CZ278718B6 - Superficial therapeutic system and process for preparing thereof - Google Patents
Superficial therapeutic system and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278718B6 CZ278718B6 CS90132A CS13290A CZ278718B6 CZ 278718 B6 CZ278718 B6 CZ 278718B6 CS 90132 A CS90132 A CS 90132A CS 13290 A CS13290 A CS 13290A CZ 278718 B6 CZ278718 B6 CZ 278718B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- matrix
- weight
- therapeutic system
- fluorouracil
- adhesive
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010048629 Wound secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000023445 activated T cell autonomous cell death Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Vynález se týká povrchového terapeutického systému s antineoplastickou účinnou látkou a způsobu jeho výroby. Antineoplastickou účinnou látkou je zde především 5-fluorouracil.
Dosavadní stav techniky
Cytostaticky a/nebo cytotoxicky působící látky hrají v lékařské terapii roli, při které se jedná o zásah do překotného růstu buněk, který se tímto reguluje. Největší použití nachází proto tyto látky v léčení maligních /zhoubných/ nádorů.
Při lokální aplikaci se ale používají i k léčení méně ohrožujících onemocnění, jako psoriasis, bradavic vyvolaných viry, keratóz, morbus Bowen a basaliomů vycházejících z povrchových vrstev pokožky. Při tom se dosahuje vysokých místních koncentrací účinných látek, které jsou nezbytné pro úspěšné léčení, aniž by se uvažovalo o průvodních vedlejších účincích při systematické chemotherapii zhoubných nádorů, které mohou vést k ukončení léčení a ojediněle mohou vést i k případu úmrtí. Pro lokální použití se prodávají dvě masti, které jako účinnou látku obsahují 5-fluorouracil /Effudix a Effluderm, obě vyrábí Hoffmann La Roche AG/.
5-fluorouracil se počítá k tak zvaným antimetabolitům a je speciálně antimetabolitem pyrimidinu.
Klinické zkušenosti s touto účinnou látkou jako topickým cytostatikem jsou známy asi 25 let. Toto cytostatikum se zejména cení pro jeho dobré lékařské a kosmetické výsledky /Goette, D.K.,J.AM.ACAD., DERMATOL: 4 : 633 až 649, 1981/.
Použití ve formě mastí má ale tu nevýhodu, že je obtížné, né-li nemožné, opatřit určitý úsek kůže po celou dobu léčení, které se může prodloužit až na několik týdnů, na jedné straně dostatečným a na druhé straně množstvím, které nebude představovat předávkováni účinné látky.
Tento nedostatek byl již seznán a vedl k aplikačnímu systému, který je popsán v USP 3, 734 097, a který sestává ze samolepicí, plošné formulace obsahující účinnou látku, která je na jedné straně opatřena nosnou fólií nepropustnou pro účinné a pomocné látky a na druhé straně fólií, která má stejné vlastnosti, ale dodatečně před použitím se dá odstranit stažením.
Stejně se lze dívat na USP 3,769 071, kde se jako,nosný materiál pro účinnou látku 5-fluorouracil používají polyurethany.
Úlohou vynálezu nyní bylo vyvinout na této bázi systém, který bude mít přednosti dosavadních formulací, bude vykazovat další zlepšení a osvědčí se při praktických pokusech.
Během léčení cytostatickými a cytotoxickými účinnými látkami se buňky se zvýšenou aktivitou dělení graduelně více poškozují
-1CZ 278718 B6 než normálně se dělící buňky. Požaduje se a pro úspěšné léčení je nezbytné, aby v oblasti použití došlo ke zmnoženému odumírání buněk aktivně se dělících. Toto zmnožené odumírání buněk je doprovázeno zánětlivými procesy, které jsou opět spojeny s vylučováním sekretů z ran. Toto zvýšené vylučování sekretu z ran ztěžuje udržování určitého areálu kůže delší dobu při okluzních podmínkách, aniž by se systém od kůže odlučoval. Řešení tohoto problému, jako opatření systému obsahujících část s účinnou látkou přesahujícím samolepicím okrajem nelze při tom považovat za optimální, protože zvětšují celkovou plochu systému a proto ztěžují aplikaci zejména v obličejové oblasti.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že se tato úloha může vyřešit tím, že se polymerní nosič účinné látky upraví tak, aby byl co nejpolárnější a přidá se dodatečně tzv. absorbér vody.
