KR20030001556A - 활성 물질의 결정화를 감소시키는 경향을 갖는 경피 치료시스템 - Google Patents

활성 물질의 결정화를 감소시키는 경향을 갖는 경피 치료시스템 Download PDF

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Abstract

인간 또는 동물의 피부에 활성 물질의 송출을 제어하기 위한 패치 형태의 경피 치료 시스템은 백층(backing layer), 이 백층에 부착된 활성 물질 함유 저장소 및 탈착가능한 보호층으로 되어 있으며, 상기 활성 물질 함유 저장소는 적어도 하나의 필름 형성체 및, 활성 물질(들)의 결정화를 방지 또는 억제하는 적어도 하나의 중합체를 주성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

활성 물질의 결정화를 감소시키는 경향을 갖는 경피 치료 시스템 {TRANSDERMAL THERAPEUTICAL SYSTEM WITH A REDUCED TENDENCY OF THE ACTIVE SUBSTANCE TO CRYSTALIZE}
본 발명은 활성 물질의 재결정화를 방지하거나 억제함으로써, 인간 또는 동물의 피부에 활성 물질의 방출을 제어하기 위한 패치 형태의 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다.
의약 활성 물질의 경피 투여는, 경구 투여후에 활성 물질의 대부분이 위장관의 점액막을 거쳐 제1차 통과하는 중에 대사되는 경우, 또는 간에 의하여 보유(제1차 통과 효과)되는 경우, 및/또는 활성 물질이 낮은 혈장 반감기를 갖는 경우에 특히 유용하다. 상기 경피 치료의 형태에서는, 활성 물질을 가능한 높게 또한 장기간에 걸쳐 송출하여야 하는 것이 이 경피 투여의 필수 요건이다. 여기서, 요구하는 치료 효과를 달성하기 위해서는, 피부를 통한 활성 물질의 송출 속도(플럭스 속도)를 가능한한 높여서 혈장 레벨을 증강하여 충분히 높은 형장 레벨을 유지하여야 한다. 얻어지는 경피 송출 속도가 너무 느리면, 치료적 활성양을 투여하기 위하여, 활성 물질을 피부로 송출하는 활성물질 함유 패치의 표면을 이에 대응하여 확대하여야 한다. 다른 한편, 송출 표면을 확대하면, 넓은 면적으로 인하여, 피부와의접촉이 완전하지 않을 위험이 있으므로, 활성 물질의 송출이 방해되는 단점이 있다. 또한, 환자들은 좁은 면적의 패치를 선호하고 있다.
활성 물질 송출 속도는 관련 활성 물질에 대한 피부의 투과 특성에 따라 다르며, 또한 경피 치료 시스템의 매트릭스내에 있는 활성 물질의 농도에 따라 다르다. 피부의 투과 특성은 투과 증강제(이 목적에 적합하게 사용할 수 있는 물질은 본 기술의 당업자에게 공지되어 있음)에 의하여 향상될 수 있다.
활성 물질의 방출을 최대로 하기 위해서는, 활성 물질 저장소내의 활성 물질의 농도를 포화 농도, 또는 과포화 농도에 도달하기까지 그 활성 물질의 농도를 증가시켜서, 활성 물질의 열역학적 활성도를 증가시킴은 공지의 사실이다.
그러나, 포화 농도를 초과하면, 저장하는 동안 또는 부착하고 있는 동안에 활성 물질 매트릭스내에서 활성 물질의 재결정화가 일어날 가능성이 높다. 이 현상은, 특히 에스트라디올 함유 패치에서 일어나는 것으로 알려져 있다. 재결정화되면, 활성 물질의 열역학적 활성이 매우 저하되며, 또한 그 결과, 활성 물질의 송출 속도도 느려진다. 이러한 이유 때문에, 패치의 활성 물질 저장소의 활성 물질 농도를 높게 하면서, 동시에 활성 물질의 재결정화를 방지할 수 있는 몇몇 해결 방안이 종래에 제시되었다.
예를 들어, US 4 624 665에는, 저장소내의 활성물질을 마이크로캡슐형태로 함유하는 시스템이 개시되어 있다. 그 구조와 이들 시스템의 제조 방법은, 활성 물질을 마이크로캡슐화하고, 다음 공정에서 백층과 막 사이에 내장되는 액상에 균질하게 분산시켜야 하므로, 매우 복잡하다.
