JP2004529890A

JP2004529890A - 活性成分としてのニコチンを有する可撓性の著しい皮膚透過性治療系

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Publication number: JP2004529890A
Application number: JP2002569118A
Authority: JP
Inventors: シュテファン・ブラハト; ザビーネ・ヴァルヌス
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー−ジステーメアーゲー
Priority date: 2001-03-03
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2004-09-30
Also published as: WO2002069940A2; CN1494421A; ES2386886T3; EP1372619A2; IL157692A; DE10110391A1; CA2440012C; PL205582B1; KR100873257B1; RU2302856C2; WO2002069940A3; AR035688A1; CZ20032379A3; CA2440012A1; AU2002308289B2; PL363697A1; RU2003129636A; EP1372619B1; CN1330305C; US8226974B2

Abstract

可撓性が特に大きいことを特徴とする、活性物質としてニコチンを含有する皮膚透過性の治療系に関する。この可撓性は、系が皮膚の表面およびその運動に容易に適応することができることにより、皮膚上に担持する安楽さを決定的に改善する。本発明のニコチンＴＴＳは現在市場で入手できるニコチンＴＴＳの主な製品であって、これの少なくともいくつかは同様に薄いものではあるが、これらよりも可撓性が明らかに一層大きい。

Description

【背景技術】
【０００１】
ニコチンを含有する皮膚透過性治療系（ＴＴＳ）は、取引の場においてそしてまた多くの特許明細書中でも解説されている。挙げることができる例は、ＥＰ−Ａ７０８６２７、ＥＰ−Ａ３６６２４０、ＥＰ−Ａ７２０４７４、ＵＳ−Ａ５,３６４,６３０、ＷＯ９５／２４１７２、ＷＯ９４／０４１０９、ＷＯ００／３３８１２、ＷＯ８８／０１５１６である。市場での先導商品：Nicotinell（登録商標）（米国ではHabitrol(登録商標)）、Nicoretto（登録商標）およびNicoderm（登録商標）である現在のＴＴＳ製品もまた挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ニコチンＴＴＳをいかに開発するかを実質的に決定する問題領域が２つある：
１．ニコチンは極めて揮発性である。乾燥段階を含む製造方法は、従って困難になるかまたは不可能である。
２．ニコチンは、ＴＴＳの製造で典型的に使用されるポリマーおよびプラスチックフィルムに対する強力な可塑化剤または溶媒である。
【０００３】
１．の問題は、ニコチンを含有する物質を乾燥する必要がなく、従って揮発または蒸発によるニコチンの逃散がない方法の開発につながった。
２．の問題は、ニコチンに特に耐えるポリマーおよびプラスチックフィルムについての多くの記述に至った。このことは、感圧接着性処方物のみならず、ＴＴＳの保護層および裏打ち層、そしてまた好適な１次包装にも当てはまる。
これらの問題に対して見いだされた解決はすべて、複合的な系の構造、そしてまた時にはかなりに達するＴＴＳの厚さに関しての或る種の妥協を伴ってなされる。
【０００４】
コーティングおよび乾燥を回避するために、ＴＴＳの表面またはその個々の層のプリント部分またはすべてに関する方法がこれまでに記述されてきたが、これらには吸収性のウエッブまたは紙の存在が必要である。ニコチンはまた液体の形または濃厚化された形で貯留系内に供給されうる。しかしながら、この種の系は製造のためにかなりの資源を必要とし、そしてしばしば厚さが大きく、また魅力的といえない外見を有する。ホットメルト法もまた使用でき、溶媒の使用を回避しそして乾燥が不要になるであろう。しかし、これには、特にポリマーおよび補助剤を選定するのにかなりの制約が伴う。ニコチンの可塑化特性は、感圧性のアクリレート接着剤の使用に関して特に問題のあることが判明しており、これらは、たとえ純粋であっても比較的低いガラス転移温度を有するからであり、このことはヒトの皮膚に対するこの接着剤の自発接着性が高いことの基礎をなす。従って、ニコチンの濃度が低くてさえ、限界的に柔らかいコンシステンシーが生じそして条痕および糸ひき（stringing）を生み、また極めて一般的に接着性フィルムを機械でまたは手で取り
扱うことの問題につながる。
【０００５】
