KR20040030388A - 폴리아크릴레이트와 폴리아민염의 2상 접착 매트릭스로구성되는 의약용 감압 접착제 - Google Patents
폴리아크릴레이트와 폴리아민염의 2상 접착 매트릭스로구성되는 의약용 감압 접착제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 두 중합체 성분 A 및 B로 된 감압 접착제 매트릭스를 가지며, 두 중합체 성분이 2상 시스템을 형성함을 특징으로 하는 폴리아크릴레이트와 중성 폴리아민염을 기제로 하는 의약용 감압 접착제에 관한 것이다. 이 때, 중합체 성분 A는 중화된 카복실기를 함유한 폴리아크릴레이트 감압 접착제이며; 중합체 성분 B는 아미노기를 함유한 폴리아크릴레이트 공중합체를 산과 반응시켜 얻어지는 중성 폴리아민염이다.
Description
감압 접착제는 점성과 탄성이 높은 접착제로서, 피부 등의 관련 기판 위에 짧게 약간의 압력을 부여한 후, 피부 등의 관련 기판에 밀착하여 장기간 접착된다. 이러한 이유에서 이들은 "감압(pressure sensitive)" 접착제 (=PSA)라 불린다. 그 점탄성 때문에 인체의 여러 영역의 피부에 매우 잘 적응시킬 수 있으므로 다수의 의약 적용 목적에 적합하다. 또한 이들은 대부분의 경우 추후 어느 시점에 이로 인한 기판의 파괴없이 기판으로부터 다시 떼어낼 수 있다. 경피 치료 시스템에서, 감압 접착제는 활성성분이 도입된 중합체 매트릭스의 형태로 활성성분 저장소 기능과, 피부에 경피 치료 시스템의 감압 접착성 부착 기능을 모두 갖는다.
현재 가장 빈번히 사용되는 대부분의 감압 접착제는 합성 고무 중합체류, 폴리아크릴레이트류 또는 실리콘류를 기제로 한다. 합성 고무 중합체를 기제로 하는 감압 접착제는 통상 인간 피부에 대한 충분한 점막부착성 접착을 성취할 수 있도록, "점착제(tackifier)"라 불리는, 예를 들면 로진 유도체를 기제로 하는 점착성 부여 수지를 사용해야 할 필요가 있다. 이와 대조적으로, 폴리아크릴레이트 중합체류 또는 실리콘류를 기재로 하는 감압 접착제는 그들의 화학 구조 및 생리화학적 특성에 기인하여, 점착성 부여 물질을 첨가할 필요가 없는 자기 접착성(self-adhesive)을 갖는다.
합성 고무 중합체와 점착성 부여 수지를 기제로 하는 감압 접착제의 경우, 이들이 피부에 대한 항독성이 불충분한 것으로 확인되었으나, 폴리아크릴레이트나 실리콘으로 된 감압 접착제에서의 피부 항독성 문제는 대부분 해결되었다.
그러나, 현재 공지된 폴리아크릴레이트 중합체류와 실리콘류는 의약용의 고효율 접착제에 필요한 모든 요구사항, 예를 들면 경피 치료 시스템에서의 용도를 만족하지는 않는다. 무엇보다도, 이러한 견지에서 감압 접착제의 피부에 대한 점착성은, 극한 조건 하에서도, 예를 들면 극한 기후 조건 또는 심하게 땀을 흘려 발생하는 피부 축축함이 증가 유지된 경우 조차도, 유지되어야 함이 강조된다. 또한 피부에 도포한 TTS에 의해 일어나는 폐색 효과에 의해서도 피부 수분이 증가될 수 있다.
또한, 특히, 실리콘 접착제에 대해서, "저온흐름(cold flow)" 문제에 대해아직까지 만족스러운 결과를 얻지 못하고 있다. TTS 또는 감압 접착 플라스터에 대해서, 이 용어는 펀칭한 플라스터의 컷(cut)의 가장자리에서 측면 방향으로의 표면 흐름에 관련된 것으로 알려져 있다. 이것은, 예를 들면, 감압 접착 매트릭스가 포장재에 비가역적으로 들러붙기 때문에, 제조의 최종 단계에서 특히 많은 문제를 유발할 수 있다. 또한, 감압 접착제에는 피부에 부착했을 때, 피부의 구멍(pore)으로 더 깊숙이 들어가서 플라스터나 TTS를 나중에 제거함이 더 어렵고, 고통스럽게 만드는, "저온흐름"의 바람직하지 못한 효과가 있다.