EP 0 186 019 A1에는, 탄성고무/접착제 수지 조성물에 수팽창성 중합체를 첨가하여, 에스트라디올을 방출할 수 있는 활성 물질 패치가 개시되어 있다. 그러나, 이들 활성 물질 패치로부터의 에스트라디올의 방출은 너무 느려서 치료의 요구 조건을 충족할 수 없음이 판명되었다. DE-OS 39 33 460에는, 적어도 하나의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유도체를 갖는 단독 중합체 및 공중합체를 기재로 하며, 수팽창성 물질이 함유되어 있는 활성 물질 패치가 기재되어 있다.
DE-OS 195 00 662에는, 점착 수지로서의 로진 에스테르를 고함량 함유하며, 또한 라우린산을 최대 20wt% 함유하는 에틸셀룰로오스계 에스트라디올 함유 활성 물질 저장소로 된 경피 치료 시스템이 개시되어 있다. 여기서 라우린산은 활성 물질의 재결정화를 방해하므로, 활성 물질의 송출 속도가 감소하는 것을 막는다. 그 문헌에는, 재결정화 억제제로서 작용하며, 특히 에스트라디올의 재결정화를 막는 몇몇 다른 물질, 예를 들어, 이산화실리콘(US 특허 5,676,968) 또는 무수 글리세롤(WO 96/05814)이 개시되어 있다. 상기 물질을 첨가하면, 예를 들어 패치의 기계적 특성(접합력)에 악영향을 주거나, 패치의 제조상에 문제를 야기하는 등의 단점이 종종 발생한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 단순 구조로서 경제적으로 제조할 수 있으며, 또한 의약 활성 물질을 높은 송출 속도로 피부에 송출할 수 있는 경피 치료 시스템을 제공하는 것으로, 이 시스템은 패치의 표면 치수를 용인할 수 없을 정도로 크게 하지 않고서도, 공지의 시스템에 의하여 얻을 수 있는 투과 속도 이상의 피부 투과 속도를 가져, 어느 경우라도 치료 목적 또는 피임 목적으로 충분하다.
놀랍게도, 청구항 1의 도입부에 기재되어 있는 구조를 갖는 패치 형태의 경피 치료 시스템들(TTSs)에서, 활성 물질 함유 저장소가 적어도 하나의 필름 형성체와 활성 물질의 결정화를 방지 또는 최소한 억제하는 적어도 하나의 중합체를 주성분으로 함유하면, 활성 물질의 피부 투과 속도가 매우 높아짐이 판명되었다. 본 발명에 의한 경피 치료 시스템의 또 하나의 유익한 태양은 종속항에 기재되어 있다.
활성 물질 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 본 발명에 의한 경피 치료 시스템에서는, 피부 투과 속도가 참조 제품 Evorel Conti 보다 여러배 높게 달성되었다. 에스트라디올 투과용 및 노르에틴드론 아세테이트 투과용 모두, 각각, 그 값이 참조 제품 Evorel Conti에 의해 얻어지는 값의 4배 였다. 이러한 피부 투과의 증가 때문에, 최근에는 매우 적은 단면적을 갖는 활성 물질 함유 피부 패치를 제공할 수 있다.
청구항 1에 의한 저장소내에 주성분으로 함유되어 있는 필름 형성체로는, 셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 폴리아크릴레이트의 유도체로 된 군으로부터 선택한 물질을 바람직하게 사용한다. 상기 셀룰로오스 유도체 중에서, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스가 특히 바람직하다. 서로 다른 필름 형성체를 조합하여 사용할 수도 있다. 필름 형성체의 비율은 활성 물질 함유 저장소에 대하여 10~50wt%인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 TTSs는 활성 물질의 결정화를 방지하는 적어도 하나의 중합체를 활성 물질 함유 저장소의 또 하나의 주성분으로 함유한다; 이 중합체 또는이들 중합체들의 함량은 활성 물질 함유 저장소에 대하여 10~50wt%이다. 결정화 억제 중합체로는, 에틸렌-비닐아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체가 바람직하게 사용된다.
