PL205582B1 - Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny - Google Patents

Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny

Info

Publication number
PL205582B1
PL205582B1 PL363697A PL36369702A PL205582B1 PL 205582 B1 PL205582 B1 PL 205582B1 PL 363697 A PL363697 A PL 363697A PL 36369702 A PL36369702 A PL 36369702A PL 205582 B1 PL205582 B1 PL 205582B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nicotine
matrix
layer
transdermal
intermediate layer
Prior art date
Application number
PL363697A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363697A1 (pl
Inventor
Stefan Bracht
Sabine Warnus
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of PL363697A1 publication Critical patent/PL363697A1/pl
Publication of PL205582B1 publication Critical patent/PL205582B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartoś cią nikotyny.
Transdermalne systemy terapeutyczne w skrócie zwane TST zawierające nikotynę zostały opisane zarówno na rynku jak i w wielu dokumentach patentowych. Przykładowo są to dokumenty: EP-A 708 627, EP-A 366 240, EP-A 720 474, US-A 5,364,630, WO 95/24172, WO 94/04109, WO 00/33812, WO 88/01516. Ponadto nawiązuje się do obecnie wiodących na rynku produktów TST: Nicotinell® (w USA Habitrol®), Nicorette® (w USA Nicotrol®) oraz Nicoderm®.
Rozwój nikotynowych TST określony jest zasadniczo przez dwa zakresy problemów:
1. Nikotyna jest bardzo lotna. Utrudnia to sposoby wytwarzania obejmujące etapy suszenia, względnie je uniemożliwia.
2. Nikotyna jest silnym zmiękczaczem względnie rozpuszczalnikiem dla polimerów i folii z tworzywa sztucznego, stosowanych zwyczajowo przy wytwarzaniu TST.
Problematyka związana z lotnością nikotyny doprowadziła do rozwoju sposobów, w których materiał zawierający nikotynę nie musi być suszony, a nikotyna wskutek tego nie ulega odparowaniu albo ulatnianiu się.
Problematyka związana z działaniem nikotyny, jako silnego zmiękczacza doprowadziła do różnorodnych opisów polimerów i folii z tworzywa sztucznego, które są szczególnie odporne na nikotynę. Dotyczy to oprócz form użytkowych w postaci kleju przylepcowego również warstw ochronnych i warstw tylnych TST oraz odpowiednich pierwotnych ś rodków opakowaniowych.
Wszystkie znalezione rozwiązania powyższych problemów wiążą się dotychczas z pewnymi ustępstwami względem kompleksowej budowy systemu oraz zwłaszcza względem częściowo znacznej grubości TST.
W celu uniknięcia powlekania i suszenia, opisano sposoby drukowania, na częściowej lub całej powierzchni TST lub na jego poszczególnych warstwach, w których jednak konieczna jest obecność chłonnych włóknin albo papierów. Nikotynę można również dodawać w płynnej albo zagęszczonej postaci do systemu zbiorników. Takie systemy można jednak wytwarzać jedynie przy znacznym nakładzie i są one często grube i nie wyglądają zbyt zachęcająco. Ponadto, można zastosować sposoby zgrzewania na gorąco i w ten sposób uniknąć stosowania rozpuszczalników, a suszenie staje się wówczas zbędne. Wiążą się z tym jednak znaczne ograniczenia przy wyborze polimerów i substancji pomocniczych. Okazuje się, że właściwości zmiękczające nikotyny stanowią problem zwłaszcza przy zastosowaniu akrylanowych klejów przylepcowych, gdyż mają one już w czystej postaci niższą temperaturę zeszklenia, której zawdzięczają wysoką lepkość samorzutną na ludzkiej skórze. Zatem, już przy niskich stężeniach nikotyny dochodzi do krytycznie miękkiej konsystencji, która przejawia się w postaci smarowania się, tworzenia się włókien i ogólnie biorąc prowadzi do niewystarczającej maszynowej lub ręcznej manipulacji warstw klejowych.
Z tego wzglę du proponowano dotychczas w połączeniu z akrylanowymi klejami przylepcowymi prawie wyłącznie wielowarstwowe, szczególnie grubo zbudowane systemy, które muszą przyjąć nikotynę każdorazowo jedynie w stosunkowo niskim stężeniu. Z grupy akrylanów można wprawdzie wybrać również wysokocząsteczkowe produkty, które ze względu na swój większy ciężar cząsteczkowy mają większą odporność względem substancji zmiękczających takich jak nikotyna; można je jednak obrabiać tylko za pomocą procesu zgrzewania na gorąco. Takie akrylany, w przeciwieństwie do klejów przylepcowych na bazie rozpuszczalnika, właśnie dla celów farmaceutycznych, są jednak do dyspozycji w bardzo ograniczonym wyborze. W związku z tym proponowano dotychczas różne systemy na bazie innych, mniej wrażliwych na nikotynę polimerów, takich jak polimery węglowodorowe takie jak poliizobutylen albo polibutylen oraz kopolimery blokowe styrenu z izoprenem albo butadienem.
