CN101790373A - 烟草生物碱储库型经皮贴剂 - Google Patents

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CN101790373A CN200780100037A CN200780100037A CN101790373A CN 101790373 A CN101790373 A CN 101790373A CN 200780100037 A CN200780100037 A CN 200780100037A CN 200780100037 A CN200780100037 A CN 200780100037A CN 101790373 A CN101790373 A CN 101790373A
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Abstract

本发明涉及一种对烟草生物碱进行经皮给药的烟草生物碱贴剂(10、41、42、43、51、52、53、54)，该贴剂包括不透过性衬里(11)和膜(14)，从而在所述不透过性衬里(11)和膜(14)之间限定出储库(12)，所述膜是烟草生物碱透过性的且与所述烟草生物碱接触，所述烟草生物碱与具有粘性的流动性凝胶混合在一起，所述不透过性衬里和所述膜通过密封而至少部分地相连，并且其中，所述烟草生物碱的量大于10mg。

Description

烟草生物碱储库型经皮贴剂
技术领域
本发明涉及一种根据权利要求1所述的储库型经皮贴剂。
背景技术
本发明涉及一种储库型经皮贴剂，更具体地说，本发明涉及一种尼古丁经皮贴剂。通常使用尼古丁贴剂来维持使用者血液中常量或相对恒定量的尼古丁或相应的烟草生物碱，从而避免对尼古丁上瘾。
对能释放各种具有生理活性物质的经皮装置已有了解，而储库型贴剂形式的经皮装置已在例如美国专利No 5,254,346中公开，基质型贴剂已在美国专利No 6,165,497中公开。这些装置通常包括以特定方式密封在一起的不透过性衬里、药物或具有生理活性物质的储库(reservoir)、控释膜和粘结层，从而得到经皮释放装置。
基质型设计是目前市场上的主要产品，它提供的药物是没有膜的半固态且为粘结剂包药物型(drug-in adhesive，DIA)。这种技术的开发相当复杂和昂贵。这些设计要求药物、粘结剂、以及赋形剂之间具有长时间的兼容性。因此，对粘结剂的要求比对储库系统中粘结剂的要求更为严格。另一方面，与基质型贴剂或粘结剂包药物型贴剂相比，将储库型贴剂用作烟草生物碱剥离型贴剂还存在许多不足。
通常存在于基质型贴剂中的问题是，需要非常大面积的贴剂以释放需要量的尼古丁。因此，为了在16小时期间内释放10-20mg的量，一些基质型贴剂的面积大约在30cm2左右。
特别是对于基质型贴剂，贴剂的尺寸大且缺乏柔韧性可能使贴剂的角更易于从使用者的皮肤脱落，并进而导致尼古丁未进入使用者皮肤而蒸发至环境中。
为了克服贴剂粘附性不足的问题，基质型贴剂的制造者们增加了更多量的粘结剂，这又对使用者造成了更大的刺激。
用来释放尼古丁的储库型贴剂在使用过程中的问题在于：储库型贴剂的舒适程度可能比基质类型的贴剂更低，这是由于该类型的贴剂比相应的基质型贴剂更硬且更不舒服。
这被认为是造成尼古丁储库型贴剂还没有进入市场的原因之一。
储库型贴剂的另一大问题就是更易于从贴剂上发生泄漏，万一发生了泄漏，自然会比基质型的和粘结剂包药型经皮贴剂要浪费更多的尼古丁，在基质型的和粘结剂包药型经皮贴剂中，尼古丁粘合在例如凝胶或其他控制流量的物质上。
更具体地说，已经证实这个问题在使用尼古丁或尼古丁衍生物时是很严重的，这是因为尼古丁或尼古丁衍生物的挥发性高，即使在非常低的压力下发生泄漏，尼古丁或尼古丁衍生物也能通过这种少量的泄漏而从储库中漏出。
本发明的一个目的是提供一种能释放高剂量尼古丁或相应的烟草生物碱贴剂，该贴剂能同时为使用者提供牢固性和舒适性。
发明内容
本发明的储库型贴剂特别适用于烟草生物碱，并且由于能向使用者释放高浓度的尼古丁，本发明的储库型贴剂特别适用于尼古丁。
本发明涉及一种能够对烟草生物碱进行经皮给药的烟草生物碱贴剂10、41、42、43、51、52、53、54，该贴剂包括不透过性衬里(impermeable backing)11和膜14，从而在所述不透过性衬里11和膜14之间限定出空腔12，所述膜是烟草生物碱透过性的且与所述烟草生物碱具有接触，所述不透过性衬里和所述膜通过密封而至少部分地相连，并且其中，所述烟草生物碱的量大于10mg。
可以用具有粘性的流动性凝胶将所述不透过性衬里和所述膜之间的烟草生物碱固定在所述储库内。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱的量大于20mg。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱的量大于40mg。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱的量大于60mg，优选大于80mg，最优选大于100mg。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱通过膜的起始流量大于10μg/cm2h。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱通过膜的起始流量大于50μg/cm2h。
根据本发明的一种实施方式，能够得到烟草生物碱流量高于现有技术的贴剂的贴剂。目前市场上的两种贴剂的流量均接近30μg/cm2h。这两种贴剂分别为粘结剂包药型贴剂和基质型贴剂，而使用根据本发明实施方式的储库型贴剂能达到更高的流量。
本说明书中的起始流量应该被理解为，将贴剂的衬底(liner)剥离并施覆在人体上之后的流量。出于各种实践目的，对贴剂的平均流量进行计算会更简便，即，按照待释放的尼古丁的量除以释放面积和释放这些量所需要的时间来计算流量。然而，鉴于储库型贴剂的结构，烟草生物碱的释放曲线通常是平滑的，而超过有效期之后的流量(始于初始流量)将成为较恒定的接近平均流量的常数。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱通过膜的起始流量大于100μg/cm2h。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱通过膜的起始流量大于1000μg/cm2h。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱通过膜的起始流量大于2500μg/cm2h。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂中的烟草生物碱与所述贴剂释放面积之间的比值大于1mg/cm2。
术语“贴剂中的烟草生物碱”包括存在于贴剂中的全部烟草生物碱，即，在储库、膜和粘结剂中的所有烟草生物碱。对于烟草生物碱储库型贴剂来说，希望在任意时刻都使大多数的烟草生物碱存在于储库中。
应该将术语“贴剂释放面积”解释为其上有烟草生物碱的皮肤的面积，即，减去密封面积的全部的贴剂面积。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂中的烟草生物碱与所述贴剂释放面积之间的比值大于2.5mg/cm2。
根据本发明的一种实施方式，释放的烟草生物碱和贴剂释放面积之间的比值大于0.5mg/cm2。
根据本发明的一种实施方式，释放的烟草生物碱和贴剂释放面积之间的比值大于1mg/cm2。
根据本发明的一种实施方式，单位释放面积内释放更大量的烟草生物碱是可能的。目前市场上的两种贴剂中，单位释放面积所释放的烟草生物碱分别为0.5mg/cm2和0.9mg/cm2。这两种贴剂分别为粘结剂包药型贴剂和基质型贴剂，而使用根据本发明实施方式的储库型贴剂能实现单位释放面积释放更高量的烟草生物碱。
根据本发明的一种实施方式，释放的烟草生物碱和贴剂释放面积的比值大于1.5mg/cm2。
根据本发明的一种实施方式，释放的烟草生物碱和贴剂释放面积的比值大于2.5mg/cm2。
根据本发明的一种实施方式，所述膜对尼古丁的透过性大于20μg·100μm/cm2·hr。
根据本发明的一种实施方式，所述膜对尼古丁的透过性大于50μg·100μm/cm2·hr。
根据本发明的一种实施方式，所述膜对尼古丁的透过性大于220μg·100μm/cm2·hr。
根据本发明的实施方式能得到改进的小面积的烟草生物碱贴剂。根据本发明的实施方式的贴剂的优点在于其剂量大、低泄漏且为使用者带来高度的舒适性。
根据本发明的一种实施方式，所述密封包括胶水密封。
根据本发明的一种实施方式，所述密封包括热封。
根据本发明的一种实施方式，所述密封的宽度至少为1.5mm。