본 발명에 의한 시스템은 특정의 수분 흡수율에 의하여 특징지워진다; 상기 활성 물질 함유 저장소는 물을 바람직하게는 적어도 15wt%, 특히 바람직하게는 20wt% 흡수, 함유할 수 있다.
활성 물질 함유 저장소에 대한 상기 활성 물질의 농도는 각각의 특정 경우에 사용되는 활성 물질에 따라 다르지만, 활성 물질 함유 저장소에 대하여 0.5~20wt% 범위로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 활성 물질 함유 저장소는 적어도 하나의 증강제를 가져도 좋다; 여기서 "증강제(enhancer)"란 투여된 활성 물질의 피부 투과를 향상시키는 물질을 말한다. 이 증강제 또는 증강제들은 활성 물질 함유 저장소에 대하여 0.5~50wt%의 농도로 첨가된다. 이 증강제 또는 증강제들은 다음의 물질을 함유하는 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다: 라우린산 디에탄올아미드(예: Comperlan LD), 올레인산 디에탄올아미드(예: Comperlan OD), 코코넛 지방산 디에탄올아미드(예: Comperlan COD), D-알파-토코페롤(예: Cophrol), 라우린산 헥실에스테르(예: Cetiol A), 2-옥틸도데카놀(예: Eutonal) 및 데스판테놀.
본 발명의 또하나의 태양에 의하면, 상기 활성 물질 함유 저장소에 유화제 또는 가소제를 최대 10wt%, 바람직하게는 0.1~5wt%의 농도로 첨가한다. 가소제 또는 유화제로써 적합한 물질은 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있다.
상기 활성 물질 함유 저장소와 피부의 접착성을 향상시키기 위하여, 이 저장소에 점착성 수지를 첨가하는 것도 유리하다. 필요에 따라, 충전제를 활성 물질 함유 저장소에 첨가할 수 있다.
상기 활성 물질 함유 저장소를 2층 또는 그 이상의 다층으로 구성하는 것이 특히 유리할 수 있다. 이 경우, 각각의 층은 다른 활성 물질 또는 활성 물질 농도를 다르게 함유해도 좋고, 또는 이들 층은 다른 중합체 조성을 가져도 좋고, 또는 이들 층을 다른 방법으로 이들의 조성을 달리해도 좋다. 또한, 상기 활성 물질 함유 저장소의 각각의 층들 사이에 편평한 형상의 물체(예: 막(membrane), 필름, 직포, 천, 부직포)를 삽입하여도 좋다. 본 발명에 의한 TTSs의 또 하나의 태양은 감압 접착층(pressure-sensitive adhesive layer) 및/또는 감압 접착 마진(margin) 또는 에지(edge)를 더 구비하여 구성된다; 이것은 활성 물질 함유 매트릭스의 점착성이 불충분할 경우에 특히 유용하다.
본 발명에 의한 TTSs는 얇은 층두께에 의하여 특징지워진다; 상기 활성 물질 함유 저장소의 층 두께는 0.02mm~0.5mm, 특히 바람직하게는 0.03~0.2mm이다.
본 발명에 의한 TTSs의 구조는, 활성 물질 함유 저장소는 별도로 하고, 활성 물질 불투과성 백층(backing layer)과, 활성 물질 불투과성이며 탈착가능한 보호층을 포함한다. 백층으로는, 고강도인 폴리에스테르가 가장 적합하며, 또한 폴리비닐클로라이드, 에틸렌비닐아세테이트, 비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 유도체, 또는 다른 필름들의 조합 등의 내성이 좋은 다른 플라스틱도 적합하다. 소정의 경우, 백층은 금속 또는 다른 확산방지 첨가제(예:이산화실리콘, 산화알루미늄, 또는 당업자에게 널리 알려져 있는 이와 유사한 물질)로 예를 들어 증기 증착하여 코팅해도 좋다. 상기 탈착 가능한 보호층은, 이 층이 예를 들어 실리콘화 등의 적합한 표면 처리에 의하여 탈착가능성이 부여된다면, 백층과 동일한 재료를 사용할 수 있다. 그러나, 폴리테트라플루오로에틸렌 처리 종이, 셀로판, 폴리비닐클로라이드 등의 다른 탈착 가능한 보호층을 사용할 수도 있다.