Ponadto proponowano polimery silikonowe, które są jednak zdecydowanie najdroższe z dostępnych polimerów. Wreszcie, systemy obecne na rynku mają przy jednakowej wydajności wydzielania wyraźnie różne wielkości, co również uwarunkowane jest różną odpornością systemów wobec zawartej ilości nikotyny.
Ogólnie wiadomo, że odporne na nikotynę polimery mają stosunkowo wysoki ciężar cząsteczkowy i/lub powinny charakteryzować się stosunkowo wysoką temperaturą zeszklenia dla klejów przylepcowych. Wśród polimerów zwykle używanych do wytwarzania TST, dotyczy to w najmniejszym stopniu akrylanowych klejów przylepcowych obrabianych rozpuszczalnikami.
PL 205 582 B1
Reasumując można stwierdzić, że obecne współcześnie na rynku nikotynowe TST, w porównaniu z konwencjonalnymi systemami matrycowymi z innymi substancjami czynnymi (np. estrogenem), są skonstruowane z wyżej wymienionych przyczyn, jako nadzwyczaj grube i sztywne. Zmniejsza to znacznie komfort noszenia przez użytkownika w przypadku powierzchni systemów od 20 do 30 cm2.
Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania cienkiego i wysokoelastycznego nikotynowego TST, mającego w porównaniu z konwencjonalnymi nikotynowymi TST, znacznie ulepszone właściwości noszenia. Ponadto, budowa systemu powinna być ukształtowana, jako możliwie prosta, a wytwarzanie powinno być umożliwione przy zastosowaniu powłoki zawierającej rozpuszczalnik.
Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny, składającego się z nieprzepuszczalnej dla nikotyny warstwy tylnej, z graniczącej bezpośrednio z warstwą tylną zawierającej nikotynę matrycowej warstwy pośredniej, z kolejnej warstwy matrycowej zawierającej nikotynę, przy czym warstwy matrycowe są zbudowane z kopolimerów (met)akrylanowych, z usuwalnej warstwy ochronnej, zaś grubość tych warstw nie przekracza łącznie 250 μm, a zawartość nikotyny wynosi przynajmniej 1,5 mg na cm2 powierzchni aplikacyjnej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawierającą nikotynę matrycową warstwę pośrednią nanosi się techniką drukowania nie na całej powierzchni, tak że kolejna warstwa matrycowa tworzy zakańczający zewnętrzny brzeg względem leżącej wewnątrz zawierającej nikotynę matrycowej warstwy pośredniej, przy czym stosuje się matrycową warstwę pośrednią bazującą na polimerze z grupy kopolimerów metakrylanowych, korzystnie stanowiącą kopolimer butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylometakrylan)-metylometakrylan, zwłaszcza mającym stosunek molowy 1:2:1, względnie kopolimer butylometakrylanmetylometakrylan oraz stosuje się warstwę matrycową będącą warstwą klejową przylepiającą się od strony skóry zbudowaną na bazie kopolimerów akrylanowych zawierających grupy karboksylowe, przy czym mają one korzystnie postać całkowicie lub częściowo zobojętnioną przez jeden lub kilka zasadowych dodatków i/lub postać poprzecznie sieciowaną przez jony glinu albo tytanu, natomiast jako zasadowy dodatek stosuje się korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, zwłaszcza wodorotlenek potasowy albo jako zasadowy polimer stosuje się kopolimer butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylo-metakrylan)-metylometakrylan (1:2:1).
Korzystnie, wytwarza się transdermalny system o wytrzymałości na zginanie przy aplikacji na skórze, wynoszącej nie więcej niż 2 cN x cm2.
Wytwarza się transdermalny system bez podpór albo warstw usztywniających.
Wytwarza się transdermalny system o ilości wydzielania wynoszącej od 0,7 do 1,4 mg, korzystnie 1,0 do 1,4 mg nikotyny na cm2 skóry w ciągu 24 godzin, korzystnie dla czasu aplikacji wynoszącego 16 godzin.
Wytwarza się system transdermalny zawierający przynajmniej jedną substancję pomocniczą silnie wiążącą wodę, korzystnie polimer zawierający grupy karboksylowe lub jego akceptowalną farmaceutycznie sól.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się kopolimery (met)akrylanowe tworzące warstwy matrycowe obrabialne przy zawartości rozpuszczalnika.
Wytwarza się system transdermalny zawierający przynajmniej jedną kolejną substancję czynną i/lub pomocniczą działającą na ośrodkowy układ nerwowy.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku matrycową warstwę pośrednią nadrukowuje się powierzchniowo koliście.