使密封宽度保持在一定值以上是有利的，这能避免过低的密封宽度导致层与层分离时使储库内容物通过粘结剂或贴剂上的孔发生泄漏。
根据本发明的一种实施方式，所述密封的宽度至少为2.0mm。
根据本发明的一种实施方式，所述密封的宽度最多为10.0mm。
已经认识到，增加密封宽度的好处非常小，即使有也会由于增大的密封宽度而使储库型贴剂周围的硬度较高，从而造成使用者贴用储库型贴剂时感到不舒适。当位于弯曲表面(例如手臂或腿)时，这种较高的硬度还会增加贴剂的角或侧部从使用者的皮肤脱落的风险。
因此，密封宽度过大或过小都会产生问题。
根据本发明的一种实施方式，所述膜和所述衬里在贴剂的周边处相连。
根据本发明的一种实施方式，所述密封包括环形密封(circumferentialsealing)和一个或多个在其中的密封点(sealing dots)。
在贴剂中央的形成为点的密封将使贴剂更稳定，并确保凝胶和烟草生物碱能更均匀地分布。
根据本发明的一种实施方式，所述密封包括环形密封和任意的图案。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂包括可分离的剥离衬底16。
根据本发明的一种实施方式，提供所述可分离的剥离衬底来保护粘结剂层并在使用前保持所述烟草生物碱。
根据本发明的一种实施方式，所述可分离的剥离衬底包括一个或多个可剥离角(peelable corners)。
根据本发明的一种实施方式，所述可分离的剥离衬底通过粘结力附着在所述贴剂的膜上，该粘结力小于所述膜和所述衬里之间的粘结力。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱包括尼古丁。
本文和权利要求书中使用的术语“烟草生物碱”指的是游离碱形式或药用可接受酸和盐形式的尼古丁或类尼古丁生物碱，例如降烟碱、山梗碱等。从作为尼古丁和降烟碱来源的烟草(Nicotiana)中和作为山梗碱来源的北美山梗菜和单利草(Lobeliaceae)(印度烟草)中，能够获得这些类型的植物生物碱。
根据本发明的一种实施方式，将所述贴剂从衬底上剥下并贴在使用者皮肤上的24小时内，所述贴剂能够释放总的烟草生物碱含量的约50％以上。
根据本发明的一种实施方式，将所述贴剂从衬底上剥下并贴在使用者皮肤上的24小时内，所述贴剂能够释放总的烟草生物碱含量的约60％以上。
根据本发明的一种实施方式，将所述贴剂从衬底上剥下并贴在使用者皮肤上的24小时内，所述贴剂能够释放总的烟草生物碱含量的约70％以上。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里还包括渗透层，该渗透层可以位于所述不透过性衬里的内侧和/或外侧。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里由多层膜制得。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里由多层聚酯薄膜制得。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里由以下的一个或多个的组合制成：染有颜色的聚烯烃、镀有铝的聚酯、金属箔和可热封的聚烯烃层。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里的厚度为1-500μm。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里的厚度为5-200μm。
根据本发明的一种实施方式，所述不透过性衬里的厚度为10-100μm。
根据本发明的一种实施方式，所述膜包括聚乙烯膜。
根据本发明的一种实施方式，所述膜包括聚酰胺类，例如尼龙6，6；或一定级别的乙烯醋酸乙烯酯共聚物或它们的功能等价物。
根据本发明的一种实施方式，所述膜的厚度为1-500μm。
根据本发明的一种实施方式，所述膜的厚度为5-200μm。
根据本发明的一种实施方式，所述膜的厚度为10-100μm。
根据本发明的一种实施方式，所述膜为无孔的。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂包括粘结剂。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的膜朝向粘结剂(例如，胶带)，可以使用该粘结剂将贴剂固定在使用者的皮肤上。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂包括粘结剂，该粘结剂基本均匀地分布在所述贴剂的整个下部。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂包括粘结剂图案(adhesivepattern)。
所述粘结剂图案可以是任何可能的图案。要提及的分布于贴剂下方的粘结剂的实例为：贴剂周围的周边环(circumferential rim)、周边环和中心点、周边环和一条或多条交叉线，周边环和一个或多个在该周边环中的圆形环(circular rim)。
根据本发明的一种实施方式，所述粘结剂的厚度小于3mm。
根据本发明的一种实施方式，所述粘结剂的厚度小于1mm。
根据本发明的一种实施方式，所述粘结剂的厚度大于0.01μm。
根据本发明的一种实施方式，所述粘结剂的厚度大于0.1μm。
根据本发明的一种实施方式，所述粘结层附着在所述膜上，从而使所述贴剂能够附着到使用者的皮肤上。
根据本发明的一种实施方式，所述空腔形成烟草生物碱的储库。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱以液体形式包含在所述储库内。
根据本发明的一种实施方式，所述烟草生物碱被限定在所述不透过性衬里和所述膜之间的储库内，所述烟草生物碱基本上被粘性的流动性凝胶所固定。
例如，所述凝胶包括纯净水和适当分散的胶凝剂，以得到合适的粘度。
在本发明的一种实施方式中，当使用者激活贴剂时，可以提供额外的剂量。通过这种方式，使用者全天获得了正常的“低”剂量的尼古丁，并且如果出现上瘾症状时能激活贴剂以得到额外的剂量。可以通过例如按压贴剂或通过任何手工或自动方式来进行这种激活作用。
在本发明的一种实施方式中，提供的贴剂包括基质型贴剂和储库型贴剂的组合，从而可以使这两种形式的优点得到利用。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的烟草生物碱的量大于0.5mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的胶凝剂的量小于20mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的胶凝剂的量小于10mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的纯净水的量小于1000mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的纯净水的量小于800mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的烟草生物碱、胶凝剂和纯净水的总量小于1000mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有的烟草生物碱、胶凝剂和纯净水的总量小于800mg。
根据本发明的一种实施方式，所述储库的形状为矩形、圆形或椭圆形。
根据本发明的一种实施方式，所述储库由多个通过密封而分离的小储库组成。
根据本发明的一种实施方式，所述储库为环形。
根据本发明的一种实施方式，所述储库为具有圆角的矩形。
根据本发明的一种实施方式，所述储库的体积小于4000mm3，优选小于3000mm3。
根据本发明的一种实施方式，所述储库的体积小于2000mm3，优选小于1500mm3。
根据本发明的一种实施方式，所述储库的体积大于50mm3，优选大于75mm3。
根据本发明的一种实施方式，可以将贴剂分离成两个或更多的独立的储库型贴剂。
将贴剂沿剥离线(peel line)撕下可以提供两个或更多的单独发挥作用的贴剂。主体贴剂或各个贴剂可以具有剥离角(peel corner)。
根据本发明的一种实施方式，在所述两个或更多的储库型贴剂之间的边部区域内包括预先设置的剥离线。
根据本发明的一种实施方式，所述两个或更多的独立的储库型贴剂的角被预加工成圆角。
可以通过这种方式在制备过程中对储库型贴剂进行成型来事先对贴剂进行圆角加工，从而在剥下贴剂并贴于使用者的皮肤上时，至少一个贴剂基本上没有锋利的角。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂可以被分成两个或更多的独立的具有圆角的贴剂。
