CN1494421A - 以尼古丁作为有效成分的高柔韧性的经皮治疗体系 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以尼古丁作为有效成分且具有特别高的柔韧性的经皮治疗体系。此柔韧性由于该体系能立即适应皮肤表面及其持续的运动而显著地改善在皮肤上涂敷后的舒适性。出人意外地，尽管至少有一些同样薄的这种体系，本发明的尼古丁－TTS比目前常见的市场主导品牌的尼古丁－TTS产品明显更柔韧。

Description

以尼古丁作为有效成份的 高柔韧性的经皮治疗体系
现有技术
在市场上及许多专利说明中已对含尼古丁的经皮治疗体系(TTS)有描述。其实例有：EP-A 708 627、EP-A 366 240、EP-A 720 474、US-A5,364,630、WO 95/24172、WO 94/04109、WO 00/33812、WO 88/01516。此外目前市场上的TTS主导产品品牌有：Nicotinell(在美国称为Habitrol)、Nicorette(在美国称为Nicotrol)及Nicoderm。
有二个问题基本上决定尼古丁-TTS的发展：
1.尼古丁具有相当的挥发性。其加大了包含干燥步骤的制备方法的难度或使之不可能。
2.尼古丁对于一般用于生产TTS的聚合物及塑料膜是强力增塑剂或溶剂。
问题1导致不必干燥含尼古丁的材料的工序的开发，尼古丁因而不会经蒸发或气化而丧失。
问题2导致许多抗尼古丁的聚合物及塑料膜的发展。此不仅涉及压感性粘合调配物，还涉及TTS的保护层及底层以及适宜的原始包装材料。
至今此类问题的解决均与复合体系结构的某些兼容性有关，尤其是TTS的厚度。
为了避免涂敷及干燥过程，可采用将部分或全部TTS或其个别层压印的方法，但此类方法需要有吸收能力的纤维网或纸的存在。尼古丁还要能够以液态或浓稠的形式送入容纳体系。制造这种体系需要昂贵的费用，经常很厚且外观不良。另外还可使用热熔方法以避免使用溶剂而无须干燥。然而，这类方法可选用的聚合物及辅助剂却有限。尼古丁的增塑性特征已证实特别是对于压感性丙烯酸酯粘合剂的应用存在问题，因为此类粘合剂即便是纯净的形式就已经具有较低的玻璃转变温度(Glasiibergangstemperatur)，致使其对人类皮肤有高度自发粘着性。所以即便是低浓度的尼古丁也会导致临界的柔软牢固性，其造成涂油及抽丝，且一般对于机械或手工操作不具有足够的可操作性。
由此采用了压感性丙烯酸酯粘合剂体系，该类体系几乎全部具有厚的多重层状结构，各层状结构仅能吸收相当低浓度的尼古丁。虽然丙烯酸酯类也可选择相对高分子量的产品，其较大的分子量对增塑物质例如尼古丁具有较大的抗性，但此类体系只能用热熔方法进行加工。这种丙烯酸酯只能应用于医药目的，相对于基于溶剂的压感性粘合剂，只提供极有限的选择。因此提出许多对尼古丁较不具敏感性的其它聚合物体系，例如烃聚合物，如聚异丁烯或聚丁烯以及苯乙烯与异戊二烯或丁二烯的嵌段共聚物。亦有人提出硅聚合物，但可用的此类聚合物绝对昂贵。最后，市场供应的有相同尼古丁分配能力的体系具有明显巨大的差异，此结果还受到体系对尼古丁用量的不同抗性的影响。
一般而言，抗尼古丁聚合物应该具有较高分子量和/或对于压感性粘合剂较高的玻璃转变温度。极少有相符合的在其上使用溶剂加工成压感性丙烯酸酯粘合剂的用于制备TTS的常用聚合物。
总而言之，目前市场上的尼古丁-TTS相较于内含其它有效成分(如雌激素)的常见基质体系，构造得太厚且太硬。由此降低了贴带区域为20-30cm2的体系的舒适性。
发明
本发明目标在于提供薄且高柔韧性的尼古丁-TTS，相较常见的尼古丁-TTS具有改善的贴带舒适性。此外该体系构造应尽可能简单并能使用内含溶剂的涂层制备。
本发明通过一种经皮治疗体系实现此目标，该体系包含尼古丁及视需要其它作用于中枢神经系统上的有效成分和/或辅助剂，且其组成包括：防尼古丁及其它有效成分和辅助剂渗透的底层(1)，优选亦防水蒸汽渗透；紧邻底层内含尼古丁的中间基质层(2)、另一内含尼古丁的基质层(3)、及可剥离的保护膜(4)，其特征在于，所有的基质层均由可含溶剂加工的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，其中，这些薄层的总厚度(即基质层与底层，不包括保护膜(4))不超过250μm。本发明的经皮治疗体系只使用可含溶剂加工的(甲基)丙烯酸酯共聚物，不需要异类聚合物构成的强化层或例如纸或纤维网做成的支撑体。