Transdermalny system terapeutyczny, wytworzony sposobem według wynalazku zawiera nikotynę i ewentualnie inne substancje czynne i/lub pomocnicze działające na ośrodkowy układ nerwowy i składa się z warstwy tylnej 1, nieprzepuszczalnej dla nikotyny i pozostałych substancji czynnych i pomocniczych i korzystnie również dla pary wodnej, z matrycowej warstwy pośredniej 2, zawierającej nikotynę, bezpośrednio graniczącej z warstwą tylną, z kolejnej warstwy matrycowej 3 zawierającej nikotynę oraz z usuwalnej folii ochronnej 4, przy czym wszystkie warstwy matrycowe zbudowane są z kopolimerów (met)akrylanowych obrabialnych przy zawartości rozpuszczalnika, przy czym grubość tych warstw (tzn. tylko warstw matrycowych łącznie z warstwą tylną, a zatem bez folii ochronnej 4) nie przekracza łącznie 250 μ^ι. W transdermalnych systemach terapeutycznych według wynalazku stosuje się zatem jedynie kopolimery (met)akrylanowe obrabialne przy zawartości rozpuszczalnika, bez konieczności dodawania utwardzających warstw z obcych polimerów albo podpór, takich jak papier i włóknina.
Pod pojęciem kopolimerów (met)akrylanowych rozumiane są przy tym kopolimery z akrylanów i/lub metakrylanów, a zatem estry alkilowe, których reszta alkilowa zawiera celowo 1 do 8, korzystnie 1 do 6, zwłaszcza 1 do 4 atomy C. Takie kopolimery mogą być wytwarzane również przy dodatkowym zastosowaniu octanu winylu, kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego. Pod właściwością „obra4
PL 205 582 B1 bialne przy zawartości rozpuszczalnika należy rozumieć, że kopolimery (met)akrylanowe są na tyle rozpuszczalne względnie zdolne do pęcznienia w organicznych rozpuszczalnikach, że mogą być bezproblemowo wylewane. Kopolimery (met)akrylanowe, mające tę właściwość to korzystnie takie, które mają ciężar cząsteczkowy nie wyższy niż około 400 kDa. Nie można tu wskazać ostrej granicy, ponieważ na przykład wskutek dodania określonych substancji pomocniczych można wpływać na rozpuszczalność kopolimerów (met)akrylanowych.
Korzystnie, transdermalny system terapeutyczny jest tak załadowany nikotyną, że zawiera przynajmniej 1,5 mg nikotyny na cm2 powierzchni aplikacyjnej. Według korzystnej postaci wykonania system jest tak ukształtowany, że wydzielanie nikotyny w ciągu 24, korzystnie w ciągu 16 godzin wynosi od 0,7 do 1,4 mg, a korzystnie od 1,0 do 1,4 mg na cm2 skóry.
Matrycowa warstwa pośrednia 2 zawierająca nikotynę bazuje korzystnie na polimerze z grupy kopolimerów (met)akrylanowych, korzystnie na kopolimerze butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylometaktylan)-metylometakrylan, zwłaszcza na mającym stosunek molowy 1:2:1, lub też kopolimerze butylometakrylan-metylometakrylan.
W przypadku warstwy matrycowej 3 zawierającej nikotynę chodzi o warstwę klejową przywierającą od strony skóry. Zbudowana jest ona korzystnie na bazie kopolimerów akrylanowych, które zawierają jeszcze nieestryfikowane grupy karboksylowe, pochodzące od kwasu akrylowego względnie kwasu metakrylowego i na przykład mające liczbę kwasową od 20 do 100 mg KOH na g polimeru i które całkowicie lub częściowo mogą być zobojętnione przez jeden lub kilka zasadowych dodatków. Takie kopolimery są szczególnie odporne na zmiękczacze i mają, jeśli są - korzystnie częściowo zobojętnione, bardzo dobre właściwości uwalniania nikotyny. Te transdermalne systemy terapeutyczne mogą być ukształtowane jako niespodziewanie cienkie i mają nawet w porównaniu z podobnie cienkimi produktami konkurencyjnymi zadziwiająco wysoką elastyczność. Zaskakujące jest, że za pomocą wynalazku po raz pierwszy umożliwione jest wytwarzanie tak cienkich i jednakże zarazem wysokoelastycznych nikotynowych TST, których wytrzymałość na zginanie wynosi nie więcej niż 2 cN x cm2.
Jako dodatki do kopolimerów akrylanowych zawierających grupy karboksylowe zasługują na uwagę na przykład wodorotlenki metali alkalicznych, korzystnie wodorotlenek potasowy albo polimery zasadowe, korzystnie wymieniony już kopolimer butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetyl-metakrylan)metylometakrylan. W szczególnie celowej postaci wykonania kopolimer akrylanowy zawierający grupy karboksylowe jest poprzecznie usieciowany przez jony glinu albo tytanu.