このため、感圧性アクリレート接着剤とともにこれまで提案された系は、ほとんど例外なしに特に厚い多層構造を有し、それぞれ比較的低い濃度のニコチンを吸収することしか要しなかった。分子量がより大きいためニコチンのような可塑化性物質に対する抵抗力が与えられる、分子量が比較的大きい生成物を選択することを、アクリレート基はやはり可能にするが、この生成物はホットメルト法のみによって処理することができ、また、溶媒をベースとする感圧接着剤に代えて、特に医薬的応用のために利用できるこの種のアクリレートの選定には制限が大きい。この関係から、ニコチンに対する感受性がより低い他のポリマー、例えばポリイソブチレンまたはポリブチレンのような炭化水素ポリマー、または他にスチレンとイソプレンまたはブタジエンとのブロックコポリマーをベースとする多くの系が提案されている。シリコーンポリマーもまた提案されているが、利用できるすべてのポリマーのうち、これはもちろん最も費用がかかる。最後に、市販の系は同一の施用量に対する寸法に顕著な差があり、このことはやはり存在するニコチンの量に対する系の抵抗力が異なることの結果である。
【０００６】
一般的原則は、耐ニコチン性ポリマーは、比較的大きい分子量を有しおよび／または感圧接着性にとって比較的高いガラス転移温度を有すべきことである。ＴＴＳを製造するために通例使用されるポリマーのうち、この考え方は、溶媒を使用して処理することができる感圧性アクリレート接着剤に対して最もあてはまらない。
【０００７】
要約すると、他の活性成分（例えばエストロゲン）を有する慣用の基質系と比較するとき、現在市販されているニコチンＴＴＳは上記した理由から、異常な厚さを有しまたこわばった設計になっているということができよう。系の面積が２０〜３０cm²であるとき、
このことは、つけている者の快適性をかなり低下させる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、慣用のニコチンＴＴＳに比べて装着性が相当に良好で、薄くて可撓性が著しいニコチンＴＴＳを提供することである。さらに、系の構造は極めて単純でなければならず、またそれを製造するために溶媒を含有するコーティングを使用することが可能でなければならない。
【０００９】
本発明はこの目的を、ニコチンおよび、必要な場合に他の活性成分および／または中枢神経に作用する補助剤を含有し、また、ニコチンに対してそして他の活性成分および補助剤に対して、そして好ましくは水に対してもまた非透過性である裏打ち層（１）、この裏打ち層に直接隣り合うニコチンを含有する中間基質層（２）、ニコチンを含有する他の１つの基質層（３）、ならびに剥離性の保護フィルム（４）からなりる皮膚透過性治療系であって、基質層のすべてが、溶媒を含有する系中で処理することができる（メタ）アクリレートコポリマーからなり、またこれらの層の全体の厚さ（つまり基質層と裏打ち層のみの厚さであり、保護フィルム（４）は除く）が２５０μmを越えない系によって達成される。従って、本発明の皮膚透過性治療系で使用される（メタ）アクリレートコポリマーはもっぱら、溶媒を含有する系中で処理されることができるものであり、また無関係なポリマーからつくられる強化層の必要はなくまたは紙もしくは不織布のような補強材の必要もない。
【００１０】
本記載で用いる（メタ）アクリレートという用語は、アクリレートおよび／またはメタクリレート、つまりアルキル基が有利には１〜８個、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルエステルからつくられるコポリマーを意味する。この種類のコポリマーは、ビニルアセテート、アクリル酸、および／またはメタクリル酸を同時に使用して製造されうる。『溶媒を含有する系中で処理することができる』特性とは、（メタ）アクリレートコポリマーが、困難なしに流延することを可能とするのに十分な溶解性または膨潤性を有機溶媒中で有することを意味する。この性能を有する（メタ）アクリレートコポリマーは、分子量が約４００ｋＤａを越えないものであるのが好ましい。（メタ）アクリレートコポリマーの溶解性は、例えばある種の補助剤を添加することにより影響されることができるので、厳密な限界を設けることはこの場合できない。
【００１１】
皮膚透過性治療系のニコチン装荷率は、施用表面１cm²あたり少なくとも１.５mgのニコチンを系が含むようなものであるのが好ましい。この系の有利な１態様の設計は、皮膚１cm²あたり０.７〜１.４mg、好ましくは１.０〜１.４mgのニコチンが２４時間以内、好ましくは１６時間以内に供給されるようなものである。
【００１２】
ニコチンを含有する中間基質層（２）は、有利には（メタ）アクリレートコポリマー、好ましくはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）−メチルメタクリレートコポリマー、特に１：２：１のモル比を有するこの種のコポリマー、または別にブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーの群に属するポリマーをベースとするのが有利である。