在此对于(甲基)丙烯酸酯共聚物的理解是指由丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯(即适宜地含有1-8个烷基，优选1-6，尤其是1-4个碳原子的烷酯类)构成的共聚物。此类型的共聚物亦可合并使用醋酸乙烯酯、丙烯酸、和/或甲基丙烯酸加以制备。对于“可含溶剂加工”的性质的理解是指(甲基)丙烯酸酯共聚物在有机溶剂中可溶解或能膨胀直至可轻易地进行浇注的程度。具有此能力的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选其分子量不超过约400kDa。本文无法对此设下严格的限制，因为例如加入某些辅助剂可影响(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶解度。
负载尼古丁的经皮治疗体系可有利地包含至少1.5mg尼古丁/cm2的涂敷表面。根据一个有利的具体实施方案，该体系是如此构造的，即在24小时(优选16小时)内分配0.7-1.4mg，优选为1.0-1.4mg的尼古丁/cm2皮肤。
有利的是内含尼古丁的中间基质层(2)的聚合物为(甲基)丙烯酸酯类共聚物，优选为甲基丙烯酸丁酯(2-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯)-甲基丙烯酸甲酯-共聚物，特别优选此类共聚物的摩尔比为1∶2∶1，或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物。
内含尼古丁的基质层(3)为面对皮肤的压感性粘合层(粘合剂层)。其优选基于丙烯酸酯共聚物的结构，其含有来自丙烯酸或甲基丙烯酸的未酯化羧基，且具有例如酸值为20-100mgKOH/g聚合物，并可通过一种或多种碱性添加剂完全或局部中和。此类型的共聚物特别具有增塑剂抗性，并且当中和(优选部分中和)后，具有非常良好的尼古丁分配性质。此类经皮治疗体系可以构造得出人意外地薄，并且即使相较于薄度相近的产品，该体系具有高柔韧性。出人意外地，本发明可空前地产生薄及高柔韧性的尼古丁-TTS，其弯曲硬度不超过2cN×cm2。
与内含羧基的丙烯酸酯共聚物并用的添加剂例如为碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钾，或碱性的聚合物，优选为上述的甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在一优选的适宜的具体实施方案中，内含羧基的丙烯酸酯共聚物是经铝离子或钛离子交联的。
本发明TTS中可有利地还存在至少一个强烈结合水的辅助剂，优选为内含羧基的聚合物或其医药学可接受的盐类。在此优选的辅助剂是由交联的羧甲基纤维素或交联的聚丙烯酸的钠盐或钙盐组成，其中辅助剂有利的是以粉末形式分散于一个或多个基质层。基质中与水结合的组份含量一般为1-10％(m/m)，优选为2-4％(m/m)。
其它作用在中枢神经系统的有效成分和/或辅助剂，考虑的是在现有技术中对其与尼古丁合并制成经皮治疗体系已有描述的，例如促稳定剂如常见的抗氧化剂，优选为维生素E或棕榈酸抗坏血酸酯。
柔韧性是指经弯曲而适应不平表面的面塑能力。实际上身体的所有皮肤区域是不平的表面，经肢体动作更会不断改变其表面形状。柔韧性的对比测试方法及结果将描述于下。此类结果亦清楚的显示不超过2cN×cm2的低弯曲硬度不仅是极薄的体系厚度的问题，而且还有特别是柔韧的层状构造及基质配制的问题。事实上有利的是，本发明的TTS不包含独立的有效成份储藏处、无支撑体或其它增固部件及控制膜。
此新颖的调配物至少在尼古丁-TTS单位区域及时间的分配速率上与市场上的其它产品相等或更优选。这是由下文及同样在下文描述的对比研究说明的。
使用尼古丁及适当的液体辅助剂，一般而言意味着使用对基质层具有高负荷的增塑组份。因此作为压感粘合性基质层的调配物尤其具有增塑剂抗性。所述调配物例如阳离子性的可交联的丙烯酸酯共聚物。特别适宜的是部分中和的含羧基的丙烯酸酯共聚物(描述于DE-A 19918 106)。
图1A显示本发明基质TTS的代表性体系结构。优选在防水蒸汽渗透的底层(1)上接着是中间基质层(2)。然后是压感粘合性基质层(3)。(3)的压感粘合性表面上覆盖一层在使用TTS的前移除的保护膜(4)。
视生产方法而定，最后根据图1B的体系结构也可以是有意义的。例如使用压印工艺加入并非全部覆盖表面的中间基质层(2)。压感粘合性基质层(3)的边缘直接与底层(1)接触，且因此形成相对于中间基质层(2)封闭的外缘。
