JP3821855B2 - ホルモン剤供給のための経皮吸収治療システム - Google Patents
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Description
本発明は、エストラジオールを、単独またはゲスタゲンと組み合わせて、ヒトまたは動物の皮膚に調節しながら送達するための、エチルセルロースと粘着付与剤樹脂とを含む接触接着剤を基にした活性化合物含有貯蔵部を備えた活性化合物含有貼付剤に関する。
経皮吸収治療システムは、特に、ホルモン、特にエストロゲンを、必要に応じてゲスタゲンと組み合わせて、比較的長い時間をかけて経皮投与するためのシステムとして知られている。
このため、前記活性化合物が接触接着剤を基にした活性化合物貯蔵部に備えられている。その接着性は、塗布時、過度に軟化せず、かつ皮膚を刺激せず、皮膚との適切な接触を保証するものでなければならない。また、活性化合物に対するその吸収性および放出性は、皮膚からの活性化合物の望ましい連続的な全身への供給を満足するものでなければならない。
エストラジオールを含む基本的な貯蔵層としては、とりわけ、ゴムもしくは、特にエタノールを含むポリアクリレートを基にした異なる物質が既に提案されている（例えば、ドイツ特許公開公報第32 05 258号および欧州特許第0 275 716号）。
ドイツ特許公開公報第39 33 460号は、アクリル酸もしくはメタクリル酸の少なくとも１つの誘導体を含むホモポリマーおよびコポリマーを基礎とし、また、さらに水膨潤性物質を含むことを意図した活性化合物貼付剤を開示している。
ドイツ特許公告第40 20 144号は、任意にホルモンを含有し、ポリアクリレートおよびそれと相溶性の成膜剤の他に多量の可塑剤化合物および助剤を含む自己接着性化合物層を少なくとも１つ含む経皮システムを開示している。
最近開示された経皮吸収治療システム（例えば、ドイツ特許公開公報第195 00662号）は、エストラジオールおよび、必要に応じて、ゲスタゲンを含有し、任意に水素化されたコロホニウムのエステルを粘着付与剤樹脂として高い割合で、20重量％までのラウリン酸とともに有するエチルセルロースを基にした活性化合物貯蔵部を含む。それは、活性化合物の再結晶化を妨げ、その放出速度を低下させることを目的としている。
驚くべきことに、活性化合物によるエストラジオール、特に酢酸ノルエチンドロンの予期しなかった程高い放出が、エチルセルロースと、通常より高い割合の可塑剤を備えた粘着付与剤樹脂を基にした活性化合物貯蔵部によって達成できることが今般わかった。なお、本発明において、前記可塑剤は、イソプロピルミリステート、ポリオキシエチレン−（９）−ノニルフェノール、ポリオキシエチレン−（２）−オレイルアルコール、ポリオキエチレン−（４）−ラウリルアルコール、中等度トリグリセリドおよび２−オクチルドデカノールからなる群から選択される１以上の物質である。
したがって、本発明による最初に述べた貼付剤は、接触接着剤が１５重量％以上の割合で可塑剤を含むことを特徴とする。
特に、接触接着剤は、１５重量％以上、好ましくは２０重量％以上、さらに好ましくは２０〜４０重量％の可塑剤を含む。
特に、粘着付与剤樹脂として、任意に水素化されたコロホニウムのエステルを含むのが好ましい。
活性化合物含有貼付剤は、他に乳化剤、抗酸化剤および吸収促進剤を含有することができる。
特に、接触接着剤中の乳化剤の割合は、１５重量％以上、特に、２０重量％以上であるのが好ましい。
そのような貼付剤は、特に、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンの両方を合わせた高い放出をするのに使用できる。
本発明によるそのようなホルモン含有接触接着剤は、以下の組成物を有する
可塑剤を活性化合物を含有する接触接着剤材料に添加すること自体は、例えば前記ドイツ特許公開公報第40 20 144等により公知であるが、ポリアクリレート、ブロックコポリマーおよびポリイソブチレンを基にした従来の接触接着剤の可塑剤の添加は、限られた範囲でのみ可能である。なぜなら、特定の濃度になると接触接着剤の粘着性が低下し、それらは経皮的投与に適さなくなるからである。
