を供給するような薬
剤を示す語として用いる。NOドナーとしては、例えばニ
トログリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビ
ド、亜硝酸アミル等を挙げることができるが、好ましく
は、硝酸イソソルビット、ニトログリセリンを挙げるこ
とができる。
ーの投与形態は、一剤中に、抗コリン作動性薬とNOドナ
ーが共存してもよく、別々の製剤としてもよい。一剤中
に共存する場合は、例えば注射剤等の液剤においては、
1アンプル又は1バイアル中に抗コリン作動薬及びNOド
ナーが溶解している。もちろん通常の注射剤に用いられ
るリン酸塩等のpH調整剤、NaCl、マンニトール等の等
張化剤等を用いることができ、更に凍結乾燥することも
できる。一剤中に共存する場合の他の剤形としては、経
皮投与に適した剤形、例えば軟膏剤、貼付剤を挙げるこ
とができる。これらの剤形は一般に用いられる方法によ
り製造することができる。なお、経皮投与に適した剤形
とした場合に投与する場所は、肋下に投与するのが適し
ているが、これに限定されることなく任意の場所に投与
してよい。
ドナーを別々の剤形としてもよく、例えば、抗コリン作
動性薬を注射剤とし、NOドナーを貼付剤等の経皮適用製
剤とすることができる。もちろん両者が同一の剤形であ
ってもよい。別々の剤形とした場合、両者は同一の包装
形態とすることが便利であり、この形態を本発明におい
ては、キットと称する。
児の体重や症状により一概に言えないが、硫酸アトロピ
ンの静注の場合、通常一日量として体重1kgあたり
0.04mgから0.1mgであることが好ましく、更
に好ましくは0.06mgから0.1mgである。本発
明におけるNOドナーの投与量も一概に言えないが、ニト
ログリセリンの貼付の場合、通常1日あたり1mgから
18mgであり、好ましくは5mgから7.5mgであ
る。抗コリン剤及びNOドナーは市販のものを容易に入手
することができる。例えば硫酸アトロピン及びニトログ
リセリンは日本薬局方に収載されている医薬品であり、
化合物としても、注射剤、貼付剤等の製剤としても容易
に入手可能である。
NOドナーを用いた肥厚性幽門狭窄症の治療例を以下に述
べる。本治療例においては、抗コリン作動性薬として硫
酸アトロピンの静注剤を、NOドナーとしてニトログリセ
リンの貼付剤を使用したが、本発明は本治療例にて用い
た薬品及びその剤形には限定されず任意に選択してよ
い。
とを確認した後、哺乳回数で分割した硫酸アトロピン0.
1mg/kg/dayを各哺乳10分前に3分以上かけて静注した。
その後の静注投与量は強い副反応が出ない限り原則的に
変更しなかった。副反応が出た場合は、0.1mg/kg/dayか
ら各投与毎に0.01mg/kg/dayずつ副反応が消失するまで
減量し、副反応が消失したときに、そのときの投与量で
維持する。最低投与量は0.04mg/kg/dayとする。
セリン経皮吸収剤(ミリステープ(登録商標);5mg/
枚:日本化薬(株)又はミニトロテープ(登録商標);
5mg/枚:日清−杏林製薬)を使用した。1/2枚に鋏で切
って、それを右季肋下あるいは幽門部腹壁に貼付した。
12時間毎か、貼付力が消失したときにテープを張り替え
た。2日間使用しても効果が認められなければ、1/4枚ず
つ2日毎に増量した。2枚/日を最高投与量とした。
や幽門括約筋の収縮を誘発しないようにするために、嘔
吐が消失するまでは等浸透圧飲料水を欲しがる分だけ経
口摂取させた。嘔吐を約半日間認めなかったら通常の哺
乳内容(母乳あるいは調製粉乳)に変更して摂取量の制
限をせずに与えた。嘔吐の消失と体重増加あるいは胃内
容物の幽門通過や腸管内容液の存在を超音波下に確認す
ることによって本治療が効果的と判定した。本療法中は
投与薬剤と並行して、水、電解質、カロリー補給のため
維持輸液製剤を使用した。経口摂取量の増加と共に輸液
量を減らして水分補給の総量を調整した。溢乳を防ぐた
めに、治療中はできる限り座位あるいは頭高位にした。
体重と一日哺乳量を毎日計測した。
るいは徐脈と血圧低下がある。これらの副反応に対して
は、心電図と脈圧計あるいは自動血圧計を装着して対応
した。脈拍数が200/分以上あるいは100/分以下になった
場合や、脈圧が40mmHg以下あるいは収縮期血圧が60mmHg
以下になった場合には治療を中止した。他に全身状態の
悪化や、副反応として説明できない症状が出現した場合
も治療を中止した。治療3日目に肝腎機能(GPT,GOT,LD