适用于将挥发性组份增稠的聚合物已说明于DE-A 43 32 094。此类聚合物优选不具有压感粘合性，因为实际上不可能由市面上取得不含溶剂的压感粘合性聚合物，且难以纯物质加工形成。
特别适于作为本发明中用的聚合物证明是甲基丙烯酸或其酯类。此类聚合物的典型代表为，例如Eudragit-类型，尤其是EudragitE、或PlastoidB，此二产品均来自Rohm GmbH，Darmstadt，德国，在溶液中仅有适度的增稠作用。这是所期望的，因为溶液中的聚合物含量在初始相对较高，一般而言可维持在20-400％(m/m)。在进一步工序中平衡调节的范围内可以由此用于使溶液快速凝固以生成足够厚度和牢固度的凝聚的聚合物薄膜。另外聚甲基丙烯酸酯对于由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)构成的受质网有良好的固着性，聚对苯二甲酸乙二酯因此为TTS底层的优选材料。
除此含有的聚合物之外，可加入其它辅助剂以降低尼古丁溶液中有效成份的含量。可确定单位区域加入体系的尼古丁用量，也可调整对于涂敷此溶液有意义的适宜的粘度。另外这样的添加剂也可改良粘着力并在体系平衡调节后提高复合材料中各层的粘附强度。这样的添加剂可以优选为(并非全部囊括于此)：饱和脂肪酸的三甘油酯(例如Miglyol812)(德国Degussa公司的经分级的椰油脂肪酸的混合酸的三甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯(例如单月桂酸甘油酯或单油酸甘油酯)、甲醇、乙醇、异丙醇、或丙二醇与脂肪酸的酯类(例如棕榈酸异丙酯)，以及以松香酸衍生物形式的硬或软树脂。
TTS底层的优选适当材料为低尼古丁渗透膜。此类膜的实例为聚对苯二甲酸乙二酯，例如公司Mitsubishi(PET)的Hostaphan或热塑性丙烯腈共聚物，如通过73-77份丙烯腈与23-27份丙烯酸甲酯在8-18份丁二烯-丙烯腈-共聚物存在下用70％丁二烯接枝聚合反应获取的共聚物，(各例中的份及百分比分别基于重量)，其以市场名称为Barex(其前身为Vistron Corp.公司，Cleveland，Ohio，USA，的商标；目前为BP的商标)销售。参阅M.Th.Schuler in Kunststoffe-Plastics，9/1974，13-20页)。此类薄膜可出于美容的原因而在表面涂漆。若须要，可涂上铝以使内含尼古丁的基质层避光。
对比柔韧性测试
为了便于消费者能客观地评估产品质量，使用派生于DIN 53 362的弯测试塑料膜及薄板纺织品的曲硬度测试方法(悬臂方法)，且采用符合标准的测试设备(Richard Hess MBV GmbH，47663 Sonsbeck，德国)。测试原理是将待测试产品的带状样品经边缘向空中推移。随着其突出长度增加，平面产品因本身的重量而向下弯曲。到达弯曲角度为41°30′时纪录突出的长度，并计算转换成弯曲硬度的计量单位[cN×cm2]数值，其为样品自身重量的函数。
测试体使用切自完整TTS的切条。其测试体的长度，受限于商业产品可得到的长度，不同于前述DIN规定的长度250mm(测试体实际的长度为40-70mm)。将粘合剂层的保护膜在测试前从测试体移除。依据上述的DIN规定，将粘合剂层覆盖上滑石粉末直到不粘为止。
测试结果(取自n＝2的平均数)及测试体的相关长度列于表1。各测试体的弯曲硬度以双方向测定，即在底层向上时进行第一测试，在底层向下时进行第二测试。这样做是因为事实上，当TTS贴在皮肤上时应在双方向均具有柔韧性。按照实施例1，根据本发明的新颖尼古丁-TTS将与市场上三种尼古丁-TTS，以及2种市面上内含雌二醇的产品(作为高柔韧性及贴带高舒适性的正面参照)进行对比。
表1：
  尼古丁-TTS A   尼古丁-TTS B   尼古丁-TTS C  本发明*   雌二醇-TTS E   雌二醇-TTS F
方向A的弯曲硬度   ＞14.5cN×cm2   ＞8.9cN×cm2   n.a.   1.4cN×cm2   1.16cN×cm2   0.94cN×cm2
方向B的弯曲硬度   ＞14.5cN×cm2   ＞8.9cN×cm2   3.33cN×cm2   1.16cN×cm2   0.27cN×cm2   0.8cN×cm2
无保护膜的体系厚度   238μm   389μm   394μm   218μm   110μm   117μm
*按照下述实施例1制备的根据本发明的尼古丁TTS。