根据本发明的一种实施方式，所述储库含有流量控制凝胶。
根据本发明的一种实施方式，所述凝胶由纯净水和胶凝剂组成，所述胶凝剂选自由羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基-甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、吡咯烷酮、以及聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(pluronics)所组成的组中。
根据本发明的一种实施方式，所述胶凝剂为羟丙基甲基纤维素。
根据本发明的一种实施方式，所述胶凝剂为甲基纤维素。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂具有颜色，以匹配使用者的肤色。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂基本上是透明的。
根据本发明的一种实施方式，制得的所述贴剂在衬里上具有图案或图画。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂的总体尺寸小于40cm2。
根据本发明的实施方式的优势在于：能增加烟草生物碱的量而不需要显著地增加贴剂的尺寸(增加尺寸会造成柔韧性的下降)。因此，与高剂量贴剂就意味着大尺寸贴剂的基质型贴剂和粘结剂包药型贴剂相比，本发明的储库型贴剂特别适用于高剂量的贴剂。
因为储库型贴剂能比粘结剂包药型贴剂和基质型贴剂更好地利用尼古丁，因此可以用储库型贴剂来制备能释放大量尼古丁的高剂量贴剂。
例如与粘结剂包药型贴剂相比，根据本发明的一种实施方式的储库型贴剂可以含有很高的尼古丁或烟草生物碱，而在粘结剂包药型贴剂中，由于必须将所有的尼古丁有效地包含在粘结剂中，因此粘结剂中的大量尼古丁对粘结剂造成破坏或在它们之间发生反应。粘结剂的破坏自然就造成了贴剂的松动而粘结剂和烟草生物碱之间的反应也会使贴剂松动和/或使释放的烟草生物碱的量不如所期望的那么高。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂的总体尺寸小于25cm2。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂的总体尺寸大于1cm2。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂的总体尺寸大于2cm2。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂为矩形、圆形或椭圆形。
任何适于在内表面和外表面之间形成空腔的贴剂形状均属于本发明。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂的弯曲强度小于50mN/mm。
根据本发明的一种实施方式，所述储库还含有其他活性成分。
根据本发明的一种实施方式，该贴剂中加入有一种或多种增强剂，以增强所述其他活性成分的吸收。
根据本发明的一种实施方式，所述增强剂的量小于2000mg。
各种具有生理活性的物质表现出不同的透过皮肤的能力。尼古丁很容易就透过皮肤，而其他的具有生理活性的物质(通常分子量较大)必须在协助下才能使大量成分透过皮肤。为了这个目的，在本发明的实施方式中使用增强剂。
合适的渗透增强剂(流量增强剂)优选为单价的饱和或不饱和的具有4-12个碳原子的脂肪醇、脂环醇或芳香醇，例如正己醇或环己醇；具有5-12个碳原子的脂肪烃、脂环烃或芳香烃，例如己烷、环己烷异丙苯等；具有4-19个碳原子的脂环族的或芳香族的醛或酮，例如环己酮、乙酰胺；N，N-二-低级烷基乙酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二乙基乙酰胺；C10-C20烷酰基胺(alkanoylamide)，例如N，N-二甲基月桂酰胺(N，N-dimethyllauroylamide)；1-正C10-C20烷基氮杂环庚-2-酮(1-n-C.sub.10-c.sub.20-alkylazcycloheptan-2-one)，例如1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮(Azone.RTM.laurocapram)；或N-2羟乙基乙酰胺；和已知的载体和/或渗透增强剂，例如脂肪族酯、脂环族酯和芳香族酯；N，N-二-低级烷基亚砜；不饱和油；卤代或硝化的脂肪族或脂环族烃；水杨酸盐；聚乙二醇硅酸盐；和它们的混合物。
根据本发明的贴剂具有适应于使用者皮肤的弹性。由于密封宽度受到贴剂弹性的限制，较低的密封宽度能提高弹性并因此提高对使用者的舒适性。
在本发明的一种实施方式中，贴剂的杨氏模量(Young Modulus)小于50GPa，且与密封宽度无关。
根据本发明的一种实施方式，所述贴剂包括不透过性衬里17和膜14，从而在所述不透过性衬里17和膜14之间限定出储库12，所述膜14是烟草生物碱透过性的且与所述烟草生物碱具有接触，所述不透过性衬里17和所述膜14通过密封11至少部分地相连，其中，所述贴剂的弯曲强度小于约250mN/mm。
根据本发明的一种有利的实施方式，可以使得高剂量尼古丁贴剂具有可接受的膜面积，其特征在于能为使用者提供舒适性。
根据本发明的一种有利的实施方式，高柔韧性、低弯曲强度是有利的。这对于经常四处活动的人群(例如工匠)或在运动过程中或是对于通常需要不受限制移动的人群是特别有效的。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度小于150mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度小于100mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度小于70mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂包括不透过性衬里17和膜14，从而在所述不透过性衬里17和膜14之间限定出储库12，所述膜14是烟草生物碱透过性的且与所述烟草生物碱具有接触，所述不透过性衬里17和所述膜14通过密封11至少部分地相连，其中，所述贴剂的弯曲强度小于约50mN/mm。
根据本发明的实施方式证实了可以通过对基础设计参数进行合适设计，获得与基质型贴剂相当或更好的弯曲强度，并且还证实了可以相对简便对抗弯刚度(bending rigidity)进行调节，例如通过选择密封图案而无需在材料的选择上作出让步。
具体来说，根据本发明的实施方式已表明，通过使用储库型贴剂作为示范系统，可以得到牢固舒适的高剂量尼古丁贴剂。
因此，已经证实将密封图案设计为保持整体的弯曲强度低的同时可以通过增加关键衬里层的厚度或调整其结构来增强由衬里提供的保护。
保持低弯曲强度的另一个好处在于，由于降低了贴剂在弯折过程中破裂的风险和/或当贴于使用者皮肤上时，由于贴剂是沿边缘或角撕下因此降低了发生泄漏的风险，从而使尼古丁发生泄漏最小化。
本发明的另一个重要优点在于，只要使弯曲强度保持在50mN/mm以下，优选保持在40mN/mm以下，即使增大贴剂的尺寸也能获得高剂量尼古丁而不需要以损失使用者舒适度，特别是对尼古丁或相应的生物碱进行封装所涉及的严格的不发生泄露要求为代价。
特别地，已经证实当使整个贴剂的弯曲强度最小化时，通过膜从贴剂向外和向内发生的泄漏(即，由于未充分贴附于使用者皮肤上造成的泄漏)也能被最小化。
根据本发明的实施方式，弯曲强度指的是贴剂贴附于使用者皮肤上时进行“弯曲”的能力。
具体来说，已经证实了得到的烟草生物碱释放贴剂能应用于高剂量且对侵入的空气(intruding air)或贴剂和使用者皮肤间接触面的水分具有高的抵抗性。此外，其柔韧型的结构还能使衬里或密封处发生的泄漏最小化。
在本发明的一种实施方式中，所述不透过性衬里17的弯曲强度大于所述膜14的弯曲强度。
在本发明的一种实施方式中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为1mN/mm。
根据本发明的优选实施方式，弯曲强度必须至少为1mN/mm才能确保膜在使用过程中的适当保护性。所以，应该将衬里设计成具有最小的弯曲强度以防止膜发生泄漏和损坏。