W TST według wynalazku obecna jest celowo również jeszcze przynajmniej jedna substancja pomocnicza silnie wiążąca wodę, korzystnie polimer zawierający grupy karboksylowe albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól. Chodzi przy tym korzystnie o substancję pomocniczą z grupy soli sodu albo wapnia poprzecznie usieciowanej celulozy karboksymetylowej albo poprzecznie usieciowanego kwasu poliakrylowego, przy czym ta substancja pomocnicza celowo występuje rozproszona w postaci proszku w jednej lub kilku z warstw matrycowych. Zawartość składnika wiążącego wodę w matrycy wynosi na ogół 1 do 10% (m/m), korzystnie 2 do 4% (m/m).
Jako kolejne, działające na ośrodkowy układ nerwowy substancje czynne i/lub pomocnicze zasługują na uwagę te, które opisane są już dotychczas w stanie techniki w związku z nikotyną dla transdermalnych systemów terapeutycznych, np. środki wspomagające stabilizację, takie jak konwencjonalne przeciwutleniacze, korzystnie witamina E i palmitynian askorbylu.
Pod pojęciem elastyczności rozumiana jest zdolność płaskiej struktury, do dopasowywania się przy zginaniu do nierównej powierzchni. Skóra jest praktycznie na wszystkich obszarach ciała nierówną powierzchnią, zwłaszcza że postać jej powierzchni stale zmienia się wskutek ruchów ciała. Metoda i wynik prób porównawczych odnośnie elastyczności zostaną opisane poniżej. Wynika z nich również wyraźnie, że niewielka wytrzymałość na zginanie (sztywność) nie więcej niż 2 cN x cm2 nie jest jedynie kwestią niewielkiej grubości systemu, lecz również szczególnie elastycznej budowy warstwowej względnie formy użytkowej matrycy. Jest to wspomagane przez fakt, że w TST według wynalazku nie są obecne ani oddzielne składy substancji czynnej ani podpory albo inne wzmacniające elementy oraz membrany sterujące.
Nowa forma użytkowa wiąże się równocześnie, w porównaniu z produktami obecnymi na rynku, z przynajmniej równoważną albo nawet lepszą, wydajnością wydzielania nikotynowych TST na jednostkę powierzchni i czasu. Jest to potwierdzone kolejnymi, również poniżej opisanymi próbami porównawczymi.
Zastosowanie nikotyny i ewentualnie płynnych substancji pomocniczych oznacza z reguły duże obciążenie warstw matrycowych zmiękczającymi składnikami. Na przylepcową(e) warstwę(y) matrycową(e) zasługują zatem na uwagę zwłaszcza formy użytkowe odporne na zmiękczacze. Są to na
PL 205 582 B1 przykład kationowo sieciowalne kopolimery akrylanowe. Szczególnie odpowiednie są częściowo zobojętnione kopolimery akrylanowe zawierające grupy karboksylowe (opisane w DE-A 199 18 106).
Typowa budowa systemu dla matrycowego TST według wynalazku przedstawiona jest na fig. 1A. Za warstwą tylną 1, korzystnie nieprzepuszczalną dla pary wodnej występuje matrycowa warstwa pośrednia 2. Przylegając do niej umieszczona jest przylepcowa warstwa matrycowa 3. Przylepcowa powierzchnia warstwy matrycowej 3 pokryta jest folią ochronną 4, którą przed użyciem TST usuwa się.
Zależnie od sposobu wytwarzania może być w końcu znacząca budowa systemu według fig. 1B. Matrycowa warstwa pośrednia 2 wykonana jako niepełnopowierzchniowa naniesiona zostaje na przykład za pomocą techniki drukowania. Przylepcowa warstwa matrycowa 3 znajduje się na brzegu w bezpośrednim połączeniu z warstwą tylną 1 i tworzy w ten sposób zakańczający zewnętrzny brzeg względem leżącej wewnątrz matrycowej warstwy pośredniej 2.
Polimery, nadające się do zagęszczania lotnego składnika zostały już opisane w DE-A 43 32 094. Takie polimery są korzystnie nieprzylepcowe, gdyż przylepcowe polimery praktycznie nie są dostępne w handlu w postaci bez rozpuszczalnika i w czystej postaci są trudne w obróbce.
Jako szczególnie odpowiednie dla niniejszego wynalazku okazały się polimery na bazie kwasu metakrylowego lub ich estrów. Typowi przedstawiciele tej grupy polimerów, jak typy Eudragit®, zwłaszcza Eudragit®E albo Plastoid®B, obydwa będące produktami firmy Rohm GmbH, Darmstadt, Republika Federalna Niemiec, mają tylko umiarkowane działanie zagęszczające w roztworze. Jest to pożądane, ponieważ w ten sposób zawartość polimeru w roztworze może być utrzymywana na początku jako stosunkowo wysoka, na ogół między 20 a 40% (m/m). W ramach ustalenia równowagi w dalszym przebiegu może zatem szybko wystąpić zestalenie roztworu w spójną warstewkę polimerową o wystarczającej grubości i trwałości. Ponadto, polimetakrylany mają dobre właściwości zakotwiczania się na pasmowych nośnikach z politerefatlanu etylenu (PTE), które stanowią ze swej strony korzystny materiał na warstwy tylne TST.
