SK13290A3

SK13290A3 - Surface therapeutic system and method of its manufacture

Info

Publication number: SK13290A3
Application number: SK132-90A
Authority: SK
Inventors: Walter Muller; Heinrich Kindel
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-10
Publication date: 1994-12-07
Also published as: NO900270D0; IL92924A; DE59007292D1; EP0379933A2; NO300617B1; CZ13290A3; DE3901551A1; JPH02288826A; FI104150B; YU3390A; DE3901551C2; IE900212L; AU631167B2; ATE112174T1; PT92903A; JPH0784378B2; IE66737B1; FI104150B1; KR960008226B1; AU4739089A

Description

Oblás t t e ch n i k v

Vynález sa týka povrchového terapeutického systému s a nt i n e o p 1 a s t i c ko u účinnou látkou výroby. Anti ne op 1 as t i ckou účinnou predovšetkým 5-f1uoruraci1.

a spôsobu j e h o látkou je t u

Doterajší stav techniky 'Cytostat i cky a/alebo pôsobiace 1 á t ky c y t o t o x i c k y . v lekárskej terapii ut-QHV , ppj ktorej sa jedná o zásah do |/-eóyxv rastu buniek, ktorý sa týmto reguluje. Najväčšie použitie nachádzajú preto tieto látky v liečení ma 1igných/zhubných nádorov.

Pri lokálnej aplikácii sa ale

Λ liečeniu menej ohrozujúcich c ho rob bradavíc vyvolaných vírusmi keratóz, basaliómov vychádzajúcich z pokožky. Pri tom sa dosahuje koncentrácií účinných látok, ktor.é liečenie, s a u v a ž o v a 1 o ú č i n k o c h p r i systematickej a K o p s o r i a s i s , m o r b u s Bo we n a p o v r c h o v ý c h vrstiev vysokých z miestnych s ú _e (j _s p _e § _n é o

chemotberapii k ukončeniu vedľajších z hubnv.ch ktoré môžu viest: liečenia a ojedinelo môžu viest aj k pr ípaddýúmrt i a . Pre t

lokálne použitie sa predávajú dve m a s 11 , ktoré ako účinnú látku obsahujú 5-f1uorúra c i 1 /Effudix a

Effluderm, obidve vyrába Hoffmann La Poche AG/.

- f 1 u o r u r a c i 1 sa antimetabolitom a je p y r i m i d í n u .

Klinické skúsenosti s typickým cytostatikom sú c y t o s t a t i k u m sa najmä cení kozmetické výsledky /Goette, 4 : 633 - 649, 1981/.

počíta k tak^^zvaným špeciálne antimetabolitom t o u t o ú č i n n o n látkou ako známe asi 25 rokov. Toto p r e jeho dobré 1 e k á r s k e a D.K., J.AM.ACAD., DERNATOL:

Použitie vo forme mastí má ale tú nevýhodu, že je o b t i a ž n e, ak nie nemožné, o p a t r i ť u r č i t ý úsek kože p o celú dobu liečenia, ktoré sa môže p r e d 1 ž i ť až na niekoľko týždňov, na jednej strane dostatočným a na druhej s t r a n e m n o ž s t v o m, ktoré nebude p r e d s t a v o v a ť p r e d á v k o v a n i e účinnej lát k y.

Tento nedostatok bol už aplikačnému systému, ktorý je 097, a ktorý pozostáva zo znám y popi s a n ý a v i e d o 1 k v USP 3, 734 s a m o 1 e p i a c e j, plošnej formulácie obsahujúcej ú č i n n ú 1 á t k u , ktorá je n a jednej strane nosnou fóliou nepriepustnou pre účinné a pomocné látky a na druhej strane fóliou, ktorá má Λ-βτΤκνΖι vlastnosti, ale dodatočne pred použitím sadá odstrániť s t i a h n u t í m .