【００１３】
ニコチンを含有する基質層（３）は、皮膚に面する側にある感圧接着性層（接着剤層）である。この層は、アクリル酸またはメタクリル酸から由来するエステル化されていないカルボキシ基を残留し、例えばまたポリマー１ｇあたりＫＯＨ２０〜１００mgの酸価を有し、そして１つまたはそれ以上の塩基性添加剤によって完全にまたは部分的に中和されていてよいアクリレートコポリマーをベースとする構造を有するのが好ましい。この種類のコポリマーは可塑剤耐性が特別であり、そして、好ましくは部分的に中和されているなら、極めて良好なニコチン放出特性を有する。この皮膚透過性治療系の設計は、驚くほど薄くてよく、そして同様に薄い競合製品と比較するときでさえ驚くほど大きい可撓性を有する。本発明が、この程度の薄さを有すると同時に著しい可撓性を有し、曲げ剛性が２cN×cm^２を越えないニコチンＴＴＳの先例のない製造を可能にすることは驚くべきことである。
【００１４】
カルボキシ基を含むアクリレートコポリマーとともに使用される添加剤の例はアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化カリウム、および塩基性ポリマー、好ましくは上記したブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）−メチルメタクリレートコポリマーである。特に有利な一態様においては、カルボキシル基を含むアクリレートコポリマーはアルミニウムイオンまたはチタンイオンによって架橋されている。
【００１５】
添加剤としては、本発明のＴＴＳ中に存在する、水と強力の結合する少なくとも１つの補助剤、好ましくはカルボキシ基を含むポリマーまたはその医薬的に許容できる塩でもあるのが有利である。これは、架橋されたカルボキシメチル−セルロースのまたは架橋されたポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩の群に属する補助剤であるのが好ましく、またこの補助剤が基質層の１つまたはそれ以上中に分散されている粉末の形で存在するのが有利である。水と結合する成分の基質中の含有率は、一般に１〜１０％（重量／重量）、好ましくは２〜４％（重量／重量）である。
【００１６】
中枢神経系に作用し、そして使用できる他の活性化合物および／または補助剤は、皮膚透過性の系のためのニコチンと関連して前記したもの、例えば慣用の酸化防止剤、好ましくはビタミンＥまたはアスコルビルパルミテートのように安定化作用を有する薬剤である。
【００１７】
可撓性とは、曲げられ、従って一定でない表面に適合するシートの性能を意味する。身体の実質的にすべての領域において、皮膚は一定でない表面であり、身体の運動がその表面形状を常時変化させるので、なお一層そうである。可撓性の比較試験の関する方法およびその結果は、後段に説明する。この試験もまた、２cN×cm²を越えない小さい曲げ剛性は、系の小さい厚さの関数であるのみならず、可撓性が特別である層構造のおよび／または基質処方物の関数でもあることを明確に示す。ここで役立つ事実は、本発明のＴＴＳが、活性成分の別個な貯蔵部および補強材、そして制御膜のいずれも含まないことである。
【００１８】
市販で入手できる製品と比較して、この新規な処方物は、単位面積および単位時間あたりニコチンＴＴＳから供給される速さが少なくとも同しであるかまたはより大きくさえある。このことは、本明細書の後段にやはり記載する別な比較研究によって実証される。
【００１９】
ニコチンおよび場合によって液体補助剤を使用することは、可塑化する成分を有する基質層の装荷が大きいことを意味する。１つまたはそれ以上の感圧接着性基質層のために使用する処方物は従って特別に耐可塑化剤性である。これの例は陽イオン的に架橋可能なアクリレートコポリマーである。ＤＥ−Ａ１９９１８１０６中に記載されているように、部分的に中和されたカルボキシ基を含むアクリレートコポリマーが特に好適である。
【００２０】
図１Ａは、本発明の基質ＴＴＳの典型的な系の構造を示す。好ましくは水蒸気を透過しない裏打ち層（１）の後には中間基質層（２）が続く。次に感圧接着性基質層（３）がある。（３）の感圧接着性表面は、保護フィルム（４）によって覆われており、これはＴＴＳの使用に先立って除去される。
【００２１】
最後に、製造方法の如何によっては、図１Ｂにおけるような系もまた推奨できる。表面全体を覆わない中間基質層（２）は、例えばプリント技術を使用して導入される。感圧接着性基質層（３）の余白部分は、裏打ち層（１）と直接接触し、従って、内側の中間基質層（２）のまわりの最終的な外側の余白部分を形づくる。
【００２２】
揮発性の成分を濃厚化するのに好適なポリマーは、ＤＥ−Ａ４３３２０９４中に記載されている。感圧接着性ポリマーは溶媒を含まずに市場で入手することは実質的に不可能でありまた純粋な形で処理するのが困難であるので、これらは感圧接着性ポリマーでないのが好ましい。
【００２３】