Zawartość substancji czynnej zastosowanego roztworu nikotyny można również w razie potrzeby obniżyć oprócz zawartego polimeru poprzez dodanie kolejnych substancji pomocniczych. Może być to znaczące dla nastawienia ilości nikotyny wprowadzanej do systemu na jednostkę powierzchni, jak i dla nastawienia odpowiedniej lepkości dla powłoki z tym roztworem. Ponadto, takie dodatki mogą działać w sposób polepszający przylepność, a po ustaleniu równowagi systemu mogą podwyższać przyczepność poszczególnych warstw w zespole. Takie dodatki mogą korzystnie, jednak nie wyłącznie, stanowić: trójglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych (np. Miglyol®812) (mieszany kwaśny trójgliceryd frakcjonowanych kokosowych kwasów tłuszczowych firmy Degussa, Republika Federalna Niemiec), monoglicerydy kwasów tłuszczowych (np. monolaurynian glicerolu albo monooleinian glicerolu), estry metanolu, etanolu, izopropanolu albo glikolu propylenowego z kwasami tłuszczowymi (np. palmitynian izopropylenowy) oraz żywice twarde i miękkie w postaci pochodnych kwasu abietynowego.
Jako odpowiednie materiały na warstwę tylną TST preferowane są folie o niewielkiej przepuszczalności dla nikotyny. Są to przykładowo politereftalan etylenu, np. Hostaphan® firmy Mitsubishi (PTE) albo termoplastyczne kopolimery akrylonitrylowe, które otrzymuje się za pomocą polimeryzacji szczepionej 73-77 części akrylonitrylu i 23-27 części metakrylanu w obecności 8-18 części kopolimeru butadien/akrylonitryl z 70% butadienu (części i procenty odnoszą się każdorazowo do ciężaru) i rozprowadza pod nazwą Barex® (wcześniej: znak towarowy firmy Vistron Corp., Cleveland, Ohio, USA; obecnie BP) (por. M.Th. Schuler w Kunststoffe-Plastics, 9/1974, strony 13-20). Folie te mogą być lakierowane z przyczyn kosmetycznych. W celu ochrony przed światłem warstw matrycowych zawierających nikotynę można w razie potrzeby nanieść aluminizowanie.
Próby porównawcze odnośnie elastyczności
W celu zobjektywizowania jakości produktu bardzo łatwo zauważalnej przez użytkownika, zastosowano w odmianie metodę określania wytrzymałości na zginanie (sposób według Cantilever) DIN 53 362 folii z tworzywa sztucznego i tekstylnych płaskich struktur i w tym celu użyto odpowiadający normie przyrząd pomiarowy firmy Richard Hess MBV GmbH, 47663 Sonsbeck, Republika Federalna Niemiec. Zasadniczo wysuwa się przy tym taśmową próbkę badanego produktu poza krawędź swobodnie do przestrzeni. Wraz z wzrastającą długością zwisu płaski produkt zgina się pod wpływem własnego ciężaru do dołu. Długość zwisu, przy której osiąga się określony kąt zgięcia 41°30', zostaje zanotowana i w zależności od własnego ciężaru próbki przeliczona zostaje na wartość pomiarową dla wytrzymałości na zginanie w jednostce [cN x cm2].
Jako próbki do badań zastosowano paski wycięte z gotowych TST. Długość próbek do badań musiała przy tym być ograniczona, w odróżnieniu od podanej długości 250 mm według przepisu DIN, każdo6
PL 205 582 B1 razowo do długości dostępnej w przypadku komercyjnych produktów (rzeczywiste długości próbek do badań wynosiły między 40 a 70 mm). Z próbek do badań usunięto przed pomiarem folię ochronną warstwy klejowej. Warstwa klejowa została zgodnie z w/w przepisem DIN opylona talkiem, aż przestała się kleić.
Wytrzymałość na zginanie została ustalona w każdej próbce do badań w obydwu kierunkach, tzn. w pierwszym pomiarze warstwa tylna wystaje do góry, a w drugim pomiarze do dołu. Nastąpiło to biorąc pod uwagę fakt, że TST w trakcie noszenia na skórze powinien być typowo elastyczny w obydwu kierunkach.
Niespodziewanie, okazało się że wytrzymałość na zginanie nikotynowego TST według wynalazku leży wyraźnie poniżej wytrzymałości na zginanie obecnego na rynku nikotynowego TST A (nikotynowy TST A odnosi się do produktu Nicorette®, znaku towarowego Pharmacia & Upjohn GmbH).
Obydwa systemy różnią się jedynie nieznacznie grubością (nikotynowy TST A około 238 μm, nikotynowy TST według wynalazku około 218 μm).