Rovnako sa dá	pozerá ť	na USP	3, 769 0/1, kde sa ako
nosný materiál	p r e	ú č i n n ú	látku 5- f 1 u o r u r a c i 1
používajú pol y u r e t	a n y .
Úlohou vyňal	e z vi	bolo	v yvi n ú ť na tejto b á z Č.
systém, k t o r ý	bude	mať	prednosti d o t e r a j š í c h

formulácií, bude vykazovať ďalšie zlepšenia a osvedčí sa pri praktických pokusoch.

1/ liečenia cytostat ickými a cvtotoxickými účinnými látkami sa bunky za zvýšenotu a kt i vi tw d e 1 en i a graduálne viac poškodzujú než normálne sa deliace bunky. Požaduje sa a pre úspešné liečenie je nutné, aby v oblasti použitia došlo ku zmnoženému odumieraniu buniek aktívne sa d e 1 i a c i c h . Toto zmnožené odumieranie buniek je zápalovými procesmi, ktoré sú opäť spojené v y 1 u č o v ani rn s e k r é t o v r á n. Toto zvýšené vylučovanie sekrétu z rán zťažuje udrž vanie u r č i t kože podmienkach, . AtVl. <xb y

4<3t ζΧλΖμΟ časlŕw s c/λ. samolepiaci lebo zväčšujô· celkovú plochu systému a preto z ť a ž u j <· aplikáciu n a j m ä v obi a s ti tváre.

d l h š i u d o b u pri sa systém od kože odlučoval.

ak φ/ ΛφίτΛ/ΠΛη' u čin n o u lá t k o u/»pr e s a h u j V okraj'.

S prekvapením bolo teraz zistené, že sa táto úloha môže vyriešiť tým, že sa polyme'rny nosič účinnej látky upraví tak, aby bol čo najpo1árnejší a pridá sa dodatočne t z v. a b s o r b é r v o d y.

Podstata vynálezu

Podstatou povrchového terapeutického systému, pozostávajúceho z nepriepustnej opačnej vrs t vy,s amo1epi a c e j matrice, obsahujúcej ant i n e op 1 a s t i ckú účinnú látku a opäť o d d e 1 i t e ľ n aj ochrannej vrstvy, je to, že matrica obsahuje a) .samolepiaci po 1 yakry 1 á t o v ý polymér a b) absorbér vody na báze. priečne zosieteného v matrici n á p1 a s t e homogénne nerozpusť n é h o pol y m é r u.

Matrica obsahuje poprípade nelepivý hydrofilný polvakrylát a zmäkčovadlo a/alebo urýchľovač penetrácie.

Antineo p 1 a s t ickou účinnou látkou je 5-f 1uoruraci1.

<s V ý

Matrica pozostáva z a) najmenej 50% h' až 75% hmota*, samo 1 epiaceho po lyakry1átu , 1 až 15% hmot'flv,

10% a najvýhodnejšie 4 až 5% hmotan/· .

48,8% H”' výhodou 10 až 35%^*^*^ s výhodou 1 až a b s o r b é r u v o d y a c ) n a j v ý h o d n e j š i e 15 až

h.vdrof i Iného po 1yakry1átu, d) . _c„/wrťyv, ,, , z, a najvýhodnejšie o a z

5 % 11 m o t/yv . n e 1 e p i a c e h o a ž 2 0 % v ý h o d o u 5 až a 1 e b o

10% hmotáV.zmäkcovad la urýchľovača penetrácie, e) 0,2 až 5%Aⁿ**s výhodou 0,3 až

1% A-dT na j výhodnej š i e 5 - í 1 u o r u r a c i 1 u .

0,9%

Zmäkčovadlo, p o p r í p a d e u r ý c h ľ o va č p e n e t r á c i e j e , 2-propa'nd i o 1 .

Terapeutický systém má geometricky kruhový tvar a priemer 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm, a najvýhodnejšie 1 až 1,2 cm.

Terapeutický systém môže byť taktiež pravouhlý a potom má plochu 1 až 200 cm², s výhodou 1 až 50 cm² a najvýhodnejšie 2 až 20 cm².