本発明にとって特に好適なポリマーは、メタクリル酸またはそのエステルをベースとするポリマーであることがわかっている。この群のポリマーの代表例例えば、ともにドイツのDarmmstdtのRoehm GmbHの製品である、Eudrdagit（登録商標）等級の特にEudrdagit（登録商標）ＥまたはPlastoid（登録商標）Ｂで、溶液中で控えめな増粘作用しかもたない。溶液の最初のポリマー含有率は従って、一般に２０〜４０％（重量／重量）と比較的大きく維持されるうので、このことは好ましい。これによって、溶液の急速な固化を可能にし、その際に平衡が達成されるようになるので、厚さおよび強度が十分な凝集性のポリマーフィルムが与えられる。さらにまた、ポリメタクリレートは、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からつくられる基材ウエッブに対してつなぎ止める特性が良好であり、ひるがえって、これはＴＴＳの裏打ち層のために好ましい材料である。
【００２４】
ここに存在するポリマーの外に、他の補助剤が使用するニコチン溶液中の活性成分の含有率を低下させるために必要なら添加されてよい。この添加は、単位面積あたりの系に導入されるニコチンの量を調節するために、あるいは別に、この溶液によってコーティングするのに好適な粘度に調整するために推奨できる。この種の添加剤は接着を改善もしまた、系が一旦平衡に達すると、複合物の個々の層の間の結合強度を増大することもできよう。網羅的であるとなんら主張するわけでないが、好ましいいくつかの添加剤は、飽和脂肪酸のトリグリセリド（例えばMiglyol（登録商標）８１２）（ドイツのDegussa社から入手できる分別されたココナッツ脂肪酸からの混合酸のトリグリセリド）、脂肪酸のモノグリセリド（例えばグリセロールモノラウレートまたはグリセロールモノオレエート）、メタノールの、エタノールの、イソプロパノールのまたはプロピレングリコールの脂肪酸とのエステル（例えばイソプロピルパルミテート）、そしてまたアビエチン酸の誘導体の形の硬質樹脂または軟質樹脂である。
【００２５】
ＴＴＳの裏打ち層のための好ましい好適な材料は、ニコチンの透過性が低いフィルムである。これらの例はポリエチレンテレフタレート、例えばMitsubishi社からのHostaphan(登録商標)(ＰＥＴ)および、Barex（登録商標）（以前は米国のOhio州、CleavelandのVistron Corp.社、現在ＢＰの商標）の名称で販売されているアクリロニトリル７３〜７７部とメチルアクリレート２３〜２７部とを、ブタジエン７０％を有するブタジエン−アクリロニトリルコポリマー８〜１８部（各々の場合、部および百分率は重量基準である）の存在でグラフト重合することにより得られる熱可塑性コポリマーである。（M. Th. Schulerin Kunststoffe-Plastics, 9/1974, pp. 13-20 参照）。これらのフィルムは、美容的な理由から表面仕上げが付与されている。必要ならニコチン含有基質層を光線から保護するためにアルミニウムが施される。
【００２６】
比較可撓性試験
使用者によって極めて容易に認識されるこの製品品質の客観的評価を可能にするために、標準に適合し、そしてドイツの４７６６３ SonsbeckのRichard Hess MBV GmbHから得られる試験装置をこの目的のために利用して、プラスチックフィルムおよびシート織物について曲げ剛性を知るＤＩＮ５３３６２の方法（方持ち梁法）を適応させた。この場合の原理は、試験すべき製品の試験片の細片の端縁を空間中に自由に前進させることである。せり出し長さが増加するにつれ、シートはその自重下で下方に曲がる。予め規定した曲がり角度４１゜３０’に達するせり出し長さが記録され、そして曲げ剛性を試験片の重量の関数として［cN×cm²］単位で計測する値に計算によって変換される。
【００２７】
使用した試験片は仕上げられたＴＴＳから切り出された細片であった。この際、試験片の長さは、市販製品で利用できる長さに限定されざるをえず、ＤＩＮ規格で規定される長さ２５０mmから外れていた（試験片の実際の長さは４０〜７０mmである）。試験に先立って接着性層のための保護フィルムを試験片から取り除いた。上記したＤＩＮ規格に従って、接着性層がもはや粘着しなくなるまでそれをタルカムパウダーで被覆した。
【００２８】
試験結果（ｎ＝２の測定からの平均値）および関連する試験片の長さを表１に記載する。各々の試験片の曲げ剛性を、両方の向き、つまり第１の試験については裏打ち層を上向きに、そして第２の試験については下向きに測定した。このことは、ＴＴＳを皮膚上に張ったとき、両方の向きに可撓性でなければならないという事実を斟酌している。実施例１におけるように本発明の新規なニコチンＴＴＳを市販の３つのニコチンＴＴＳと比較し、さらにまた大きな可撓性および使用者の著しい快適性に関する有用な指標としてこの際役立つ、エストラジオールを含有する製品と比較した。
【００２９】
【表１】