Podstata vynálezu
Podstatou povrchového terapeutického systému, sestávajícího z nepropustné rubové vrstvy, samolepicí matrice, obsahující antineoplastickou účinnou látku a opět oddělitelnou ochrannou vrstvou je to, že matrice obsahuje a/ samolepicí polyakrylátový polymer a b/ absorbér vody na bázi příčně zesítěného v matrici náplasti homogenně nerozpustného polymeru.
Matrice obsahuje popřípadě nelepivý hydrofilní polyakrylát a změkčovadlo a/ nebo urychlovač penetrace.
Antineoplastickou účinnou látkou je 5-fluorouracil.
Matrice sestává z a/ nejméně 50 %, s výhodou 65 až 75 % hmot, samolepicího polyakrylátu, 1 až 15 % hnot., s výhodou 1 až 10 % a nevýhodněji 4 až 5 % hmot, absorberu vody a c/ 48,8 %, s výhodou 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25 % hmot, nelepícího hydrofilního polyakrylátu, d/ až 20 %, s výhodou 5 až 15 % a nejvýhodněji 5 až 10 % hmot, změkčovadla nebo urychlovače penetrace, e/ 0,2 až 5 %, s výhodou 0,3 až 1 % a nejvýhodněji 0,6 až 0,9 % hmot. 5-fluoruracilu.
Změkčovadlo popřípadě urychlovač penetrace je 1,2-propandiol.
Terapeutický systém má geometricky kruhový tvar a průměr 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm, a nejvýhodněji 1 až 2 cm a nejvýhodněji 1 až 1,2 cm.
Terapeutický systém může být také pravoúhlý a potom má plochu 1 až 200 cm2 a nejvýhodněji 2 až 20 cm2.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby povrchového, terapeutického systému. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se jako součást matrice homogenně smísí a/ nejméně 50 %, s výhodou 65 až 75 % hmot. samolepicího polyakrylátu, b/ až 48,8 %, s výhodou 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25 % hmot, nelepivého hydrofilního polyakrylátu, c/ až 20 %, s výhodou 5 až 15 % a nejvýhodněji 5 až 10 % hmot, změkčovadla nebo urychlovače penetrace, d/ 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 % a nejvýhodněji 4 až 5 % hmot.
-2CZ 278718 B6 absorberu vody a e/ antineoplastické látky, s výhodou 0,2 až 5 % hmot. 5-fluoruracilu, dále s výhodou 0,3 až 1 % a nejvýhodněji 0,6 až 0,9 % hmot. 5-fluoruracilu, homogenní směs se nanese na nepropustnou rubovou vrstvu a potom se vrstva matrice překryje ochrannou vrstvou.
V alternativním provedení způsobu se alespoň jedna ze součástí matrice přidá rozpuštěná v rozpouštědle a rozpouštědlo se po nanesení homogenní směsi na nepropustnou rubovou vrstvu odstraní.
Změkčovadlem popřípadě urychlovačem penetrace je 1,2-propandiol.
Systém se po překrytí opět oddělitelnou vrstvou rozřeže na kruhové kusy s průměrem 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm a nejvýhodněji 1 až 1,2 cm.
V alternativním provedení se systém po překrytí ochrannou vrstvou rozřeže na pravoúhlý tvar s plochou 1 až 200 cm2, s výhodou 1 až 50 cm2, a nejvýhodněji 2 až 20 cm2.