n.a.：无法提供，由于测试体形成滚卷状
尼古丁-TTS A是指产品Nicorette，其为Pharmacia&UpjohnGmbH的商标，尼古丁TTS B是指NicodermCQ，为SmithKlineBeecham Consumer Healthcare L.P.(USA)的商标，尼古丁-TTS C是指尼古丁经皮USP，市售自Schein Pharmaceutical，Inc.(USA)。雌二醇TTS E指Dermestril，为Rottapharm s.r.1.(Monza，意大利)的商标，雌二醇TTS F指Fem7，为Merck KGaA，Darmstadt，德国，的商标。
方向A指在测试体测试时TTS底层面向下方，而测试底层面向上方则为方向B。
在某些情况下由于过高硬度测试体在可用长度下根本不可能达到41°30′的弯曲角度。
在这些情况下，测量值一定大于通过测试体在此可能突出的长度所能达到的临界角度时说给出的值。
尼古丁-TTS C产品有明显的形成滚卷或卷曲的倾向。因此不可能于方向A测试。仅可能测量方向B的数值。
测量研究显示本发明尼古丁-TTS的弯曲硬度远低于其它以使用尼古丁作为有效成份的TTS。更确切地，出人意外地，此数值范围与内含雌二醇有效成份的二个单层薄基质TTS的数值相似，其为目前市场上最具柔韧性的TTS。
出人意外地，本发明尼古丁-TTS的弯曲硬度亦显著地低于尼古丁-TTS A。此二种体系间的厚度差别并不显著(尼古丁-TTS A约238μm，本发明尼古丁-TTS约218μm)。
实施例1
DE-A 43 32 094所揭示的产品和工序能在TTS中加入具挥发性的医药学有效成分或辅助剂。此方法是将挥发性的组份溶解于聚合物，在含挥发性组份的溶剂中加入其它适当的固体辅助剂使之浓稠化，此溶液可涂覆在受质网上(＝工序步骤1)。然后将此涂覆的产品层与其它分开制作的TTS层重叠，然后挥发性的物质可在整个体系中经由扩散达到平衡(＝工序步骤2)。在此原先的液体薄层通过作为唯一溶剂的挥发性组份进入其它TTS层的扩散而硬化。
此工序步骤1中聚合物溶液具有如表2的成分。将其用涂敷装置平铺涂覆在厚度为19μm、重量/单位区域为54g/m2的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜的表面。该涂覆产品立即在工序步骤2与具有如表3成分的厚度为144g/m2的压感粘合剂层包覆在一起。将所获取的产品加热至60℃为时10分钟，然后包装成卷。此产品可立即或于中间储存后以惯用的方式经纵切和冲模加工成TTS。
表2：
描述 量(％) 功能
尼古丁 32.41 挥发性的活性成分
EudragitEPO 27.00 甲基丙烯酸酯共聚物增稠剂
Miglyol812 40.23 辅助剂
维生素E 0.36 抗氧化剂
表3：
描述 量(％) 功能
Durotak387-2051 95.18 压感性丙烯酸酯共聚物粘合剂
KOH 0.77 中和剂
铝* 0.05 Durotak的交联剂
交联的羧甲基纤维素的钠盐 4.00 吸水剂
*铝是以乙酰丙酮化铝的形式使用。
表3的粘合剂层是以传统的内含溶剂的涂敷方法并随即干燥地制备而得的。所使用的溶剂为乙酸乙酯、甲醇和乙酰丙酮的混合物。所述涂覆在经硅化的聚对苯二甲酸乙二酯(100μm Hostaphan薄膜)保护膜上进行。
所获的TTS含有约1.75mg的尼古丁活性成分/cm2的涂敷表面。此恰好是尼古丁-TTS D的含量。然而，本发明体系的厚度却仅约218μm(不含保护膜之下测定)，因此比上述的体系薄。
药物动力学的对比研究
将实施例1的本发明尼古丁-TTS与尼古丁-TTS D(NicotinellTTS，产自Novartis Consumer Health Care S.A.，Basle，Switzerland)进行人类药物动力学研究以相互对比(由6位健康的男性测试者以依序交叉混合的方式使用本发明产品及对照调制品)。在相同TTS区域下，图2的血浆曲线下的区域显示本发明尼古丁-TTS有140％的优越性。此相当于在24小时内的分配速率约1mg尼古丁/cm2，而尼古丁-TTS D的数值于24小时内为0.7mg/cm2。
亦与尼古丁-TTS A进行活体外对比。人类皮肤的渗透速率是依据Franz在用于此目的通常经改变的扩散细胞中确定的。测试温度为32℃，受体培养基使用的水性缓冲溶液的pH为5.5。所有数据为n＝3(来自同一供体的皮肤样品)的平均值，用区域为1.12cm2的TTS铭刻体测定。如图3的结果显示，本发明尼古丁-TTS在24小时内的总尼古丁分配量/cm2较尼古丁-TTS A优越。