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby povrchového, terapeutického systému. Podstata t o h o t o spôsobu spočíva v tom, že sa ako s ú č a s ť matrice homogénne zmiesgt a) najmenej 50%/^^s^vý-hodou 65 až 75%

hmôt/»/, samo 1 epi aceho po lyakr.v 1 átu , b) až 48,8%rs výhodou až 35% a najvýhodnejšie hydrofilného po 1 yakr.v 1 á t u , c) 15% a najvýhodnejšie o az až 2 5 % h m o ΐ'Λ'/, n e 1 e p i v é h o až 2 O % r s vy h o d o u 5 až

d)

10% h m o bn/. z m ä k č o v a d 1 a 1 až 1 5 % v ý h o d o u 1 urýchľovača p e n e t r á c i e 10% a najvýhodnejšie 4 až 5% hmot4*· absorberu anti neoplastické 5-f 1 uorurac i 1 u, naj výhodne jš i e a 1 e b o a ž v o d y a e ) 5% až 1% ' a hm o t/?*'· látky> s výhodou 0,2 až d’a lej s výh o d o u 0,3 0,6 až 0,9% hmot4v. 5-f 1 uorurac i J u, homogénna zmes sa nanesie na nepriepustnú opačnú v r s t v u a potom sa vrstva matrice prekryje ochrannou vrstvou.

V alternatívnom prevedení spôsobu sa aspoň jedna zo s ú častí matrice p r i d á r o z p u s t e n á v r o z p ú š t a d 1 e a rozpúšťadlo sa po nanesení homogénnej zmesi na nepriepustnú opačnú vrstvu odstráni.

Z m a k č o v a d 1 o m poprípade u r ý c h 1 o v a č o m p e n e t r á c i e j e 1 , 2 - p r o p a n d i o 1 .

Systém sa po prekrytí opäť oddeliteľnou vrstvou r o z re ž e na kr uh o vé k u s y s priemerom 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm a najvýhodnejšie 1 až 1,2 cm.

V alternatívnom prevedení sa systém po prekrytí ochránilo u v r s t v o u rozreže n a p r a v o u h 1 ý t v a r s p 1 o c h o u 1 až 200 cm², s výhodou 1 až 50 cm², a najvýhodnejšie 2 až 20 cm².

Ako relatívne polárny, samolepiaci zakladny polymér bol použitý polyakrylát, lebo táto trieda lepidiel našla mnohonásobné možnosti použitia v oblasti medicíny a pokladá sa za A/Wt’bvy pre kožu. Ako obzvlášť dobré sa pri tom ukázalo byť po lyakrvlátové lepidlo Durotak 2 80 - 2516 firmy National Stareli.

Ako polárne ne lepivé po 1 yak ry 1 á ty prichádzajú dť úvali/v^. tie, ktoré vykazujú určitý obsah nasledujúcich v o 1 n ý c h p o 1 á r n y ch s k up í n : h y d r o x y 1 o v ý c h sku p í n , karboxylových skupín, aminoskupín, kvarterných araonio v ý c h s kupín a t ď .

Dohre použiteľné pre tento účel môžu byť napríklad polyakryláty rady Eudragit firmy Rohm-Pharma, lebo našli široké p o u ž i t i e · v technológii t a b 1 ufc t a dá s a n a n e ako na f y z i o 1 o g i c k y n e z á v a d n é . Najmä dobre s a hodí Eudragit RL 100, ktorý sa môže po chemickej stránke označiť za kopoiymér esterov kyseliny akrylovej a met akrylovej s určitým obsahom kvarterných amoniowch skupín. Vyznačuje sa tým, že nezávisle na pH bobtná a už týmto podporuje pohlcovanie vlhkosti s ystému. Ďalej kompenzuje z m a k č u j ú c i ú č i n o k p r i d á v a n ý c 11 pomoc n ý c h látok ako napríklad 1 , 2 - p r o p aíi d i o 1 u .