Jako relativně polární, samolepicí základní polymer byl použit polyakrylát, protože tato třída lepidel nalezla mnohočetné možnosti použití v oblasti medicíny a pokládá se za inertní pro kůži. Jako obzvláště dobré se při tom ukázalo být polyakrylátové lepidlo Durotak 280-2516 firmy National Starch.
Jako polární nelepivé polyakryláty přichází v úvahu ty, které vykazují určitý obsah následujících volných polárních skupin: hydroxylových skupin, karboxylových skupin, aminoskupin, kvarterních amoniových skupin atd.
Dobře použitelné pro tento účel mohou být například polyakryláty řady Eudragit firmy Róhm-Pharma, protože nalezly široké použití v technologii tablet a lze se na ně dívat jako na fyziologicky nezávadné. Zejména dobře se hodí Eudragit RL 100, který se může po chemické stránce označit za kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové s určitým obsahem kvarterních amoniových skupin. Vyznačuje se tím, že nezávisle na pH bobtná a již tímto podporuje pohlcování vlhkosti systému. Dále kompenzuje poněkud změkčující účinek přidávaných pomocných látek jako například 1,2-propandiolu.
Jako absorbér vody se na trhu nabízí velký počet produktů na bázi přirozených a syntetických polymerů. Jako vhodné se ukázaly být absorbéry vody na bázi snadno příčně zesítěné, předem zneutralizované polyakrylové kyseliny. Nej lepší výsledky byly dosazeny s produktem Aquakeep .10 SE., firmy Seitetsu Kagaku. Na základě jeho příčného zesítění nerozpouští se přirozeně takovéto absorbéry vody homogenně v matrici náplasti, nemají ale v potřebném množství žádný negativní vliv na kohezi a lepivost matrice.
Zadní strana vrstvy může sestávat z ohebného nebo neohebného materiálu a může být jednovrstvá nebo vícevrstvá. Látky, které se mohou používat pro její výrobu jsou polymerní látky, jako například polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid, polyethylen
-3CZ 278718 B6 tereftalát a polyamid. Jako další materiály se mohou používat i kovové fólie, jako aluminiová fólie, samotná nebo převrstvená polymerním substrátem. Výhodným provedením je 10 μη silná polyethylentetraftalátová fólie, která je na straně matrice potažená hliníkem a na straně přivrácené po aplikaci směrem ven je zbarvena barvou kůže.
Oddělitelná ochranná vrstva, která je ve styku še samolepicí matricí a před použitím se odstraní, sestává například ze stejných materiálů jaké se používají pro výrobu zadní vrstvy, za předpokladu, že se upraví tak, aby byly oddělitelné, jako například úpravou pomocí silikonu. Jiné oddělitelné ochranné vrstvy jsou například z papíru upraveného polytetrafluorethylenem, celofánu atd.
Přehled obrázků na výkresech
Systém ve smyslu tohoto vynálezu je znázorněn na připojených výkresech, kde na obr. 1 je systém znázorněn v příčném řezu, na obr. 2 je zvyšující se pohlcování vody akrylátovým lepidlem v důsledku přídavku Eudragitu RL 100 a Aquakeepu 10 SH, na obr. 3 je uvolňování vzorku na bázi níže uvedené formulace a na obr. 4 je pohlcení 5-fluoruracilu ze systémů, jak to bylo stanoveno pomocí stanovení zbytku účinné látky v nosných systémech.
Křivka X na obr. 2 ukazuje prakticky zanedbatelné pohlcování vody čistým akrylátovým lepidlem. Křivka 2. ukazuje malé zvýšení dosažené přídavkem Eudragitu a křivka χ velké zvýšení dosažené pomocí přídavku Aquakeepu 10 SH.