【００３０】
ニコチンＴＴＳＡはPharmacia & Upjohn GmbHの商標であるNicorette（登録商標）を、ニコチンＴＴＳＢはSmithKline Beecham Consumer Healthcare L．P．（米国）の商標であるNicoderm（登録商標）CQを、ニコチン−ＴＴＳＣはSchein Pharmaceutical，Inc．（米国）によって発売のニコチンTransdermal USPをさす。Estradiol TTS EはRottapharm s.r.l社（イタリアのMonza）の商標であるDermestril（登録商標）をさし、またEstradiol TTS FはドイツのDarmstadtのMerck KGaAの商標であるＦｅｍ７（登録商標）をさす。
【００３１】
方向Ａは試験片を試験するときにＴＴＳの裏打ち層が下向きであることを意味し、一方、方向Ｂでの試験については裏打ち層は上向きである。
いくつかの場合の過大な剛性は、利用できる長さの試験片から４１゜３０’の曲げ角度を得ることは不可能であることを意味した。
これらの場合、試験片によって可能なせり出し長さを用いることによって臨界的な角度に到達しているなら、結果は、計算されるであろう値より大きくなければならないと仮定した。
ニコチンＴＴＳＣの場合、製品はロール状になるかカールする顕著な傾向を有した。このため、方向Ａで試験するのは不可能であった。方向Ｂで測定した値のみを利用するのが可能であった。
【００３２】
測定値は、本発明のニコチンＴＴＳが、活性成分としてニコチンを使用する比較のためのＴＴＳより著しく小さい曲げ剛性を有することを示す。実際、測定値が、活性成分としてエストラジオールを有する単一層の薄い基質の２つのＴＴＳの測定値の領域内にあることは驚くべきである。これらは現在市場にある最も可撓性のあるＴＴＳに属する。
本発明のニコチンＴＴＳの曲げ剛性がやはり、ニコチンＴＴＳＡのそれと比較して極めて大幅に小さいことは驚くべきである。２つの系の厚さの間にはわずかな差異しかない（ニコチンＴＴＳＡが約２３８μm、本発明のニコチンＴＴＳが約２１８μm）。
【実施例１】
【００３３】
ＤＥ−Ａ４３３２０９４は、揮発性の医薬活性成分または補助剤をＴＴＳに導入するを可能にする製品および方法を開示している。このために、溶液が基材ウエッブ上にコートされる（工程段階１）ことができるように、ポリマーおよび、適切なら他の固形物の補助剤を溶媒としての揮発性の成分中に溶解することによりこの成分を増粘した。このコートされた製品は次いで、ＴＴＳの別個に製造される他の層に積層され、そして揮発性物質は拡散（工程段階２）をつうじて全体の系において平衡に達することができる。以前は液体であった層は唯一の溶媒である揮発性の成分の拡散によってＴＴＳの他の層へと固化された。
【００３４】
工程段階１のためのポリマー溶液の組成は、表２の通りである。これを、厚さ１９μmのポリエチレンテレフタレートからつくられるフィルムの表面にコートするために施用機器を使用した。使用した重量は単位面積あたり５４ｇ／ｍ²であった。コートされた生成物を表３に示す組成を有しまた１４４ｇ／ｍ²の厚さを有する感圧接着層へと直ちに積層した。得られる生成物を６０℃に１０分加熱し、次いでロール上に巻き取った。この生成物を、直ちにあるいは別に中間的な保管の後、長手方向の切断および打ち抜きによって慣用の方法でさらに加工してＴＴＳを得た。
【００３５】
【表２】