Farmakokinetyczne badania porównawcze
Powierzchnie uwidocznione na fig. 2 pod krzywą poziomu plazmy potwierdzają przewagę nikotynowego TST według wynalazku o rzędzie wielkości 140%, w odniesieniu do TST mających jednakową powierzchnię. Odpowiada to dawce wydzielania około 1 mg nikotyny na cm2 w ciągu 24 godzin, w porównaniu z deklarowaną wartością 0,7 mg na cm2 w ciągu 24 godzin w przypadku nikotynowego TST D.
Przeprowadzono również porównanie in vitro z nikotynowym TST A. Przenikanie określono na ludzkiej skórze w stosowanych w tym celu modyfikowanych komórkach dyfuzyjnych według Franz. Temperatura doświadczenia wynosiła 32°C, jako ośrodek akceptora zastosowano wodny bufor o pH 5,5. Wszystkie dane stanowią średnie wartości z n=3 próbek skóry tego samego dawcy, ustalone za pomocą wykrojonych fragmentów TST o powierzchni 1,12 cm2. Wyniki przedstawione na fig. 3 pokazują przewagę nikotynowego TST według wynalazku nad nikotynowym TST A pod względem całkowitej wydzielanej ilości nikotyny na cm2 w ciągu 24 godzin.
P r z y k ł a d
Z opisu EP-B 0 303025 jest znany sposób drukowania, za pomocą którego nikotynę można wprowadzać do pojedynczego TST. Za pomocą tego sposobu, posługując się mechanizmem drukującym firmy Tampoprint, nadrukowano powierzchniowo koliście roztwór substancji czynnej według tabeli 1 bezpośrednio na warstwę kleju przylepcowego o składzie zgodnie z tabelą 2. Około 25 mg roztworu nikotyny zadrukowano przy tym na powierzchnię klejową o około 6 cm2. Ciężar powierzchniowy warstwy kleju przylepcowego według tabeli 2 wyniósł 144 g/m2.
Po nadruku, zadrukowaną warstwę klejową pokryto niezwłocznie warstwą tylną z politereftalanu etylenu (folia Hostaphan 15 μm) i mechanicznie nią zaklejono. Zadrukowane powierzchnie wycięto z tego zespołu za pomocą okrągłego mechanizmu wykrawającego. Wybrano przy tym średnicę wykroju z około 4 mm nadmiaru (odpowiednio do około 8 cm2 powierzchni) w porównaniu ze średnicą zadrukowanej powierzchni. Wytworzono w ten sposób system według fig. 1B. Przy składowaniu nastąpiło ustalenie równowagi nikotyny wewnątrz wszystkich warstw TST.
T a b e l a 1
Nazwa Ilość [%] Funkcja
Nikotyna 60,00 Substancja lotna
Eudragit®100 40,00 Zagęszczający kopolimer metakrylanowy
T a b e l a 2
Nazwa Ilość [%] Funkcja
Durotak 387-2051 85,26 Klej przylepcowy - kopolimer akrylanowy
KOH 0,69 Odczynnik zobojętniający
Glin* 0,05 Odczynnik sieciujący dla Durotak
Sól sodowa poprzecznie usieciowanej celulozy karboksymetylowej 4,00 Hydroadsorbent
Eudragit E 100 10,00 Zasadowa substancja pomocnicza
*Glin dodano jako acetyloacetonian-Al
PL 205 582 B1
Wytwarzanie warstwy klejowej według tabeli 2 następuje w konwencjonalnym sposobie powlekania przy zawartości rozpuszczalnika z następującym potem suszeniem. Jako rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę octanu etylu, metanolu i acetyloacetonu. Nanoszenie powłoki nastąpiło na silikonizowaną folię ochronną z politereftalanu etylenu (folia Hostaphan® 100 μm).