본 발명에 의한 TTSs는 활성 물질의 재결정화를 감소시키는 경향이 있으므로, 비교적 활성 물질의 송출 속도를 높일 수 있고, 따라서 활성 물질의 경피 투여에 매우 적합하며, 특히 인간 또는 가축의 질병 예방 및 치료에 매우 적합하다.
하기의 실시예는 청구항 1의 조성의 TTS에 관한 것이며, 피부 투과 속도는 그것에 의하여 달성되었다.
실시예 1
에틸렌-비닐아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(Plasdone S 630, 인터네셔널 스페셜티 프로덕트 사제) 30.8g 및 유화제 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴알콜(Brij 30, ICI 사제) 1.9g을 용기에 넣고, 교반하면서 에탄올에 용해시켰다. 그 후, 여기에 필름 형성체 에틸셀룰로오스 30.8g을 교반하에 천천히 첨가하였다. 그 다음, 투과 증강제 올레인산 디에탄올아미드 14.5g 및 투과 증강제 라우린산 헥실에스테르 14.5g 을 첨가하여 균질화하였다; 이 균질화된 것에 에스트라디올 2.5g 및 노르에틴드론 아세테이트 5.0g을 첨가하였다. 이어서, 활성 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올을 첨가하여, 활성 물질 함량을 50.0%로 조정하였다.
이렇게 얻어진 활성 물질 함유 접착제 용액을 백층(Hostaphan RN 23, 미쓰비스㈜제) 상에 코팅하고, 건조한 결과, 단위 면적당 중량 80~90g/m2의 활성 물질 함유 저장소가 얻어졌다. 이 층을 탈착가능한 보호층(Hostaphan RN 100, 한면은 알루미늄으로 증착되고, 다른면은 실리콘화되어 있음)으로 피복하였다. 얻어진 적층체를 펀치하여 개개의 패치로 하였다.
실시예 2, 3
실시예 2와 실시예 3도 상기와 동일한 방법으로 제조하였다; 이들의 조성은 실시예 1과 동일함을, 표 1로부터 알 수 있다.
표 1
약자의 설명
Oes= 에스트라디올
NeA: 노르에틴드론 아세테이트
OD= Comperlan OD= 라우린산 디에탄올아미드
COD= Comperlan COD= 코코넛 지방산 디에탄올아미드
Cetiol A= 라우린산 헥실에스테르
Eutanol G= 2-옥틸 도데카놀
Ethyl cell.= 에틸셀룰로오스
실시예 4, 5, 6
상기와 동일한 방법으로 제조하였다. 그 조성은 다음과 같다:
표 1(계속)
* 실시예 4~6에서의 호르몬 함량은 실시예 1~3의 호르몬 함량과 일치한다(Oes/NeA 조합; 2.5중량% Oes 및 5.0중량% NeA, 표 1 참조).
Durotak 387-2287: 아크릴레이트/메타크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체.
인간 피부 투과를 측정하기 위하여, 피부를 Franz cell안에 고정하였다. 에스트로겐 및/또는 게스타겐 함유 패치(표면적 1.539cm2)를 피부에 붙이고, 활성 성분 송출을 37℃에서 측정하였다(수용체 매체: 0.1% NaN3를 갖는 0.9% 염화나트륨 용액). 그 결과를 표 2(실시예 1-3), 표 3(실시예 4-6)에 나타낸다.
표 2
표 3
Evorel Conti에 비하여, 실시예 2와 3에서의 에스트라디올 플럭스[㎍/cm2·h]는 각각 3.6배, 3.9배 증가하였으며, 노르에틴드론 아세테이트 플럭스는 각각 3.2배, 3.9배 증가하였다. 이것은 본 발명에 의한 TTSs에서는, 이 TTS의 표면적을 4cm2으로 감소시킬 수 있음을 의미한다(Evorel Conti의 경우는 16cm2).
또한, 본 발명에 의한 경피 치료 시스템에서는 재결정화 현상이 전혀 없는 반면에, Evorel Conti에서는 활성 물질이 결정화되는 경향이 있다.