【００３６】
【表３】

【００３７】
表３に示す接着性の層は、溶媒を含有する系中での慣用のコーティング工程、および引き続いての乾燥によって製造した。使用した溶媒はエチルアセテート、メタノール、およびアセチルアセトンの混合物であった。コーティングはポリエチレンテレフタレートからつくられるシリコーン加工された保護フィルム（１００μmのHostaphan（登録商標）フィルム）上に行った。
【００３８】
得られるＴＴＳは施用表面１cm²あたり約１.７５mgのニコチン活性成分を有する。これは、ニコチンＴＴＳＤの含有率に極めてよく一致する。しかしながら、本発明の系の厚さはただの約２１８μm（保護フィルムなしで測定）であり、従って、上記した系の厚さより小さい。
【００３９】
薬理学的な比較検討
実施例１の本発明のニコチンＴＴＳを、ヒトに関する薬理学的検討（本発明および比較用の調合物を使用して健康な６人の男性を継続的に−クロスオーバーデザイン（crossover design））においてニコチンＴＴＳＤ（スイスのBasleのNovartis Consumer Health Care S．A．から得られるNicotinell（登録商標）ＴＴＳ）と比較した。図２のプラズマ水準の曲線の下方の面積は、同一面積のＴＴＳを基準にして、本発明のニコチンＴＴＳが１４０％程度優れていることを示す。これは、２４時間中の１cm²あたりのニコチンの施用量約１mgに対応するが、ニコチンＴＴＳＤについて言われている値は２４時間中、１cm²あたり０.７mgである。
【００４０】
ニコチンＴＴＳＡとの比較もまたインビトロで行った。浸透速度は、この目的のために広く使用される改良されたFranz拡散セル内でのヒトの皮膚に対して測定した。試験温度は３２℃であり、また受容媒体としてｐＨ５.５の水性緩衝液を使用した。すべてのデータは、１.１２cm²の打ち抜きされたＴＴＳの断片を用いての、同一のドナーからの皮膚のｎ＝３の試験体の平均値である。図３に示す結果は、本発明のニコチンＴＴＳが、２４時間中１cm²あたり施用されるニコチンの全量に関して、ニコチンＴＴＳＡより優れていることを示す。
【実施例２】
【００４１】
ＥＰ−Ｂ０３０３０２５は、各々のＴＴＳ中にニコチンが導入されることができるプリント方法を開示している。この原理およびTampoprint社からのプリント装置の助けをかりて、組成を表５に示す感圧接着性層の表面上に直接プリントすることにより表４のに示す活性成分溶液を円形の領域に施した。面積約６cm²の接着剤上に約２５mgニコチン溶液をプリントした。表５に示す感圧接着性層についての単位面積あたりの重量は１４４ｇ／ｍ²であった。
【００４２】
プリントによって施用の後、プリントされた接着剤層をポリエチレンテレフタレートからつくられる裏打ち層（Hostaphanの１５μmのフィルム）で直ちに被覆した。接着剤層は裏打ち層に機械的に積層された。丸い打ち抜き具を使用して、プリントされた領域をこの複合物から打ち抜いた。この際、打ち抜き部分について選定した直径は、プリントされた領域の直径より約４mmだけ大きかった（面積で約８cm²に相当する）。図１Ｂに示す系はこのようにして作成した。保存の際に、ＴＴＳのすべての層内でニコチンが平衡に達するようになった。
【００４３】
【表４】