Křivka X tvoří základ formulace matrice vznikající po odstranění rozpouštědla, která se ukázala být i při klinickém pokusu velmi účinnou:
910 g polyakrylátového lepidla /Durotak 280 - 2516,firma National Starch/
980 g kopolymeru esteru kyseliny akrylové a methykrylové s určitým obsahem kvarterních amoniových skupin / Eudragit NL 100, firmy Róhm-Pharma /
500 g absorbéru vody na bázi příčně zesítěné neutralizované kyseliny polyakrylové /Aquakeep 10 SH, firmy Seitetsu Kagaku/
1040 g 1,2-propandiolu g 5-fluoruracilu
Plošná hmotnost : 115 g/m2
Křivka 1 a 2 odpovídá základu stejné· formulace a stejné plošné hmotnosti ovšem bez Aquakeepu 10 SH popřípadě bez Aquakeepu 10 SH a Eudragitu RL 100.
Měření byla prováděna při 32 °C s demineralizovanou vodou a pohlcování vody bylo stanoveno gravimetricky.
Na obr. 3 je znázorněno, jak je shora uvedeno, uvolňování vzorku na bázi shora uvedené formulace. Obsah účinné látky činí
-4CZ 278718 B6 ug/cm2. Křivka uvolňování ukazuje průběh jaký je pro systémy matric typický.
Uvolňování bylo prováděno pomocí aparatury Ro - tating Bottle při 32 °C za použití fyziologického roztoku kuchyňské soli jakož uvolňovacího média a koncentrace účinné látky byla měřena v roztocích vzorků fotometricky.
Se systémy stejné formulace matrice, kruhové geometrie a velikosti 1,13 cm2 byly provedeny klinické pokusy u 8 pacientů s indikací aktinické keratózy a ve všech případech byl po aplikaci 6 až 7 systémů zaznamenán léčebný úspěch. Výměna systémů se prováděla každý 2. a 3. den.
Na obr. 4 je, jak je uvedeno shora, znázorněno pohlcení 5-fluoruracilu ze systémů, jak to bylo stanoveno pomocí stanovení zbytku účinné látky v nosných systémech.
V prostředku /počítáno z pokusů na 8 pacientech a po 6 systémech pro pacienta/ bylo pohlceno 69,5 % popřípadě 63,8 μg ze vpracovaných 91,8 μg 5-fluoruracilu během nosné doby systému 2 nebo 3 dní. To odpovídá průměrnému přijetí účinné látky asi 30 μg 5-fluoruracilu na pacienta, den a systém. Při této mimořádně malé jímavosti účinné látky jsou systemické vedlejší účinky bezpečně vyloučeny.
Obzvláštní přednosti vynálezu jsou shrnuty ještě jednou níže:
| a/ | bezpečný léčebný účinek při minimální jímavosti účinné látky ' | |
| b/ | krátká doba léčení | |
| c/ | účinná látka je ostře ohraničeně aplikována ošetřovanou plochu, | pouze na |
| d/ | vysoká kapacita systému pro pohlcování vody | |
| e/ | fototoxické reakce se potlačí okluzními podmínkami | |
| f/ | dobré kosmetické výsledky | |
| g/ | podstatné zlepšení podle pacientů v důsledku aplikace nového systému jen každý 2. nebo 3. 2x denně/. | potřebné den /mast |
| Příklad | provedení vynálezu |
Způsob výroby asi 100 m2 povrchového terapeutického systému s 5-fluoruracilem
4,352 g 40 %/g/g/ roztoku kopolymeru esteru kyseliny akrylové a methakrylové s určitým obsahem kvarterních amoniových skupin /Eudragit RL 100, fa Róhm-Pharma/ v methylethylketonu se za míchání přidá k 16,697,8 g 42 % /g/g/ roztoku polyakrylátového lepidla /Durotak 280-2516, fa National Research/, přidá se 436 g absorbéru vody na bázi příčně zesítěné neutralizované polyakrylové kyseliny /Aquakeep 10 SH, fa. Seitetau,Kagaku, velikost velikost částic < 125 μη / a potom se přidá roztok 75 g 5-fluoruracilu ve 2,753 g 1,2-propandiolu.