实施例2
EP-B 0 303025揭示的压印方法可将尼古丁注入各TTS中。借此原理和借助公司Tampoprint的压印设备，将表4中有效成份溶液直接在具有如表5成分的压感性粘合层平面圆形压印，在此将大约25mg的尼古丁溶液压印在约6cm2的粘合剂区域上。依据表5的压感性粘合层的平面重量为144g/m2。
于压印的后，经压印的粘合剂层立即与聚对苯二甲酸乙二酯(15μm Hostaphan薄膜)制成的底层用机械性包覆在一起。使用圆形的铭刻工具从此复合材料中铭刻出经压印区域。铭刻体的直径比压印区域的直径大出约4mm(相应地约8cm2的区域)。如此制备了如图1B的体系。所有TTS层的尼古丁会在存储时进行平衡调整。
表4：
描述 总量(％) 功能
尼古丁 60.00 挥发性的活性成分
Eudragit100 40.00 甲基丙烯酸酯共聚物增稠剂
表5：
描述 总量(％) 功能
Durotak387-2051 85.26 压感性丙烯酸酯共聚物粘合剂
KOH 0.69 中和剂
铝* 0.05 Durotak的交联剂
交联的羧甲基纤维素的钠盐 4.00 吸水剂
Eudragit E 100 10.00 碱性的辅助剂
*铝是以乙酰丙酮化铝的形式加入。
表5中的粘合剂层是以传统的内含溶剂的涂敷方法并随即干燥地制备而得的。所使用的溶剂为乙酸乙酯、甲醇和乙酰丙酮的混合物。所述涂覆在经硅化的聚对苯二甲酸乙二酯(100μm Hostaphan薄膜)保护膜上进行。

Claims (10)

1.含尼古丁的经皮治疗体系，其由防尼古丁渗透的底层、紧邻底层内含尼古丁的中间基质层、另一个内含尼古丁的基质层和可剥离的保护层组成，其中基质层由(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，其特征在于，此类薄层的总厚度不超过250μm，且尼古丁含量至少为1.5mg/cm2涂覆表面。
2.如权利要求1的经皮治疗体系，其特征在于，施用于皮肤上的叠层复合物的弯曲硬度不超过2cN×cm2。
3.如权利要求1或2的经皮治疗体系，其特征在于，无支持体或强化层。
4.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，在24小时内，优选的施用时间为16小时内，其分配量为0.7-1.4mg，优选1.0-1.4mg的尼古丁/cm2皮肤。
5.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，中间层基于甲基丙烯酸酯类的共聚物，优选甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨乙基-甲基丙烯酸酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
6.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，面对皮肤的压感性粘合层是基于丙烯酸酯共聚物构成的。
7.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，压感性粘合性丙烯酸酯共聚物含有羧基，且有利地用一种或多种碱性添加剂以完全或部分中和形式存在和/或以由铝离子或钛离子交联的形式存在，碱性的添加剂优选碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钾，或碱性的聚合物、甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基甲基-丙烯酸酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2∶1)。
8.如权利要求7的经皮治疗体系，其特征在于，体系中至少存在一个强烈结合水的辅助剂，且优选内含羧基的聚合物或其医药学上可接受的盐类。
9.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，构造基质层的(甲基)丙烯酸酯共聚物可在内含溶剂的体系中加工。
10.如上述一项或多项权利要求的经皮治疗体系，其特征在于，至少含有另一种作用于中枢神经系统上的有效成份和/或辅助成份。
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