在本发明的一种实施方式中，不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm，且所述贴剂的弯曲强度小于约50mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm，且所述贴剂的弯曲强度小于约40mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的不透过性衬里的弯曲强度至少小于约30mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度小于约25mN/mm。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度约为1-30mN/mm。
根据本发明的一种优选实施方式，为了获得贴剂强度、牢固的贴剂附着性和使用舒适性的有利结合，应该使尼古丁释放贴剂的弯曲强度处于特定的期望范围内。
在本发明的一种实施方式中，衬里17包括多层结构。
在本发明的一种实施方式中，所述烟草生物碱贴剂为尼古丁储库型贴剂。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的弯曲强度大于约2mN/mm。
根据本发明的优选实施方式，为了促进活性成分(特别是烟草生物碱)的适当的分布，需要一定程度的刚性。具有一定刚性的情况下，储库可以保持恒定或者至少是适当稳定的形式。
此外，将贴剂置于使用者身上时需要最小量的刚度。
根据本发明有利的实施方式，已经显示出过低的密封宽度会造成尼古丁在衬底层和膜之间通过密封发生泄漏的风险。降低密封宽度则会使密封质量下降。另一方面，还发现实际上可以将密封宽度做成小于预期宽度而仍然保持牢固的密封。鉴于降低密封宽度会使整个贴剂的具有较高的柔韧性，这反过来又产生增强的密封。
在本发明的一种实施方式中，所述烟草生物碱的量大于110mg，优选大于160mg，最优选大于210mg。
在本发明的一种实施方式中，所述贴剂的(储库体积)/(释放面积)比值大于1mm3/cm2
在本发明的一种实施方式中，将所述烟草生物碱包装于可控气氛(controlled atmosphere)中。
将烟草生物碱贴剂包装于可控气氛中，可以在确保贴剂的储存期方面获得改进的特性。优选从制造开始直到贴附于使用者的过程中，将贴剂保持在受控气氛中。优选惰性气体作为受控气氛的气体，以防止与烟草生物碱发生反应。
例如当氧气的量接近于空气中氧气的量时，尼古丁可能发生降解或与氧气反应从而降低了贴剂的效果。
在本发明的一种实施方式中，所述受控气氛为氮气。
附图说明
现在将结合附图对本发明进行描述，其中
图1描述了本发明实施方式的俯视图，
图2a描述了本发明所述实施方式的侧视图，
图2b描述描述了图2a的放大图以显示不同的构件，
图2c描述了将图2b的贴剂从衬底上剥下并弯曲置于表面上，
图3a、图3b、图3c、图4a、图4b、图4c、图5a、图5b、图5c、图5d、图5e和图5f描述了根据本发明实施方式的其他实施方式，且
图6a和图6b描述了如何对贴剂或贴剂构件的弯曲强度进行测量。
具体实施方式
图1示出了根据本发明的一种实施方式的储库型经皮贴剂10的俯视图。衬里层覆盖了贴剂10的整个上部而未标出；参见例如图2b所示的衬里层17，它防止了储库的内容物从背面脱离储库型贴剂。此外，所述衬里能够保护储库内的活性成分抵挡紫外线(UV)辐射和水分。而且，衬里能够起到抵抗施加在膜上的机械冲击的屏障作用。贴剂10包括位于衬里层下方的储库12、剥离带(peel strip)13和密封11。下文中将进一步地对贴剂10的部分进行解释。
将贴剂贴赋于使用者皮肤上之前，剥离带13便利了衬底16与粘结剂15的分离。这能在图2b中观察到。
图2a表示了上述储库型经皮贴剂10沿图1中I-I线的截面图。为了将不同层进行区分，在图2b中示出了放大图，根据该图对各层进行阐释。储库型经皮贴剂10包括不透过性衬里层17，该不透过性衬里层17提供了防止储库12的内容物泄漏至环境中的封闭层并防止储库的内容物暴露于例如水分或阳光下。通过膜14并进一步通过粘结剂层15最终达到并透过使用者的皮肤，才是储库12内容物的所期望的途径。
将不同的层密封在一起得到具有密封宽度w的密封11。
不透过性衬里层17限定了贴剂在使用中的非朝向皮肤部分侧(或远离皮肤侧)。所选材料应该耐尼古丁，并应该表现出最低的尼古丁透过性。由于尼古丁在紫外光下发生降解，所以衬里层应该为不透明的。
优选的材料是染有颜色的聚烯烃、镀有铝的聚酯、金属箔和可热封的聚烯烃层的组合。聚酯对尼古丁的透过性小于0.2μg·100μm/cm2·h。优选的衬里为多层聚酯薄膜，例如可商购自3M公司的ScotchpakTM 9730。
由于实际上只有相当少量的材料能真正地不透过尼古丁，从而在储存或使用过程中充分地保持装载的尼古丁，可以尝试使用的其他低透过性材料包括，例如金属箔、金属化的多层箔(polyfoils)、复合箔或含有聚酯的薄膜、特氟纶(聚四氟乙烯)型材料，或能发挥相同作用的上述材料的类似物。
储库层12可以有种形式，例如纯尼古丁、液体稀释的尼古丁或被凝胶固定的尼古丁。所述凝胶可以由不同的物质制得，优选甲基纤维素。将储库12用作尼古丁的仓库并保持与膜层14的良好接触。储库层12不会对速率控制机理产生任何可检测到的影响。
所述储库的内容物可以为任意的烟草生物碱，优选为尼古丁。
本文中和权利要求书中使用的术语烟草生物碱指的是游离碱形式或药用可接受酸和盐形式的尼古丁或类尼古丁生物碱，例如降烟碱、山梗碱等。从作为尼古丁和降烟碱来源的烟草中和作为山梗碱来源的北美山梗菜和单利草(印度烟草)中获得这些类型的植物生物碱。
烟草生物碱可以进一步地与其他具有生理活性的物质结合，所述其他具有生理活性的物质能补偿贴剂中烟草生物碱产生的生理效果，或者简单地为贴剂增加了其他功能。
用来对装置的主要活性成分进行描述的术语“具有生理活性的物质”指的是该装置在贴用时的治疗效果、预防效果或其他药理和/或生理效果。可以用于本发明装置的药物类型的实例包括抗炎药；镇痛剂；抗关节炎药；抗痉挛药；抗抑郁症药；抗精神病药；镇静剂；抗焦虑药物；抗麻醉剂；抗帕金森病剂(antiparkinsonism agents)；胆碱能激动剂；抗癌药；免疫抑制剂；抗病毒剂；抗生素剂；食欲抑制剂；止吐药；抗胆碱药；抗组胺药；抗偏头痛剂(antimigraine agents)；冠状血管扩张药；脑血管扩张药或外周血管扩张药；激素制剂；避孕剂；抗血栓形成剂；利尿剂；抗高血压剂；心血管药；硝化甘油，或任意其他的亚硝酸盐和/或硝酸盐、东莨菪碱(scopolamine)或它们的组合；雌甾二醇(oestradiol)；孕酮；睾丸酮；双氯芬酸(diclofenac)；羟丁宁(oxibutunin)；褪黑激素；可乐定(clonodine)；利多卡因(lidocaine)/利诺卡因(lignocaine)；布洛芬；洛非西定；硝苯吡啶(nifedipine)；吗啡；纳络酮(naloxone)；阿朴吗啡(apomorphine)；地西泮(diazepam)；5-氟脲嘧啶(5-flourouracil)；丁丙诺啡(buprenorphine)；倍他司汀(betahistitine)；甲氧氯普胺(metoclopromide)；紫杉醇；大麻等。这些类型的药物或者是本身自然地能渗透穿过皮肤，或者通过对皮肤使用经皮吸收增强剂进行处理后而渗透穿过皮肤。由于使用者的接受程度，限制了装置的尺寸，优选药物以低浓度存在于血流中也能发挥作用。具体的药的实例为：甾族化合物，例如雌二醇、孕酮、炔诺孕酮(norgestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸甲羟孕酮、3-酮基地索高诺酮(3-ketodesogestrel)、睾丸酮和它们的酯；硝基化合物，例如硝化甘油和硝酸异山梨酯；尼古丁；扑尔敏(chlorpheniramine)；特非那定(terfenadine)；曲普利啶(triprolidine)；氢化可的松；昔康(oxicam)衍生物，如吡罗昔康(piroxicam)；酮洛芬(ketoprofen)；粘多糖酶(mucopolysaccharidases)，例如硫粘多糖酶(thiomucase)；丁丙诺啡；芬太尼(fentanyl)；纳洛酮；可待因(codeine)；二氢麦角胺(dihydroergotamine)；苯噻啶(pizotiline)；沙丁胺醇(salbutamol)；特普他林(terbutaline)；前列腺素类，例如，米索前列醇(misoprostol)和恩前列素(enprostil)；奥美拉唑(omeprazole)；丙咪嗪(imipramine)；苯酰胺类，例如甲氧氯普胺(metoclopamine)；东莨菪碱；肽类，例如生长释放因子(growth releasing factor)和生长激素释放的抑制因子；可乐定；二氢吡啶类，例如，硝苯吡啶；维拉帕米(verapamil)；麻黄碱；吲哚洛尔(pindolol)；美托洛尔(metoprolol)；螺内酯(spironolactone)；盐酸尼卡地平(nicardipinehydrochloride)；骨化三醇(calcitriol)；噻嗪类，如二氢氯噻(hydrochlorothiazide)；氟桂嗪(flunarizine)；悉尼酮亚胺类(sydononimines)，例如吗多明(molsidomine)；硫酸化多糖类，例如肝素部分；和这些化合物的药物可接受的酸或碱。可以注意到根据本发明实施方式的储库型贴剂确实适用于释放一种或多种选自上述列举中的生物活性物质或释放与该生物活性物质烟草生物碱的组合。