-5CZ 278718 B6
Tato hmota se natře na 100 u tlustou, aluminiovou a silikonizovanou polyesterovou fólii, takže po odstranění rozpouštědla se získá film s plošnou hmotností 115 g/m2. Tento film se překryje 10 μ tlustou polyesterovou fólií a rozřeže se na kusy požadované velikosti a vyrazí.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Povrchový terapeutický systém, sestávající z nepropustné rubové vrstvy, samolepicí matrice, obsahující antineoplastickou účinnou látku a opět oddělitelnou ochrannou vrstvu, vyznačující se tím, že matrice obsahuje a/ samolepicí polyakrylátový polymer a b/ absorber vody na bázi příčně zesítěného v matrici náplasti homogenně nerozpustného polymeru.
- 2. Povrchový terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrice obsahuje a/ nelepivý hydrofilní polyakrylát, b/ změkčovadlo a/nebo urychlovač penetrace.
- 3. Povrchový terapeutický systém značující se tí látka je 5-fluoruracil.
- 4. Povrchový terapeutický systém značující se tí a/ nejméně 50 %, s výhodou 65 akrylátu, b/ 1 až 15 I, s výhodou 1 hmot, absorberu vody a
podle nároků 1, nebo 2 , vy — m, že antineoplastická účinná podle nároků 1 nebo 2, v y - m, že matrice sestává z až 75 % hmot, samolepicího póly- až 10 % a nejvýhodněji 4 až 5 % c/ 48,8 %, s výhodou 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25 % hmot, nelepícího hydrofilního polyakrylátu, d/ 0 až 20 I, s výhodou 5 až 15 % a nejvýhodněji 5 až 10 % hmot, změkčovadla nebo urychlovače penetrace, e/ 0,2 až 5 %, s výhodou 0,3 až 1 % a nej výhodněji 0,6 až 0,9 % hmot. 5-fluoruracilu. - 5. Povrchový terapeutický systém podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že změkčovadlo popřípadě urychlovač penetrace je 1,2-propandiol.
- 6. Povrchový terapeutický systém podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že má geometricky krukruhový tvar a průměr 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm, a nejvýhodněji 1 až 1,2 cm.-6CZ 278718 B6
- 7. Povrchový terapeutický systém podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že je pravoúhlý a má plochu 1 až 200 cm2, s výhodou 1 az 50 a nejvýhodněji 2 az 20 cm .
- 8. Způsob výroby povrchového terapeutického systému, sestávajícího z nepropustné rubové vrstvy, matrice obsahující účinnou látku a opět oddělitelnou ochrannou vrstvu, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako součást matrice homogenně smísí a/ nejméně 50 %, s výhodou 65 až 75 % hmot, samolepicího polyakrylátu, b/ až 48,8 %, s výhodou 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25. % hmot, nelepivého hydrofilního polyakrylátu, c/ až 20 %,s výhodou 5 až 15 % a nejvýhodněji 5 až 10 % hmot, změkčovadla nebo urychlovače penetrace, d/ 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 % a nejvýhodněji 4 až 5 % hmot, absorberu vody a e/ antineoplastická látka, s výhodou 0,2 až 5 % hmot. 5-fluoruracilu, dále s výhodou 0,3 až 1 % a nejvýhodněji 0,6 až 0,9 % hmot. 5-fluoruracilu, homogenní směs se nanese na nepropustnou rubovou vrstvu a potom se vrstva matrice překryje ochrannou vrstvou.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se alespoň jedna ze součástí matrice přidá rozpuštěná v rozpouštědle a rozpouštědlo se po nanesení homogenní směsi na nepropustnou rubovou vrstvu, odstraní.
- 10. Způsob podle nároků 8 nebo 9, vyznačující se tím, že změkčovadlo popřípadě urychlovač penetrace je 1,2-propandiol.