可塑剤を通常より多く添加したエチルセルロース／粘着性樹脂を基にした材料だけで、ホルモンの皮膚への浸透性を高め、特にそれらの再結晶化の傾向を低下させ、併せてＴＴＳの装着特性を良好にした実用的に有用な経皮吸収治療システムを提供することができるという事実は、全く予測されていなかった。前述したように、エチルセルロース／粘着性樹脂を基にした活性化合物貯蔵部を有する最近開示された１つのＴＴＳ開発は、今般のように高い割合の可塑剤ではなく、添加物としてラウリン酸を含有することを示している。
本発明によるエチルセルロースおよび高い割合の可塑剤を有する粘着性樹脂を基にしているが、ラウリン酸を含まない活性化合物貯蔵部の組成物は、特に、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンと組合わせて組み込んだ時、ドイツ特許公開公報第195 00 662号による物質と比較してホルモンの放出が著明に高くなる。
下記結果（表１および２）がこのことを示している。表１は、実験材料の組成を示し、表２は、活性化合物を放出に関する一連のテストの結果を示す。
本発明の可塑剤含有物によって、活性化合物の放出および浸透性が明らかに改善されていることがわかる。
表中の語の意味：
ステイベライトエステル５Ｅ：部分的に水素化されたコロホニウムのグリセロールエステル
ＮｅＡ：酢酸ノルエチンドロン
ＩＰＭ：イソプロピルミリステート
レネックス698：ポリオキシエチレン−（９）−ノニルフェノール
ブリッジ92：ポリオキシエチレン−（２）−オレイルアルコール
ブリッジ30：ポリオキシエチレン−（４）−ラウリルアルコール
ミグリオール812：中等度鎖トリグリセリド
ユータノールＧ：２−オクチルドデカノール
経皮吸収治療システムは、特に、ホルモン、特にエストロゲンを、必要に応じてゲスタゲンと組み合わせて、比較的長い時間をかけて経皮投与するためのシステムとして知られている。
このため、前記活性化合物が接触接着剤を基にした活性化合物貯蔵部に備えられている。その接着性は、塗布時、過度に軟化せず、かつ皮膚を刺激せず、皮膚との適切な接触を保証するものでなければならない。また、活性化合物に対するその吸収性および放出性は、皮膚からの活性化合物の望ましい連続的な全身への供給を満足するものでなければならない。
エストラジオールを含む基本的な貯蔵層としては、とりわけ、ゴムもしくは、特にエタノールを含むポリアクリレートを基にした異なる物質が既に提案されている（例えば、ドイツ特許公開公報第32 05 258号および欧州特許第0 275 716号）。
ドイツ特許公開公報第39 33 460号は、アクリル酸もしくはメタクリル酸の少なくとも１つの誘導体を含むホモポリマーおよびコポリマーを基礎とし、また、さらに水膨潤性物質を含むことを意図した活性化合物貼付剤を開示している。
ドイツ特許公告第40 20 144号は、任意にホルモンを含有し、ポリアクリレートおよびそれと相溶性の成膜剤の他に多量の可塑剤化合物および助剤を含む自己接着性化合物層を少なくとも１つ含む経皮システムを開示している。
最近開示された経皮吸収治療システム（例えば、ドイツ特許公開公報第195 00662号）は、エストラジオールおよび、必要に応じて、ゲスタゲンを含有し、任意に水素化されたコロホニウムのエステルを粘着付与剤樹脂として高い割合で、20重量％までのラウリン酸とともに有するエチルセルロースを基にした活性化合物貯蔵部を含む。それは、活性化合物の再結晶化を妨げ、その放出速度を低下させることを目的としている。
驚くべきことに、活性化合物によるエストラジオール、特に酢酸ノルエチンドロンの予期しなかった程高い放出が、エチルセルロースと、通常より高い割合の可塑剤を備えた粘着付与剤樹脂を基にした活性化合物貯蔵部によって達成できることが今般わかった。なお、本発明において、前記可塑剤は、イソプロピルミリステート、ポリオキシエチレン−（９）−ノニルフェノール、ポリオキシエチレン−（２）−オレイルアルコール、ポリオキエチレン−（４）−ラウリルアルコール、中等度トリグリセリドおよび２−オクチルドデカノールからなる群から選択される１以上の物質である。