膜层14形成控速部分指的是控制尼古丁从贴剂到皮肤的流量。考虑到尼古丁的侵袭和对尼古丁具有合适的透过性来选择合适的材料。选作膜层14的聚合物应该与其他的组分相容，并在贴剂制造(例如浇铸或热封)所使用的标准技术下具有可行性。致密的无孔膜具有超越了微孔材料的显著优势。微孔膜通过孔流(pore flow)释放贴剂的内容物。因此，在具有孔的面积处，皮肤暴露于原料尼古丁下。
而且，在使用了例如尼古丁的挥发性液体时，通过孔发生的流动很快因此迅速耗尽了该系统，还使皮肤在贴剂的有效期内吸收了过量的尼古丁。相反地，尼古丁在无孔薄膜中的扩散是由于尼古丁在薄膜中的溶解，然后在浓度梯度下发生扩散而发生的。通过选择具有合适透过性的材料，并将膜制成合适厚度，可以将系统设计为以安全、受控的方式在12或24小时内逐步地将其装载的尼古丁释放出来。此外，这种溶解/扩散机制保护了使用者的皮肤不暴露在过量的原料尼古丁中。
优选的膜聚合物为可商购得到的低密度、中密度或高密度聚乙烯。特别合适的膜聚合物是3M公司旗下商品名为CoTranTM 9728 EVA的膜，但是来自3M公司的与胶带接触的其他聚乙烯膜也是十分合适的。其他可能的膜材料为聚酰胺类，例如尼龙6，6；或一定级别的乙烯醋酸乙烯酯共聚物。这些材料的功能等价物也属于本发明的范围。可以将所选的聚合物在有机溶剂中制备成溶液，在玻璃板或模具内进行浇注，然后进行干燥以使溶剂蒸发来形成所述膜层。对得到的薄膜的厚度进行剪裁以获得期望的尼古丁流量。用于经皮贴剂膜的厚度通常为约5-200μm。可选择地，可以商购已经为薄膜形式的膜。可以通过在贴剂周围将衬里与膜层进行热封来制备这种类型的经皮贴剂。
可以在热封前或热封后加入尼古丁制剂。如果在热封前加入制剂，则便于对衬里进行成型，从而形成用来保持尼古丁的空腔，或者使尼古丁凝胶化。如果在热封后加入制剂，则可以将尼古丁注入到通过热封工艺形成的小袋中，然后将注射孔密封。
粘结剂层15应该能与尼古丁相容，并且允许有效的尼古丁流量。此外，粘结剂应该满足针对经皮贴剂用粘结剂在生物相容性、易于使用和除去等方面的标准。适用于本发明实践的粘结剂包括允许作为医用的压敏性粘结剂。优选为耐胺类型(amine-resistant types)，因此粘结剂不会受到尼古丁的破坏。一系列有用的粘结剂可以由Advanced Medical Solutions有限公司提供。特别合适的是AMS压敏粘结剂No.10001875。可选择地，可以使用耐胺的丙烯酸型粘结剂。可以将粘结剂层直接浇铸在膜的朝向皮肤一侧，或者将其整体制成薄膜。可选择地，可以使用具有或不具有控制尼古丁流量特性的医用胶带。
剥离衬底(release liner)16可以包括单层或多层。合适的剥离衬底可以由以下的材料制成：例如聚酯、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、尼龙、聚氯乙烯和特种纸(specialtypapers)；并且所述剥离衬底包括Akrosil生物剥离衬底、Scotchpak 1022剥离衬底、Adhesives Research AR5MS、Custom Coating和HDPE上的Laminating7000或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。通过例如硅层对剥离衬底进行处理能有利地防止在粘结剂层15和剥离衬底16之间发生不期望的粘接。一般来说，应该通过粘结力使撕开线附着在膜上，这种粘结力小于将膜保持在衬里上的粘结力以避免撕开剥离衬底时对密封或膜造成破坏。
可以将多个层用胶水粘结在一起(或优选通过对多个层进行热封)进行密封11。如图2b所示，在任何情况下密封都具有一定密封宽度w。所述密封宽度w对储库型贴剂的功能产生至关重要的影响。如果密封宽度过小，就会有储库内容物从密封侧部漏出并进入环境的风险。另一方面，过大的密封宽度使储库型贴剂周围产生较大的硬度，从而导致储库型贴剂对使用者的贴用舒适性降低。当置于弯曲表面(例如手臂或腿处)时，这种更高的硬度还会增加贴剂的角或侧边从使用者皮肤上发生脱落的风险。一旦储库型贴剂的角或侧边从皮肤上脱落，则立即造成储库内容物流入周围环境的风险。由于贴剂的脱落部分会发生扩张并导致更大部分的贴剂发生脱落，因此上述风险会随着时间而增高。
图2c描述了剥下剥离衬底16并置于表面20上的贴剂10。该表面可以为任意表面，但最好是储库型贴剂使用者的皮肤。将贴剂置于皮肤上，优选置于具有少量毛发的皮肤部位上并优选置于薄皮肤(thin skin)上。在粘结剂层15的协助下，将贴剂10附着于皮肤上。
图3a、图3b、图3c、图4a、图4b、图4c、图5a、图5b、图5c、图5d、和图5e描述了根据本发明实施方式的其他实施方式。图3a、图3b和图3c描述了整体尺寸不同的储库型贴剂31、32和33。图4a描述了本发明的实施方式41。所描述的贴剂41包括密封11，该密封11在衬里和膜(未示出)之间形成储库。所述贴剂包括剥离角13。其他的贴剂组成可以与已在图1至图2c中描述的贴剂组成相对应。为了进行阐释，将贴剂41作为对其他实施方式进行阐释的起点。应该注意到的是，大量的在尺寸、形状等方面的改变可以在本发明的范围内使用。图4b描述了提供有额外的剥离角13a的贴剂42。其他的贴剂组成可以与已在图1至图2c中描述的贴剂组成相对应。这一改变使得剥离衬底更容易被撕开。更多数量的剥离角、剥离角的尺寸或剥离面积可以在本发明的范围内使用。一般来说，根据本发明的实施方式，剥离角是优选而非必须的。图4c描述了本发明的另一种实施方式43，其中减少了密封11的密封宽度w以提高贴剂43结构的的柔韧性和/或降低贴剂43结构的弯曲强度。
图5a至图5f描述了根据本发明的另一种实施方式，该实施方式与密封结构的变化有关。图5a表示了具有密封11和剥离角13的贴剂51。在图5a至图5f中表示的其他贴剂组成可以与已经在图1至图2c中描述的贴剂组成相对应。贴剂51具有位于储库中央的另外的密封点(seal spot)520，从而使衬里和储库固定。在此处的固定将维持储库的形状并保持凝胶的分布。图5b中的贴剂52阐述了所作出的另一改变，其中提供了两个密封点(seal spot)521和522。可以通过这种方式提供任意数量的密封点来对根据本发明实施方式的贴剂进行固定。
图5c表示了的贴剂53在膜和衬里之间增加了横跨贴剂的密封，这就将贴剂分割成两个具有独立储库12a和12b的独立的贴剂。剥离线523将增加的密封分割为两个可以方便分离的贴剂。通过这种方式，可以在仅置于皮肤上作为整体而正常使用。此外，还能将贴剂沿剥离线523撕下从而分割成两个独立的贴剂，它们中的每一个具有一半的剂量。图5d示出的另一种实施方式描述了贴剂54，该贴剂54具有将贴剂分为4个独立贴剂，每个贴剂具有总量的1/4剂量的2条增加的密封。通常地，对于图5a至图5e中描述的贴剂来说，应该注意到许多在尺寸、形状等方面的改变可以在本发明的范围内使用。
图5e显示了图5c和图5d所示实施方式的进一步的实施方式。贴剂55中，将分离该贴剂所暴露的全部的角预加工为圆角，以避免使用者沿剥离线524分离贴剂时碰到锋利的角。优选在制造贴剂的过程中进行圆角加工。
图5f显示了沿图5e中的贴剂55(也可以是图5c和图5d中的任何贴剂)的II-II线的截面图。由储库限定的密封宽度标记为w。
各种具有生理活性的物质表现出不同的透过皮肤的能力。尼古丁很容易就透过皮肤，而其他的具有生理活性的物质(通常分子量较大)必须在协助下才能使大量成分透过皮肤。为了这个目的而在本发明的实施方式中使用增强剂。
合适的渗透增强剂(流量增强剂)优选为单价的饱和或不饱和的具有4-12个碳原子的脂肪醇、脂环醇或芳香醇，例如正己醇或环己醇；具有5-12个碳原子的脂肪族烃、脂环烃或芳香烃，例如己烷、环己烷异丙苯等；具有4-19个碳原子的脂环族或芳香族的醛或酮，例如环己酮、乙酰胺；N，N-二-低级烷基乙酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二乙基乙酰胺；C10-C20烷酰基胺，例如N，N-二甲基月桂酰胺；1-正C10-C20烷基氮杂环庚-2-酮(1-n-C.sub.10-c.sub.20-alkylazcycloheptan-2-one)，例如1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮(Azone.RTM.laurocapram)；或N-2羟乙基乙酰胺；和已知的载体和/或渗透增强剂，例如脂肪族酯、脂环族酯和芳香族酯；N，N-二-低级烷基亚砜；不饱和油；卤代或硝化的脂肪族或脂环族烃；水杨酸盐；聚乙二醇硅酸盐；和它们的混合物。