실시예 1과 실시예 2 및 시판품 Evorel Conti의 수분 흡수율을 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 상기 TTSs를 칭량한 후, 박층 크로마토그래피 챔버 내부에서 포화 수증기 분위기하에 1주일 동안 걸어 두었다. 이 TTSs를 제거한 후, 이들의 수분 함량을 칼피셔(Karl Fischer)법에 의한 쿨롬 적정에 의하여 구하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
하기 표 4에 결과에 나타내는 바와 같이, 실시예 1과 실시예 2에 의하여 제조한 TTSs의 수분 함량은 각각 28.3%, 36.7%인 반면, Evorel Conti는 수분을 10%만 흡수하고, 이들 조건하에서, 활성 물질의 결정화를 증가시키는 경향이 있다. 실시예 1과 실시예 2에서는 이와 대조적으로, 습한 조건에서도 결정화 현상을 나타내지 않았다.
표 4
본 발명에 의한 TTSs의 수분 흡수율의 증가는 활성 물질 함유 저장소내의 활성 물질의 용해도의 증가로 이어짐이 명백하며, 그 결과, 활성 물질 방출이 증가한다.

Claims (17)

  1. 백층(backing layer), 이 백층에 부착된 활성 물질 함유 저장소, 및 탈착가능한 보호층으로 되어 있으며, 인간 또는 동물의 피부에 활성 물질의 송출을 제어하기 위한 패치 형태의 경피 치료 시스템에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 적어도 하나의 필름 형성체 및, 활성 물질(들)의 결정화를 방지 또는 억제하는 적어도 하나의 중합체를 주성분으로 함유하는 경피 치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 필름 형성체(들)는 셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 폴리아크릴레이트의 유도체로 된 군으로부터 선택하는 경피 치료 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 필름 형성체는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 된 군으로부터 선택한 셀룰로오스 유도체인 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 필름 형성체(들)의 비율은 활성 물질 함유 저장소에 대하여 10~50wt%인경피 치료 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    활성 물질(들)의 결정화를 방지하는 상기 중합체(들)의 비율은 활성 물질 함유 저장소에 대하여 10~50wt%인 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 성분(들)의 결정화를 방지 또는 억제하는 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체인 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 수분 흡수율이 적어도 15wt%, 바람직하게는 적어도 20wt%인 경피 치료 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 피부를 통하여 활성 물질(들)의 투과를 향상시키는 적어도 하나의 물질을 0.5~50wt%의 농도로 함유하며, 상기 물질(들)은 벤질알콜, 라우린산 디에탄올아미드, 올레인산 디에탄올아미드, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, D-알파-토코페롤, 라우린산 헥실에스테르, 2-옥틸도데카놀 및 데스판테놀을 포함하는 군으로부터 선택하는 경피 치료 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 유화제 및/또는 가소제 및/또는 노화 방지제를 최대 10wt%, 바람직하게는 0.1~5wt%의 농도로 함유하는 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 점착성을 향상시키는 수지를 함유하는 경피 치료 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 충전제를 함유하는 경피 치료 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 2층 또는 그 이상의 층으로 구성된 것인 경피 치료 시스템.
  13. 제12항에 있어서,
    각각의 층들은 다른 활성 물질을 함유하며, 및/또는 그들의 활성 물질 농도 및/또는 그들의 중합체 조성이 서로 다른 경피 치료 시스템.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소의 층들 사이에 편평한 형상의 물체, 바람직하게는 막(membrane), 필름 또는 시트, 직물, 직포, 또는 부직포가 삽입되어 있는 경피 치료 시스템.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 층 두께가 0.02mm~0.5mm, 바람직하게는 0.03mm~0.2mm인 경피 치료 시스템.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 활성 물질 함유 저장소는 감압 접착층(pressure-sensitive adhesive layer) 및/또는 감압 접착 마진(margin)을 더 구비하고 있는 경피 치료 시스템.
  17. 인간 또는 동물의 치료용, 활성 물질의 경피 투여를 위한 제1항 내지 제16항의 어느 한항 기재의 경피 치료 시스템의 용도.
KR1020027015860A 2000-05-25 2001-05-12 활성 물질의 결정화를 감소시키는 경향을 갖는 경피 치료시스템 KR20030001556A (ko)

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