A k o a b s o r b é r v o d y s a n a t r b u p o n ú k a v e ľ k ý p o č e t produktov na báze p r i r od z e n ý c li a syn t e t i c ký c h polymérov. Ako vhodné sa ukázali byť absorbéry vody na báze ľahko priečne z o s i e t e n ej', zneutralizovaiiej polyakrv 1 ovej kyseliny. Najlepšie výsledky boli dosiahnuté s produktom Aquakeep 10 SE, firmy Seitetsu

4a/

K a g a k u.N a základe j e h o priečneho z o s i e t e n i a n e r o z p ú š ť a jú prirodzene takéto absorbéry matrici n á p 1 a s t e , nemajú ale v žiadny n e g a t í vn y vp 1 yv na k o b é z i u a vody homogé.'nne v potrebnom m n o ž štve lepivosť matrice.

Zadná strana vrstvy môže pozostávať z ohybného ale b o ale 1? o jej n ttzi h y b n é li o materi á i vi a môže b y ť j e d n o vr s t v s a m ô ž u používať p r e ako n a p r í k 1 a d p o 1 y v i n y 1 c h 1 o r i d , v i a c v r s t v ífW·' -Látky, k t o r é v ý robu sú pol y m e r n e .1 á t k y , polyet .ylén, po 1ypropy1én, polyet yl elite ref ta 1 át a polyamid. Ako ďalšie materiály’ sa môžu používať aj kovové fólie, ako aluminiová fólia, samotná alebo prevrstvená

Výhodným prevedením je 10 je substrátom.

p o 1 y m e r n y m μ m 7/tuZu' na strane po 1yet. y1 en t etrafta 1 át ová fólia, ktorá matrice potiahnutá hliníkom a na strane privrátenej po a p 1 .i. k á c i i s m e r o m von je s f a r b e n á f a r b o u kože.

Oddeliteľná ochranná vrstva, ktorá je v styku so samolepiacou matricou a pred pužitím sa odstráni, p o z ostá va na p r í k 1 a d z r o vn a k ý ch materiálov aké sa používajú pre výrobu zadnej vrstvy, za predpokladu,že sa upraví tak aby boli oddeliteľné, ako napríklad úpravou pomocou si 1 ikonu. Iné oddeliteľné ochranné vrstvy sú / napríklad z papiera upraveného po 1 y t e t r a f 1 u o r e t y 1 e n orn , c e 1 o f á n u a t ď.

Systém v zmysle tohto vynálezu je znázornený' na priložených v ý' k r e s o c h .

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je systém znázornený v priečnom reze, obr. 2 predstavuje zvyšujúce sa pohlcovanie vody akrylátovým lepidlom v dôsledku prídavku Eudragitu RL 100 a Aquakeepu 10 SH, obr. 3 znázorňuje uvolňovanie vzorky, na báz (A nižšie uvedenej f o r m u 1 á c i e , obr. ó pred s t av uj e p o h 1 t e n i e 5- f 1 uo r u r ac i 1 u zo systémov, ako to bolo stanovené pomocou stanovenia

ú č i n n e n o s n ý c h s y s t é m o c b .

Krivka ď na obr. 2 ukazuje prakticky zanedbateľné p o h 1 c ov a n i e vo d y č i s t ý m a k r y 1 á t o vý m lepidlom. K r i vk a 2 ukazuje malé zvýšenie dosiahnuté prídavkom Eudragitu a krivka 3 v e ľ k é z vý š e n i e d o s i a h n u t é p o m o c o u pridá vk u Aquakeepu 10 SH.