以下的实施例将进一步阐述本发明的实施方式。应该理解的是，这些实施例是为了阐述目的而对本发明进行限制。
实施例1：
制备上述具有衬里层、膜和粘结剂的储库型贴剂，该储库型贴剂的贴剂释放面积为3.2cm2，在储库内含有与170mg的胶凝剂混合的20mg的尼古丁。在这种情况中，获得的贴剂的烟草生物碱含量与贴剂释放面积的比值为6.25mg/cm2。
已经证实具有这种储库内的尼古丁与贴剂释放面积的比值的贴剂是令人满意的。
实施例2：
制备多个具有相同贴剂释放面积(9.52cm2)的储库型贴剂，数据列于表1中。
表1
贴剂   凝胶含量(mg)   尼古丁含量(mg) 类型   面积(cm2)   流量(mg/h*cm2)
  A   190   19   15mg/16h   9.52   0.10
  B   260   26   21mg/24h   9.52   0.09
  C   190   26.6   21mg/24h   9.52   0.09
  D   285   39.9   31.5mg/24h   9.52   0.14
  E   500   50   40mg/24h   9.52   0.18
  F   1000   100   80mg/24h   9.52   0.35
  G   1500   150   120mg/24h   9.52   0.53
  H   1500   210   165mg/24h   9.52   0.72
  I   1500   300   237mg/24h   9.52   1.04
已经证实了所有的贴剂A-I在释放尼古丁方面是和在人体上粘紧的效果方面是令人满意的。表1中的流量按单位时间内单位贴剂释放面积上释放的尼古丁来计算，而不是单位时间内单位贴剂释放面积上的总尼古丁含量。因此，这反映了实际的释放量，即，对于贴剂A，流量为15mg/16h*cm2＝0.10mg/h*cm2。
实施例3：
按照实施例1制备一系列的具有更高比值的储库型贴剂。该系列中的比值由以下比值组成：约为10mg/cm2、20mg/cm2、40mg/cm2、60mg/cm2、80mg/cm2、100mg/cm2。已经证实了比值高达100mg/cm2的贴剂是令人满意的。
实施例4：
按照实施例1制备一系列的具有更大贴剂面积的储库型贴剂，其贴剂释放面积分别为3.2cm2、6.3cm2、9.52cm2、14.3cm2、20.1cm2、27.6cm2和35.7cm2。更大尺寸的贴剂使其能含有并释放更多量的尼古丁，同时降低使用者皮肤被尼古丁烧伤的风险。
实施例5：
除非另有说明，说明书中提到的对弯曲强度进行的测试是建立在ISO178标准的基础上的。如图6a和图6b所示，该测试对3点载荷条件下将材料进行弯曲所需的力量进行测量。将需要测量弯曲强度的材料62置于支撑结构60和61提供的支撑范围上。在材料62的中间，辊63向下压材料并在一定范围内对使材料下移dmm所需要的力进行测量。
支撑结构60和61之间的间隔为30mm。使材料62发生弯曲的辊63的速度为5mm/min。通过对使材料向下移动d＝1mm至d＝5mm所需要的力进行测量而得到结果。除非另有说明，对根据本发明实施方式的贴剂的弯曲强度的描述均参照上述测量方法进行。

Claims (107)

1.一种用于将烟草生物碱进行经皮给药的烟草生物碱贴剂(10、41、42、43、51、52、53、54)，该贴剂包括不透过性衬里(11)和膜(14)，从而在所述不透过性衬里(11)和膜(14)之间限定出储库(12)，所述膜是烟草生物碱透过性的且与所述烟草生物碱具有接触，所述烟草生物碱与具有粘性的流动性凝胶混合在一起，所述不透过性衬里和所述膜通过密封而至少部分地相连，并且其中，所述烟草生物碱的量大于10mg。
2.根据权利要求1所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱的量大于20mg。
3.根据权利要求1或2所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱的量大于40mg。
4.根据权利要求1-3中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱的量大于60mg，优选大于80mg，最优选大于100mg。
5.根据权利要求1-4中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱通过所述膜的起始流量大于10μg/cm2h。
6.根据权利要求1-5中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱通过所述膜的起始流量大于50μg/cm2h。
7.根据权利要求1-6中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱通过所述膜的起始流量大于100μg/cm2h。
8.根据权利要求1-7中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱通过所述膜的起始流量大于400μg/cm2h。
9.根据权利要求1-8中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂中的烟草生物碱与所述贴剂的释放面积之间的比值大于1mg/cm2。
10.根据权利要求1-9中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂中的烟草生物碱与所述贴剂的释放面积之间的比值大于2.5mg/cm2。
11.根据权利要求1-10中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，释放出的烟草生物碱和所述贴剂的释放面积之间的比值大于0.5mg/cm2。
12.根据权利要求1-11中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，释放出的烟草生物碱和所述贴剂的释放面积之间的比值大于1mg/cm2。
13.根据权利要求1-12中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，释放出的烟草生物碱和所述贴剂的释放面积之间的比值大于1.5mg/cm2。
14.根据权利要求1-13中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，释放出的烟草生物碱和所述贴剂的释放面积之间的比值大于2.5mg/cm2。
15.根据权利要求1-14中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的尼古丁透过性大于20μg·100μm/cm2·hr。
16.根据权利要求1-15中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的尼古丁透过性大于50μg·100μm/cm2·hr。
17.根据权利要求1-16中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的尼古丁透过性大于220μg·100μm/cm2·hr。
18.根据权利要求1-17中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封包括胶水密封。
19.根据权利要求1-18中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封包括热封。
20.根据权利要求1-19中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封的宽度至少为1mm，优选为至少1.5mm。
21.根据权利要求1-20中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封的宽度至少为2.0mm。
22.根据权利要求1-21中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封的宽度最多为10.0mm。
23.根据权利要求1-22中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜和所述衬里在所述贴剂的周边处相连。