- 11. Způsob podle jednoho z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se systém po překrytí opět oddělitelnou ochrannou vrstvou rozřeže na kruhové kusy s průměrem 0,5 až 3 cm, s výhodou 1 až 2 cm a nejvýhodněji 1 až 1,2 cm.
- 12. Způsob podle jednoho z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že se systém po překrytí ochrannou vrstvou rozřeže na pravoúhlý tvar s plochou 1 až 200 cm , s výhodou 1 až 50 cm2, a nejvýhodněji 2 až 20 cm2.4 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3901551A DE3901551A1 (de) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ13290A3 CZ13290A3 (en) | 1993-10-13 |
| CZ278718B6 true CZ278718B6 (en) | 1994-05-18 |
Family
ID=6372429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90132A CZ278718B6 (en) | 1989-01-20 | 1990-01-10 | Superficial therapeutic system and process for preparing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077055A (cs) |
| EP (1) | EP0379933B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0784378B2 (cs) |
| KR (1) | KR960008226B1 (cs) |
| AT (1) | ATE112174T1 (cs) |
| AU (1) | AU631167B2 (cs) |
| CA (1) | CA2007353C (cs) |
| CZ (1) | CZ278718B6 (cs) |
| DD (1) | DD291478A5 (cs) |
| DE (2) | DE3901551A1 (cs) |
| DK (1) | DK0379933T3 (cs) |
| ES (1) | ES2063172T3 (cs) |
| FI (1) | FI104150B (cs) |
| HU (1) | HU205013B (cs) |
| IE (1) | IE66737B1 (cs) |
| IL (1) | IL92924A (cs) |
| NO (1) | NO300617B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ232158A (cs) |
| PL (1) | PL163294B1 (cs) |
| PT (1) | PT92903B (cs) |
| SK (1) | SK277778B6 (cs) |
| YU (1) | YU47339B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| TW283163B (cs) * | 1993-08-19 | 1996-08-11 | Nissan Chemical Ind Ltd | |
| JPH07206710A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Nitto Denko Corp | 経皮投薬用テープ製剤 |
| DE4416927C1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-08-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2738744B1 (fr) * | 1995-09-20 | 1997-10-24 | Oreal | Patch cosmetique ou dermo-pharmaceutique contenant dans une matrice polymerique au moins un compose actif en particulier instable en milieu oxydant et au moins un agent hydro-absorbant |
| US6063398A (en) * | 1995-09-20 | 2000-05-16 | L'oreal | Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent |
| ES2196208T3 (es) * | 1996-03-09 | 2003-12-16 | Nitto Denko Corp | Preparacion percutanea adhesiva. |
| FR2787459B1 (fr) * | 1998-12-18 | 2001-02-16 | Oreal | Solution d'un polymere du type polyacrylique et/ou polyvinylique associe a une charge et a un agent keratolytique et dispositif cosmetique de nettoyage et de soin |
| DE19925519A1 (de) * | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wundauflage zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoff an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10025328A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-12-06 | Lohmann Therapie Syst Lts | Acetylsalicylsäure enthaltendes superfizielles therapeutisches System zur Behandlung von Hautschmerzen |
| FR2826261B1 (fr) * | 2001-06-26 | 2005-03-25 | Lmd | Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche |
| ITMI20041628A1 (it) * | 2004-08-06 | 2004-11-06 | Bouty S P A | Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3734097A (en) * | 1969-04-01 | 1973-05-22 | Alza Corp | Therapeutic adhesive tape |
| US3769071A (en) * | 1971-06-04 | 1973-10-30 | Minnesota Mining & Mfg | Pressure sensitive adhesive tape comprising 5-fluorouracil |
| IN155486B (cs) * | 1981-03-16 | 1985-02-09 | Johnson & Johnson Prod Inc | |
| JPS60123417A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 薬物投与部材 |
| US4697202A (en) * | 1984-02-02 | 1987-09-29 | Sri International | Integrated circuit having dislocation free substrate |
| WO1985003878A1 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-12 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions |
| DE3513938A1 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cytostatikahaltiges pharmakadepot |
| EP0224981A3 (en) * | 1985-11-04 | 1988-08-10 | Paco Research Corporation | Nitroglycerin transdermal delivery system |
| JPS63503540A (ja) * | 1986-05-29 | 1988-12-22 | フセソユーズヌイ、ナウチノ‐イスレドワーチェルスキー、イ、イスピタテルヌイ、インスチツート、メディツィンスコイ、チェフニキ | 生物分解性ポリマー製の抗腫瘍性フィルム |
| DE3629304A1 (de) * | 1986-08-28 | 1988-03-24 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
| AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| DE3714140A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| IE65163B1 (en) * | 1987-06-29 | 1995-10-04 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing a wound dressing comprising a hydrophilic acrylic adhesive layer |
-
1989
- 1989-01-20 DE DE3901551A patent/DE3901551A1/de active Granted
- 1989-12-29 AU AU47390/89A patent/AU631167B2/en not_active Ceased
- 1989-12-29 IL IL9292489A patent/IL92924A/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-09 JP JP2001123A patent/JPH0784378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 YU YU3390A patent/YU47339B/sh unknown
- 1990-01-09 CA CA002007353A patent/CA2007353C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-10 CZ CS90132A patent/CZ278718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 SK SK132-90A patent/SK277778B6/sk unknown
- 1990-01-16 DE DE59007292T patent/DE59007292D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-16 EP EP90100806A patent/EP0379933B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-16 ES ES90100806T patent/ES2063172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-16 AT AT90100806T patent/ATE112174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-16 DK DK90100806.0T patent/DK0379933T3/da active
- 1990-01-18 DD DD90337184A patent/DD291478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 NZ NZ232158A patent/NZ232158A/xx unknown
- 1990-01-19 PL PL90283353A patent/PL163294B1/pl unknown
- 1990-01-19 US US07/467,693 patent/US5077055A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 HU HU90199A patent/HU205013B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 NO NO900270A patent/NO300617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 KR KR1019900000613A patent/KR960008226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 PT PT92903A patent/PT92903B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 IE IE21290A patent/IE66737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 FI FI900315A patent/FI104150B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8337884B2 (en) | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures | |
| EP2258407A2 (en) | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures | |
| KR20010042685A (ko) | 퍼골라이드를 함유하는 경피적 치료학적 시스템 | |
| JP3731016B2 (ja) | 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタおよびその製造方法 | |
| CZ20013763A3 (cs) | Transdermální terapeutický systém s neutralizovaným akrylátovým adhezivním lepidlem | |
| EP0450986B1 (en) | A percutaneous-administration-type pharmaceutical preparation of nitroglycerin | |
| CZ278718B6 (en) | Superficial therapeutic system and process for preparing thereof | |
| KR950014444B1 (ko) | 니트로글리세린의 경피 투여형 약제 | |
| MX2007011681A (es) | Parche transdermico. | |
| KR20000000640A (ko) | 비-스테로이드성 소염 진통제의 경피흡수투여용조성물 및 이를포함하는 경피흡수투여용 제형 | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| KR950013448B1 (ko) | 경피 투여형 약물용 첩포(貼布)제 | |
| JP3285617B2 (ja) | 貼付剤 | |
| HUT59596A (en) | Process for producing transdermal nitroglicerol patches | |
| JP2007520480A (ja) | 少なくとも一つの脂肪酸を含むジヒドロピリジンタイプのカルシウムアンタゴニスト用の経皮的デリバリー器具 | |
| HRP930667A2 (en) | Process for the production of top therapeutic system containing antineoplastic active substance, particularly 5-fluorouracil | |
| JPH05213748A (ja) | 硝酸イソソルビド貼付剤 | |
| HK1086207A (en) | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures | |
| HK1151746A (en) | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020110 |