Krivka 3 tvorí základ formulácie matrice vznikajúci po odstránení rozpúšťadla, ktorá sa ukázala byť aj pri klinickom pokuse velmi účinnou:

7910 g po 1 yakr.v 1 átového lepidla (Dur o t ak 280 2 516, firma National Stareli)

8 0 g k o p o 1 y m e r u met ev kry 1 ove j s určitým skupín (E u d r a g i t N L 100, ešte r u kys β1 i n y a k r y 1 o ve j a obsahom kvartérnych amoni ových firmy Rdhm-Pharn, a)

500 g absorbéru vody na bázfc priečne zosietenej n e u t r a 1 i z o va n e j kyseliny po 1 ya kry 1 ove j (Aquakeep 10 SH , f i r m y S e i t e t s u K a g a k u )

0 á 0 g 1 , 2 - p r o p a n d i o 1 u 8 5 g 5-f1uoruraci 1 u

Plošná hmotnosť 115 g/m²

Kriv k a 1 a 2 ďp o v e d á z á k 1 a d u r o v n a k e j f o r m u 1 á c i e a rovnakej plošnej hmotnosti ale bez Aquakeepu 10 SH prípadne bez Aquakeepu 10 SH a Eudragitu RL 100.

Merania boli robené pri 3 2 ° C s d e m i n e r a 1 i z o v a n o u v o d o u a gravimetrický bolo stanovené

Ma obr. 3 je z n á z o r n e n é, ako je v yš š i e u ve d e n é, u v o 1 ň ovanie vzor k n a báze zhora uvedenej f o r in u 1 á c i e .

š' / c m ² . Krivka u v o 1 ň o v a n i a

0 b s a h ú č i n n e j 1 á t k;	V j e	85
ukazuje p r i e b e h , ak' /	ý j e	pre
U v o 1 ň o v a n i e	b o 1 o	r
Rotating Bottle	pri	32°
roztoku kuchynskej	s o 1 i

o b e ne po m o c o u C za puž i t i a fyz i a k o u v o 1 ň o v a c i e b o látkv bola meraná v koncentrácia účinnej v z o r tele. f o t o m e t r i c k v .

a p a r a t ú r y (logického média a r o z t o k o c h

So systémami rovnakej formulácie matrice, kruhovej geometrie v e ľ k o st i 1,13 boli robené klinické p o k u s y u 8 p a c i e n t o ir s i n d i k á c i o u a k t i n i c k e j k e r a t ó z y a vo vš e tkveli prípadoch bol po aplikácii 6 až 7 systémov zaznamenaný liečebný úspech. Výmena systémov sa robila k a ž d ý 2 až 3 d e ň.

M a o br. ú je ako je vyššie uvedené, znázornené pohltenie 5- f 1 u o r u r a c i 1 u zo s t a n o v e n é p o m o c o u s t a n o v e n i a n o s n ý ch s .v s t é m o c h .

s .v s t é m o v , ako to bolo účinnej látky v lf fjui.be hu. nosnej doby

V prostriedk u (p o č í t a n é z p o k us o v na 8 p a c i e n t o c h a po 6 systémoch pre pacienta) bolo pohltené 69,5 % prípadne 6 3,8 μg z vpracovaných 91,8 μg 5-f 1uorura c i 1 u s y s t é m u 2 alebo 3 dní. T o äo d p o v e d á priemernému prijatiu účinnej látky asi 30 pg 5-f 1 u o r u r a c i 1 u na pacienta, deň a systém. Pri tejto mimoriadne malej vstrebá teľnosti účinnej látky sú s y s t e m a t i c k é v e d ľ a j š i. e ú č i 11 k y 1;» e z. p e č n e v y 1 ú č e n é .

O b z v 1 á š ť , pre d n o s t i v yn á 1 e z u s ú zhrň ut é ešte raz nižšie:

a) bezpečný 1 i e č e b n ý ú č i n o k p r i mini m á I n e j v s t r e b a t e ľ n o s t i účinnej 1 á t k y

b) krátka doba liečenia '

c) ú č i n n á 1 á t k a j e o s t r o ohraničené aplikovaná 1 e n na ošetrovanú plochu,

d) vysoká kapacita systému pre pohlcovanie vody

e) fototoxické reakcie sa potlačia ok lužným i podmienkami

f) dobré kozmetické výsledky

g) podstatné zlepšenie podľa pacientov· v d ô s 1 e d k u potrebnej aplikácie nového systému len každý 2 alebo 3 d e ň (masť 2 x denne) .