H,BUN,クレアチニン)を血液検査でチェックした。治療
中に熱発した場合、胆道系感染を考慮して胆道排泄型抗
菌剤を優先的に使用した。そのとき、腹部超音波検査を
実施して膵胆道系の状態を確認した。肺炎、敗(菌)血
症も鑑別診断に入れた。
の併用による効果を24時間確認したら、硫酸アトロピン
の静注を中止して、静注投与量の倍量(0.2mg/kg/day:
一日投与量の小数点3位以下は切り捨て)で硫酸アトロ
ピン経口投与に変更した。哺乳回数で分割した硫酸アト
ロピンを各哺乳(6-8回哺乳/日)30分前に投与した。空
腹で悌泣して30分間待てない場合、硫酸アトロピン投与
後に泣くのを止める程度の量(30-50ml)の等浸透圧飲
料を与えた。イオン飲料の胃排泄時間は短いので、次に
泣いたときにはすぐに哺乳する。1日経過観察して嘔吐
が再発しなければ点滴を中止し、外来経過観察とした。
硫酸アトロピン経口投与変更後もニトログリセリン貼付
剤をさらに3日間使用した。
した場合には、一段階前に戻した。外来経過を観察して
いるときに嘔吐が再発したらニトログリセリン貼付剤1/
2枚を幽門部に近い腹壁に12時間ごとに貼りかえた。か
ぶれ防止のために貼付剤を貼る部位はその度に変えたほ
うがよい。嘔吐がなくなれば、貼付を3日続けた後中止
した。また嘔吐が再再発するようならこの貼り付け法を
繰り返した。硫酸アトロピン経口投与は2週間続けた後
中止した。本治療法によって静注療法の期間が短くなっ
たので2週間の内服期間は短すぎるかもしれないため、
経口投与をさらに1週間続けてもよい。あるいは数日か
けて隔回投与しながら減量、中止してもよい。
従来の静注療法による治療成績を表1に示す。
させる作用を持つ因子として知られている。健康乳児の
幽門筋内には十分認められる一酸化窒素生成酵素が肥厚
性幽門狭窄症患児の幽門筋内にはほとんど認められない
ことから、肥厚性幽門狭窄症の原因は、幽門筋内の一酸
化窒素生成酵素の欠乏または欠損であると考える研究者
もいる。表1より、抗コリン作動性薬である硫酸アトロ
ピンとNOドナーであるニトログリセリンとを並行して使
用した場合には、硫酸アトロピン静注のみの場合に比べ
て治療開始後嘔吐持続期間及び入院期間が短くなってお
り、明確な治療効果が現れていることが分かる。更に、
ニトログリセリン静注より、ニトログリセリン貼付の方
がより効果が高かい。これは硫酸アトロピンによる副交
感神経終末のムスカリン受容体を遮断する作用に基づく
幽門平滑筋に対する弛緩効果と、ニトログリセリンから
発生したNOによる幽門平滑筋に対する弛緩効果とにより
幽門の収縮を解除することができたためであると考えら
れる。
薬及び治療用キットは、有効成分として抗コリン作動性
薬及びNOドナーを含んでいるので、抗コリン作動性薬に
よる平滑筋の弛緩効果及びNOドナーから供給されたNOに
よる弛緩効果とにより幽門の平滑筋の収縮を解除するこ
とによって、外科的手術によらずに簡便に幽門狭窄症を
治療することができるという効果を有する。
Claims (8)
- 【請求項1】 有効成分として抗コリン作動性薬及びNO
ドナーを含むことを特徴とする肥厚性幽門狭窄症の治療
薬。 - 【請求項2】 請求項1記載の肥厚性幽門狭窄症の治療
薬が、静注剤であることを特徴とする肥厚性幽門狭窄症
の治療薬。 - 【請求項3】 請求項1記載の肥厚性幽門狭窄症の治療
薬が、貼付剤であることを特徴とする肥厚性幽門狭窄症
の治療薬。 - 【請求項4】 有効成分として抗コリン作動性薬及びNO
ドナーを含むことを特徴とする肥厚性幽門狭窄症の治療
用キット。 - 【請求項5】 請求項4記載の肥厚性幽門狭窄症の治療
用キットにおける抗コリン作動性薬及びNOドナーのいず
れか一方が静注剤であり、他方が貼付剤であることを特
徴とする肥厚性幽門狭窄症の治療用キット。 - 【請求項6】 請求項4記載の肥厚性幽門狭窄症の治療
用キットにおける抗コリン作動性薬及びNOドナーが貼付
剤であることを特徴とする請求項4記載の肥厚性幽門狭
窄症の治療用キット。 - 【請求項7】 有効成分として(1)硫酸アトロピン及
び(2)ニトログリセリン又は硝酸イソソルビドを含有
することを特徴とする肥厚性幽門狭窄症の治療薬。 - 【請求項8】 有効成分として(1)硫酸アトロピン及
び(2)ニトログリセリン又は硝酸イソソルビドを含む
ことを特徴とする肥厚性幽門狭窄症の治療用キット。
Priority Applications (2)
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