したがって、本発明による最初に述べた貼付剤は、接触接着剤が１５重量％以上の割合で可塑剤を含むことを特徴とする。
特に、接触接着剤は、１５重量％以上、好ましくは２０重量％以上、さらに好ましくは２０〜４０重量％の可塑剤を含む。
特に、粘着付与剤樹脂として、任意に水素化されたコロホニウムのエステルを含むのが好ましい。
活性化合物含有貼付剤は、他に乳化剤、抗酸化剤および吸収促進剤を含有することができる。
特に、接触接着剤中の乳化剤の割合は、１５重量％以上、特に、２０重量％以上であるのが好ましい。
そのような貼付剤は、特に、エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンの両方を合わせた高い放出をするのに使用できる。
本発明によるそのようなホルモン含有接触接着剤は、以下の組成物を有する
可塑剤を通常より多く添加したエチルセルロース／粘着性樹脂を基にした材料だけで、ホルモンの皮膚への浸透性を高め、特にそれらの再結晶化の傾向を低下させ、併せてＴＴＳの装着特性を良好にした実用的に有用な経皮吸収治療システムを提供することができるという事実は、全く予測されていなかった。前述したように、エチルセルロース／粘着性樹脂を基にした活性化合物貯蔵部を有する最近開示された１つのＴＴＳ開発は、今般のように高い割合の可塑剤ではなく、添加物としてラウリン酸を含有することを示している。
本発明によるエチルセルロースおよび高い割合の可塑剤を有する粘着性樹脂を基にしているが、ラウリン酸を含まない活性化合物貯蔵部の組成物は、特に、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンと組合わせて組み込んだ時、ドイツ特許公開公報第195 00 662号による物質と比較してホルモンの放出が著明に高くなる。
下記結果（表１および２）がこのことを示している。表１は、実験材料の組成を示し、表２は、活性化合物を放出に関する一連のテストの結果を示す。
本発明の可塑剤含有物によって、活性化合物の放出および浸透性が明らかに改善されていることがわかる。
ステイベライトエステル５Ｅ：部分的に水素化されたコロホニウムのグリセロールエステル
ＮｅＡ：酢酸ノルエチンドロン
ＩＰＭ：イソプロピルミリステート
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ユータノールＧ：２−オクチルドデカノール
Claims (5)
- エストラジオールを、単独またはゲスタゲンと組み合わせて、ヒトまたは動物の皮膚にコントロールしながら供給するための、エチルセルロースと粘着付与剤樹脂とを含む接触接着剤を基にした活性化合物含有貯蔵部を備えた活性化合物含有貼付剤であって、前記接触接着剤が１５重量％以上の割合で可塑剤を含み、前記可塑剤が、イソプロピルミリステート、ポリオキシエチレン−（９）−ノニルフェノール、ポリオキシエチレン−（２）−オレイルアルコール、ポリオキエチレン−（４）−ラウリルアルコール、中等度トリグリセリドおよび２−オクチルドデカノールからなる群から選択される１以上の物質であることを特徴とする活性化合物含有貼付剤。
- 可塑剤の割合が２０〜４０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
- 粘着付与剤樹脂として任意に水素化されたコロホニウムのエステルを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の貼付剤。
- 活性化合物含有接触接着剤が下記組成物からなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の貼付剤：
５〜２５重量％のエチルセルロース
１０〜７０重量％の粘着付与剤樹脂
２０〜４０重量％の可塑剤
１〜１０重量％のエストラジオール含有物
１〜１５重量％の酢酸ノルエチンドロンおよび／または他のゲスタゲン類。 - 接触接着剤中に抗酸化剤および／または吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の貼付剤。
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