Príklad t/aÄ.u 'k

Spôsob výroby asi 100 m² povr ch ového terapeutického s y s t é m u s 5- f 1 u o r u r a c i 1 o m:

4,352 g 40% (g/g) roztoku kopolymeru esteru kyseliny akryl ovej a me t akry 1 ove j s určitým obsahom kvartérnvch amoniových skupín (Eudragit RL 100, fa R o hm-P ha r m a ) v nie t^y 1 e t^y 1 k e t όηΦ sa za miešania pridá k 16,697,8 g 42%, (g/g) roztoku po 1 y a k ry 1 á t o v é h o lepidla (Durotak 280-2516, fa National Research), pridá sa 4 36 g a b s o r b é r u vody na báze p r i e č n e z o s i e t e n e j ne u t r a 1 i z o va n e j po 1 y a kr y 1 o ve j kyseliny (Aquakeep 10 S1I, l

fa. S e i t e t a u, p o t o ni s a p r i d á , 2 - p r o p a n d i o 1 u

K a g a k i.i , v e ľ k o s ť č a .s t í c <_ roztok 75 g 5 - f 1 ii o r vi r a c i 1 u

5 μ m ) a v 2,753 g

Táto a s i 1 i k o n i o d .s t r a n e n í hmotnosťo υ h r u b o íi p o hmota sa natrie na 100 z o v a n o u pol ye s t e r o vou r o z p u š ť a d 1 a s a z

1.1 5 g / m ² . T e n to f i

1y es t e rovou fóliou a μ m h r u b o u , a 1 u m í n i o v o u f ó 1 i o íi , t či k ž e p o s k a f i 1 m s p 1 o š n o íi m sa pre k r yje 10 μ m ro z r e ž e sa na k u sy požadovanej veľkosti a vyrazí

12.

Claims

1. Povrchový terapeutický systérn pozostávajúci z nepriepustnej opačnej vr s t vy, s a m o 1 e p i a c e j matrice, a n t i n e o p 1 a s t i c k ú o c h r a n n ú vr s t vu tým, že m a t r i c a o b sa huje ¹ s s S

a) samolepiaci po 1yakry1 a t ovy polymér a

b) a b s o r 1? ér vo d y n a I:» á z e prie č n e obsahu j ú c i oddeliteľnú ú č i n n ú lát k u v y z n z o s i e t e n é h o v matrici náplaste homogénne nerozpustného polyméru.

2. Povrchový terapeutický systém podľa v y z n a č u j y t ý m , že m a t r i c a

a) nelepivý hydrofilný po 1yakry1 á t,

b) zmäkčovadlo a/alebo urýchľovač penetrácie.

3 . P o v r c h o vý t e r a p e u t i c k ý s y s t é m po d ľ a n á r o k u 1 , alebo 2, -s-*»· v y z n a č u j / t y m plastická účinná látka je 5-f 1 u o r u r a c i 1.

že a n t i n e o A .

alebo 2 , .s—a- pozostáva z a) najmenej 50

Povrchový terapeutický systém p o d ľ a n á r o k u 1 , že matrica

7 5 % h m o t/M/>

% , s v ý hodo u 6 5 a ž samolepiaceho po 1yakry1 á t u,

b) 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 % a najvýhodnejšie A až 5 % hmot^ abso r bé ru vody a

c) A8,8 %, s výhodou 10 až 35 % a najvýhodnejšie 15 až

2 5 % h m o ťť nelepiaceho h yd r o f i 1 n é h o pol ya k r y1 á t u,

d) až 20 %, s výhodou 5 až 15 % a najvýhodnejšie 5 až z m a k č o v a d 1 a alebo ur ý c h ľ o va č a hmoťť penetrácie /3 to/

e) 0,2 až 5 % , s výhodou 0,3 až 1 Z a najvýhodnejšie 0,6 až 0,9 Z hmôt. 5 - f 1 u o r u r a c i 1 u .