【００４４】
【表５】

【００４５】
表５に示す接着性層は、溶媒を含む系での慣用のコーティング工程、引き続いての乾燥によって作成した。使用した溶媒はエチルアセテート、メタノールおよびアセチルアセトンの混合物であった。コーティングはポリエチレンテレフタレートからつくられるシリコーン加工された保護フィルム（１００μmのHostaphan（登録商標）フィルム）上に行った。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】１Ａは本発明の基質ＴＴＳの典型的な系の構造を示し、１Ｂは本発明の別の態様の基質ＴＴＳの系の構造を示す。
【図２】本発明のニコチンＴＴＳと比較用のNicotinell ＴＴＳとから得られるニコチンの血漿内濃度の推移を示す。
【図３】本発明のニコチンＴＴＳと比較用のNicorette ＴＴＳとから得られるニコチン透過量の推移を示す。

Claims

ニコチンに対して不透過性である裏打ち層、この裏打ち層に隣接したニコチンを含有する中間基質層、ニコチンを含有する他の１つの基質層および剥離可能な保護層からなり、ここで、この基質層は（メタ）アクリレート共重合体から構成され、これらの層の厚さの全体が２５０μmを越えずまたニコチン含有率が施用表面１cm²あたり少なくとも１.５mgで
ある、ニコチンを含有する皮膚透過性治療系。
皮膚に施すべき積層物の曲げ剛性が２cN×cm²より大きくない、請求項１に記載の皮膚透過性の系。
支持体および強化層を含まない請求項１または２に記載の皮膚透過性の系。
皮膚１cm²あたり０.７〜１.４mg、好ましくは１.０〜１.４mgのニコチンを２４時間以内に、好ましくは１６時間の施用時間にわたって施すように企図された請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。
中間層が、メタクリレートコポリマー、好ましくはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）−メチルメタクリレートコポリマーまたはブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されるポリマーをベースとする請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。
皮膚に面する側にある感圧接着性層がアクリレートコポリマーをベースにした構造を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。
感圧接着性アクリレートコポリマーがカルボキシ基を含みそして有利には１つまたはそれ以上の塩基性添加剤によって完全にまたは部分的に中和されている形で、および／またはアルミニウムイオンまたはチタンイオンによって架橋された形で存在しており、そして好ましくは塩基性添加剤がアルカリ金属水酸化物、特に水酸化カリウムまたは塩基性ポリマー、ブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチルメタクリレート）−メチルメタクリレートコポリマー（１：２：１）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。
水と強力に結合する補助剤が、系に少なくとも１つ存在し、そして好ましくはカルボキシ基を含むポリマーまたはその医薬品として許容できる塩である請求項７に記載の皮膚透過性の系。
基質層が構成される（メタ）アクリレートコポリマーが、溶媒を含有する系中で処理されることができる請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。
中枢神経系に作用する少なくとも１つの他の活性成分および／または補助剤が存在する請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮膚透過性の系。