24.根据权利要求1-23中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封包括所述膜和所述衬里之间的环形密封和位于环形密封内的一个或多个密封点。
25.根据权利要求1-24中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述密封包括环形密封和任意的图案。
26.根据权利要求1-25中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂包括可分离的剥离衬底(16)。
27.根据权利要求1-26中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述可分离的剥离衬底包括一个或多个剥离角。
28.根据权利要求1-27中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述可分离的剥离衬底通过粘结力附着在所述贴剂的膜上，该粘结力小于所述膜和所述衬里之间的粘结力。
29.根据权利要求1-28中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱包括尼古丁。
30.根据权利要求1-29中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，从所述贴剂被剥下所述衬底并贴在使用者皮肤上起的24小时内，所述贴剂能够将烟草生物碱总含量的约50％以上释放至使用者。
31.根据权利要求1-30中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，从所述贴剂被剥下所述衬底并贴在使用者皮肤上起的24小时内，所述贴剂能够将烟草生物碱总含量的约60％以上释放至使用者。
32.根据权利要求1-31中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，从所述贴剂被剥下所述衬底并贴在使用者皮肤上起的24小时内，所述贴剂能够将烟草生物碱总含量的约70％以上释放至使用者。
33.根据权利要求1-32中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里还包括渗透层，该渗透层位于所述不透过性衬里的内侧和/或外侧。
34.根据权利要求1-33中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里由多层膜制得。
35.根据权利要求1-34中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里由多层聚酯薄膜制得。
36.根据权利要求1-35中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里由以下的一个或多个的组合制得：染有颜色的聚烯烃、镀有铝的聚酯、金属箔和可热封的聚烯烃层。
37.根据权利要求1-36中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的厚度为1-500μm。
38.根据权利要求1-37中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的厚度为5-200μm。
39.根据权利要求1-38中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的厚度为10-100μm。
40.根据权利要求1-39中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜包括聚乙烯膜。
41.根据权利要求1-40中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜包括：聚酰胺，例如尼龙6，6；或一定级别的乙烯醋酸乙烯酯共聚物或它们的功能等价物。
42.根据权利要求1-41中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的厚度为1-500μm。
43.根据权利要求1-42中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的厚度为5-200μm。
44.根据权利要求1-43中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜的厚度为10-100μm。
45.根据权利要求1-44中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述膜为无孔的。
46.根据权利要求1-45中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂包括粘结剂。
47.根据权利要求1-46中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂包括粘结剂，该粘结剂基本均匀地分布在所述贴剂的整个下部。
48.根据权利要求1-47中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂包括粘结剂图案。
49.根据权利要求1-48中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述粘结剂的厚度小于3mm。
50.根据权利要求1-49中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述粘结剂的厚度小于1mm。
51.根据权利要求1-50中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述粘结剂的厚度大于0.01μm。
52.根据权利要求1-51中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述粘结剂的厚度大于0.1μm。
53.根据权利要求1-52中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述粘结层附着在所述膜上，从而使所述贴剂能够附着到使用者的皮肤上。
54.根据权利要求1-53中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱的储库是由空腔形成的。
55.根据权利要求1-54中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱以液体形式包含在所述储库内。
56.根据权利要求1-55中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱被限定在所述不透过性衬里和所述膜之间的储库内，所述烟草生物碱基本上被粘性的流动性凝胶所固定。
57.根据权利要求1-56中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的烟草生物碱的量大于0.5mg。
58.根据权利要求1-57中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的胶凝剂的量小于20mg。
59.根据权利要求1-58中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的胶凝剂的量小于10mg。
60.根据权利要求1-59中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的纯净水的量小于1000mg。
61.根据权利要求1-60中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的纯净水的量小于800mg。
62.根据权利要求1-61中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的烟草生物碱、胶凝剂和纯净水的总量小于1000mg。
63.根据权利要求1-62中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有的烟草生物碱、胶凝剂和纯净水的总量小于800mg。
64.根据权利要求1-63中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库的形状为矩形、圆形或椭圆形。
65.根据权利要求1-64中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库由多个通过密封而分离的小储库组成。