Claims (8)

1. Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny, składającego się z nieprzepuszczalnej dla nikotyny warstwy tylnej, graniczącej bezpośrednio z warstwą tylną zawierającej nikotynę matrycowej warstwy pośredniej, z kolejnej warstwy matrycowej zawierającej nikotynę, przy czym warstwy matrycowe są zbudowane z kopolimerów (met)akrylanowych, z usuwalnej warstwy ochronnej, zaś grubość tych warstw nie przekracza łącznie 250 μm, a zawartość nikotyny wynosi przynajmniej 1,5 mg na cm2 powierzchni aplikacyjnej, znamienny tym, że zawierającą nikotynę matrycową warstwę pośrednią nanosi się techniką drukowania nie na całej powierzchni, tak że kolejna warstwa matrycowa tworzy zakańczający zewnętrzny brzeg względem leżącej wewnątrz zawierającej nikotynę matrycowej warstwy pośredniej, przy czym stosuje się matrycową warstwę pośrednią bazującą na polimerze z grupy kopolimerów metakrylanowych, korzystnie stanowiącą kopolimer butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylo-metakrylan)-metylometakrylan, zwłaszcza mającym stosunek molowy 1:2:1, względnie kopolimer butylometakrylan-metylometakrylan oraz stosuje się warstwę matrycową będącą warstwą klejową przylepiającą się od strony skóry zbudowaną na bazie kopolimerów akrylanowych zawierających grupy karboksylowe, przy czym mają one korzystnie postać całkowicie lub częściowo zobojętnioną przez jeden lub kilka zasadowych dodatków i/lub postać poprzecznie sieciowaną przez jony glinu albo tytanu, natomiast jako zasadowy dodatek stosuje się korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, zwłaszcza wodorotlenek potasowy albo jako zasadowy polimer stosuje się kopolimer butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylo-metakrylan)-metylometakrylan (1:2:1).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się transdermalny system o wytrzymałości na zginanie przy aplikacji na skórze, wynoszącej nie więcej niż 2 cN x cm2.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wytwarza się transdermalny system bez podpór albo warstw usztywniających.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wytwarza się transdermalny system o ilości wydzielania wynoszącej od 0,7 do 1,4 mg, korzystnie 1,0 do 1,4 mg nikotyny na cm2 skóry w ciągu 24 godzin, korzystnie dla czasu aplikacji wynoszącego 16 godzin.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się system transdermalny zawierający przynajmniej jedną substancję pomocniczą silnie wiążącą wodę, korzystnie polimer zawierający grupy karboksylowe lub jego akceptowalną farmaceutycznie sól.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kopolimery (met)akrylanowe tworzące warstwy matrycowe obrabialne przy zawartości rozpuszczalnika.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się system transdermalny zawierający przynajmniej jedną kolejną substancję czynną i/lub pomocniczą działającą na ośrodkowy układ nerwowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycową warstwę pośrednią nadrukowuje się powierzchniowo koliście.
PL363697A 2001-03-03 2002-02-19 Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny PL205582B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10110391A DE10110391A1 (de) 2001-03-03 2001-03-03 Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
PCT/EP2002/001728 WO2002069940A2 (de) 2001-03-03 2002-02-19 Hochflexibles transdermales therapeutisches system mit nikotin als wirkstoff

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363697A1 PL363697A1 (pl) 2004-11-29
PL205582B1 true PL205582B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=7676278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363697A PL205582B1 (pl) 2001-03-03 2002-02-19 Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8226974B2 (pl)
EP (1) EP1372619B1 (pl)
JP (1) JP2004529890A (pl)
KR (1) KR100873257B1 (pl)
CN (1) CN1330305C (pl)
AR (1) AR035688A1 (pl)
AU (1) AU2002308289B2 (pl)
BR (1) BR0207738A (pl)
CA (1) CA2440012C (pl)
CZ (1) CZ20032379A3 (pl)
DE (1) DE10110391A1 (pl)
ES (1) ES2386886T3 (pl)
HU (1) HUP0303311A3 (pl)
IL (2) IL157692A0 (pl)
MX (1) MXPA03007903A (pl)
NZ (1) NZ527824A (pl)
PL (1) PL205582B1 (pl)
RU (1) RU2302856C2 (pl)
TW (1) TWI264312B (pl)
WO (1) WO2002069940A2 (pl)
ZA (1) ZA200306194B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894563B2 (de) * 2002-05-28 2022-04-27 ratiopharm GmbH Pflaster, enthaltend Fentanylum
PL1648421T3 (pl) * 2003-07-24 2018-03-30 Glaxosmithkline Llc Folie rozpuszczające się w jamie ustnej
ITMI20041628A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
DE102005010255A1 (de) 2005-03-07 2006-09-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
JP5000932B2 (ja) * 2005-06-21 2012-08-15 日東電工株式会社 ニコチン含有経皮吸収製剤
IL177071A0 (en) * 2005-08-01 2006-12-10 Nitto Denko Corp Method of preparing a nicotine transdermal preparation
ES2499067T3 (es) 2005-10-13 2014-09-26 Nitto Denko Corporation Preparación transdérmica de nicotina y método de producción de la misma
US20090246264A1 (en) * 2005-12-08 2009-10-01 Fertin Pharma Transdermal Tobacco Alkaloid Patch
US20090169606A1 (en) * 2005-12-08 2009-07-02 Fertin Pharma Low Flexural Strength Transdermal Tobacco Alkaloid Patch
DE102006026060B4 (de) * 2006-01-12 2013-01-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff Nikotin und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme
DE102006054733A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
CN101790373A (zh) * 2007-05-31 2010-07-28 费廷药业股份有限公司 烟草生物碱储库型经皮贴剂
KR101883410B1 (ko) * 2011-04-22 2018-07-30 아이큐어 주식회사 경피 흡수 제제 및 그 제조방법
FR2987561B1 (fr) * 2012-03-02 2014-04-11 Pf Medicament Dispositif transdermique comprenant des micro-particules poreuses
CA2981397C (en) * 2015-04-08 2023-04-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Electrically heatable plaster
WO2017030555A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Bhalani Vinayak T Topical film delivery system
DE102018220589A1 (de) * 2018-11-29 2020-06-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales System mit Überpflaster und Ringsystem
DE102020112143B4 (de) 2020-05-05 2022-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nicotin - Corona

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4278018A (en) * 1979-11-16 1981-07-14 Ncr Canada Ltd. - Ncr Canada Ltee Printing means
JPS61251619A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Nitto Electric Ind Co Ltd ニコチン含有テ−プ製剤
DE3629304A1 (de) 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung
US6139868A (en) * 1986-08-28 2000-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system, its use and production process
DE3727232A1 (de) * 1987-08-14 1989-02-23 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und/oder dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe
US4943435A (en) * 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE3827561C1 (pl) * 1988-08-13 1989-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE3908432A1 (de) * 1989-03-14 1990-09-27 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster als therapeutisches system zur verabreichung von wirkstoffen an die haut mit einer abgestuften wirkstoffabgabe, verfahren zu seiner herstellung sowie verwendung
KR950005865B1 (ko) 1990-04-23 1995-06-02 데이진 가부시끼가이샤 첩부제
CA2075517C (en) 1992-04-01 1997-03-11 John Wick Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
EP0656771A4 (en) 1992-08-25 1996-07-31 Cygnus Therapeutic Systems DEVICE FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY.