5. Povrchový terapeutický systém podľa jedného z , Λ¹' d A* ~ _znárokov. 1 až ^L\ , s=«sa v y z n a č u j ®~->/ t y m , že zmäkčovadlo prípadne urýchľovač penetrácie je

1 , 2-propa'ndio 1 .

6. Povrchový terapeutický systém podľa jedného z v y z n a c u j A e.i f t y m , t v a r a p r i e m e r 0,5 až nárokov 1 až geometri c ký z e ma c m , .s výhodou 1 až 2 c m , a 11a j výhodu e j š i e 1 až 1,2 cm.

7. Povrchový terapeutický s.vstém podľa jedného z n á r o k o v 1 až 5, v y z n a p r a vo u h 1 ý a m á p 1 o c h u 1 a ž 2 0 0 najvýhodnejšie 2 až 20 cm².

8 . Spôsob v ý r o b y s y s t é m u , p o z o s t á v a j ú c e ti o vrstvy, matrice obsahujúcej oddeliteľnú o c h r a n n ú v r .s t v u

L.· č u j a'.ďi A\_. t ý m 1 z e je v ý h o d o u 1 až 50 a

P o v r c h o v é h o t e r a p e u t i c k é h o z nepriepustnej opačnej ú č i n n ú 1 á t k u a o p ä t podľa n & roku 1 , sa ako s ú č a s ť m a r i c e v y znač u jAf< /K. t ý m , že homogénne z m i e s iX?

a) najmenej 50 Z, .s výhodou 6 5 s amo 1 e pi a c e h o polyakrylátu,

b) až 48,8 Z, s výhodou 10 až 35 J a 11a j výhod ne j .š i e 15 až 2 5 % hmotť ne lepivého hydrof i 1 ného po 1 y a k ry 1 á t u ,

c) až 20 Z, s výhodou 5 až 15 % a najvýhodnejšie 5 až % hmoť^ zmäkčovadla penetrácie ,

7 5 % h m o taV·

d) 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 'í a najvýhodnejšie lyJ ,

5 Z hmôt. a b s o r b e r vi vo d v a antineoplastická 5 - f 1 u o πι r a c i 1 u , na j výhodne j š i e homogénna zmes v r s t v u a p o t o m vrstvou.

1 á t k a , .s ď a lej s 0,6 až 0 s a n a n e s sa v r ,s t v a výhodou 0,2 až 5 X h m o t*ť v ý· h o d o íi 0,3 až 1 % a (/J , 9 % h m o t. 5 - f 1 u o r u r a c i 1 u , i e na nepriepustnú opačnú matrice prekryje ochrannou

9. Spôsob podľa nároku 8, s=sa. v y z n a č u j t ý m , že sa aspoň jedna zo súčastí matrice pridá rozpustená v rozpúšťadle a rozpúšťadlo .sa po nanesení homogénnej zmesi na nepriepustnú opačnú vrstvu odstráni.

10. S p ô .s o ti p o d ľ a nároku 8 alebo 9 , ssu v y z n a č u j/?C( t ý m , že z m ä k č ovad 1 o , prípadne urýchľovač penetrácie je 1,2-propandi o 1 .

z n á r o k o v 8 až 10 , s*=a sa systém po prekrytí v r s t v o u r o z r e že na až 3 cm, s v ý h o d o u 1 až cm .

11. Spôsob podľa jedného ~ . | /U*.. . , v y z na c · n j/i e< / t y m , z e opäť oddeliteľnou ochrán n o u kruhové kusy .s priemerom 0,5 2 cm a najvýhodnejšie 1 až 1,2

12. Spôsob podľa jedného z nárokov 8 až 11 , -«shr v y znač u j/íl//' t ý m , že sa systém po prekrytí ochrannou vrstvou rozreže na pravouhlý tvar s plochou 1 až 200 cm², s výhodou 1 až 50 cm², a najvýhodnejšie 2 až 20 cm².