66.根据权利要求1-65中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库为环形。
67.根据权利要求1-66中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库基本上为具有圆角的矩形。
68.根据权利要求1-67中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库的体积小于4000mm3，优选小于3000mm3。
69.根据权利要求1-68中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库的体积小于2000mm3，优选小于1500mm3。
70.根据权利要求1-69中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库的体积大于50mm3，优选大于75mm3。
71.根据权利要求1-70中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，可以将所述贴剂分成两个或更多的独立的储库型贴剂。
72.根据权利要求1-71中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，在所述两个或更多的储库型贴剂之间的边部区域内包括预先设置的剥离线(523)。
73.根据权利要求1-72中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述两个或更多的独立的储库型贴剂的角被预加工成圆角。
74.根据权利要求1-73中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂被分成两个或更多的独立的具有圆角的贴剂。
75.根据权利要求1-74中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库含有流量控制凝胶。
76.根据权利要求1-75中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述凝胶由纯净水和胶凝剂组成，所述胶凝剂选自由羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基-甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)、吡咯烷酮、以及聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物所组成的组中。
77.根据权利要求1-76中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述胶凝剂为羟丙基甲基纤维素。
78.根据权利要求1-77中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述胶凝剂为甲基纤维素。
79.根据权利要求1-78中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂具有颜色，以匹配使用者的肤色。
80.根据权利要求1-79中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂基本上是透明的。
81.根据权利要求1-80中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，制得的所述贴剂在衬里上具有图案或图画。
82.根据权利要求1-81中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的总体尺寸小于40cm2。
83.根据权利要求1-82中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的总体尺寸小于25cm2。
84.根据权利要求1-83中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的总体尺寸大于1cm2。
85.根据权利要求1-84中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的总体尺寸大于2cm2。
86.根据权利要求1-85中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂为矩形、圆形或椭圆形。
87.根据权利要求1-86中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度小于50mN/mm。
88.根据权利要求1-87中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述储库还含有其他活性成分。
89.根据权利要求1-88中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，该贴剂中加入有一种或多种增强剂，以增强所述其他活性成分的吸收。
90.根据权利要求1-89中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述增强剂的量小于2000mg。
91.根据权利要求1-90中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度小于约250mN/mm。
92.根据权利要求1-91中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度小于50mN/mm。
93.根据权利要求1-92中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里(17)的弯曲强度大于所述膜(14)的弯曲强度。
94.根据权利要求1-93中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm。
95.根据权利要求1-94中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为1mN/mm。
96.根据权利要求1-95中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm，且其中所述贴剂的弯曲强度小于约50mN/mm。
97.根据权利要求1-96中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述不透过性衬里的弯曲强度至少为0.5mN/mm，且其中所述贴剂的弯曲强度小于约40mN/mm。
98.根据权利要求1-97中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的所述不透过性衬里的弯曲强度至少小于约30mN/mm。
99.根据权利要求1-98中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度小于约25mN/mm。
100.根据权利要求1-99中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度约为1-30mN/mm。
101.根据权利要求1-100中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述衬里(17)包括多层结构。
102.根据权利要求1-101中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱贴剂为尼古丁储库型贴剂。
103.根据权利要求1-102中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的弯曲强度大于约2mN/mm。
104.根据权利要求1-103中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述烟草生物碱的量大于110mg，优选大于160mg，最优选大于210mg。
105.根据权利要求1-104中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述贴剂的(储库体积)/(释放面积)的比值大于1mm3/cm2。
106.根据权利要求1-105中的任意一项所述的烟草生物碱贴剂，其中，该贴剂是在受控气氛中包装的。
107.根据权利要求106所述的烟草生物碱贴剂，其中，所述受控气氛为氮气。
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