AU7323794A (en) 1993-07-09 1995-02-06 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally
DE4332094C2 (de) 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
AU676430B2 (en) * 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
DE4416927C1 (de) * 1994-05-13 1995-08-31 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR0155193B1 (ko) * 1994-10-04 1998-10-15 신재인 중하중 취급 및 미끄럼 방지용 전방향 바퀴
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19826592A1 (de) * 1998-06-15 1999-12-16 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung eines aus einzelnen Schichten bestehenden Laminats
ATE264098T1 (de) 1998-12-07 2004-04-15 Elan Pharma Int Ltd Pflaster zur transdermalen applikation von flüchtigen, flüssigen wirkstoffen
DE19918106A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002069940A2 (de) 2002-09-12
CN1494421A (zh) 2004-05-05
ES2386886T3 (es) 2012-09-04
EP1372619A2 (de) 2004-01-02
IL157692A (en) 2012-06-28
DE10110391A1 (de) 2002-09-26
CA2440012C (en) 2011-05-31
KR100873257B1 (ko) 2008-12-11
RU2302856C2 (ru) 2007-07-20
WO2002069940A3 (de) 2003-01-09
AR035688A1 (es) 2004-06-23
CZ20032379A3 (cs) 2004-02-18
JP2004529890A (ja) 2004-09-30
CA2440012A1 (en) 2002-09-12
AU2002308289B2 (en) 2006-07-20
PL363697A1 (pl) 2004-11-29
RU2003129636A (ru) 2005-01-27
EP1372619B1 (de) 2012-05-30
CN1330305C (zh) 2007-08-08
US8226974B2 (en) 2012-07-24
US20040096490A1 (en) 2004-05-20
KR20030082952A (ko) 2003-10-23
BR0207738A (pt) 2004-03-09
HUP0303311A3 (en) 2010-04-28
NZ527824A (en) 2005-05-27
MXPA03007903A (es) 2003-12-04
IL157692A0 (en) 2004-03-28
HUP0303311A2 (hu) 2004-01-28
TWI264312B (en) 2006-10-21
ZA200306194B (en) 2004-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205582B1 (pl) Sposób wytwarzania transdermalnego systemu terapeutycznego z zawartością nikotyny
RU2452474C2 (ru) Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
EP1047409B1 (en) Tts containing an antioxidant
FI101854B (fi) Menetelmä nitroglyseriinilaastarin valmistamiseksi
NO329042B1 (no) Transdermale, terapeutiske systemer (TTS) inneholdende pergolid og fremgangsmate for fremstilling derav.
PL175083B1 (pl) Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę
KR20060133900A (ko) 니코틴 경피 전달 시스템
JP4874486B2 (ja) 気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システム
KR101825224B1 (ko) 셀레길린-함유 접착 제제
EP2671593B1 (en) Patch preparation
KR101317053B1 (ko) 니코틴 경피 제제 및 이의 제조 방법
KR20040030388A (ko) 폴리아크릴레이트와 폴리아민염의 2상 접착 매트릭스로구성되는 의약용 감압 접착제
KR101842315B1 (ko) 첩부 제제
US8968774B2 (en) Preparation and composition of meloxicam transdermal drug delivery system
KR101764930B1 (ko) 셀레길린-함유 접착 제제
RU2561042C2 (ru) Адгезивный состав, содержащий селегилин
JPH07145061A (ja) 経皮吸収製剤
KR20030001556A (ko) 활성 물질의 결정화를 감소시키는 경향을 갖는 경피 치료시스템