폴리아크릴레이트 중합체를 기제로 하는 감압 접착제는 상술한 극한 조건 하에서 조차도 충분한 접착 효과를 보장하기 위해서, 접착력 조절제, 예를 들면, 가소제의 첨가를 필요로 하는 문제가 있다. 결국, 감압 폴리아크릴레이트 접착제는 플라스터 제거 후에 피부에 점착제의 잔여물이 남아있지 않도록, 매우 소프트 하게 조절하여야 한다.
특히, 산성 폴리아크릴레이트를 함유하는 감압 접착제의 경우, 습기에 대한 내성이 부족하다는 사실과 염기성 활성성분에 화학적 친화성을 갖는다는 사실에 의해 더 많은 문제를 나타낸다. 후자는 산성 폴리아크릴레이트와 염기성 활성성분 사이의 비가역적 산-염기 반응의 결과로서, 방출 및 그에 따른 약제의 생체 이용율을 감소시키기 때문에 불리하다.
이러한 이유에서, 경피 치료 시스템에서의 용도에 적합한 감압 접착제에 대해, 생리화학적 견지에서, 대부분의 다양한 약제학적 활성성분들과 이상적으로 상용할 수 있어야 하며 그 물질들과의 바람직하지 못한 상호작용이 일어나지 않아야한다. 또한, 감압 접착제는 하기의 유용한 접착 특성을 가져야 한다: 가소제를 첨가할 필요없이 일정한 최소한의 점착성을 가져야 한다. 이러한 최소 점착성은 피부 수분에 노출되었을 때만 강력한 점착성으로 변화되어야 하지만, 그럼에도 불구하고 이 접착제는 내수성(water-resistant)을 가져야 한다. 또다른 요구사항으로는 제거 후에, 어떠한 잔여물도 남기지 않고 피부로부터 접착제를 떼어낼 수 있어야 한다.
DE 44 29 791에는 2개의 중합체 성분, 즉, 자기 접착성의 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 중합체와 염기성의 아미노기 함유 중합체를 함유하는 감압 접착제가 기재되어 있다. 여기서, 산성기와 염기성기 간의 상호작용에 의해 가교가 발생한다. 피부 수분의 영향 하에, 이들 상호작용은 약화되고, 도포기간 동안 점착성이 바람직하게 증가한다. 그러나, 상기 감압 접착제의 초기 점착성은 매우 빈약하며, 그 때문에 요구되는 최소한의 기본 점착성을 얻기 위해 가소제를 첨가해야 한다. 하지만, 첨가된 가소제는 상술한 결점을 나타낼 수 있다. 산성기와 염기성기의 상기한 상호작용은 수분의 영향 하에서는 가역적이므로, 이 접착제가 TTS에 사용되는 경우, 존재하는 산 또는 염기성 활성제(active agent)와의 바람직하지 못한 상호작용을 일으킬 수 있으며, 이것은 활성제의 피부로의 방출 및 그에 따른 활성성분의 생체 이용율에 나쁜 영향을 미친다.
또한, 접착제의 점착성을 개선하기 위해서, 산성 약제 활성성분에 대해서는 물론, 산성 감압 폴리아크릴레이트 접착제를 알칼리 금속 화합물로 중화시킴이 제안되어 있다. 이는, 산성 감압 폴리아크릴레이트 접착제를 중화시킴으로써, 내습성의 증가는 물론, 밀착성의 증가, 피부에 대한 접착성 개선, 가소화 보조성분을 이용한 부하성(loadability) 증가를 위해 의도된 것이다. 그러나, 상기 감압 접착제는, 이들 감압 접착 시스템의 약알칼리성의 매체(medium)는 활성성분 각각의 가속화되고 증가된 분해 위험을 내포하기 때문에, 예를 들면 가수분해되기 쉽거나 화학적으로 불안정한 약제학적 활성제에 대한 활성성분 저장소로서 거의 적합하지 않은 단점을 갖고 있다. 또한, 중화된 폴리아크릴레이트 중합체류는, 예상과 반대로, 부분적으로 수분에 민감하게 되고 그들의 접착력은 감소하는 것으로 판명되었으며, 후자는 그들의 강한 점착성과 그에 의한 나쁜 유동성에 기인한 것이다. 이러한 이유로, 중성화된 폴리아크릴레이트를 기제로 하는 감압 접착제 시스템의 경우, 높은 수결합성(water-binding) 첨가제를 첨가하여 내습성(moisture tolerance)을 증가시킬 필요가 있다. 또한, 최적 피부 접착성을 얻기 위해서 가소제를 사용하거나, 또는 피부와 상기 시스템의 결합을 향상시키는 부가적인 감압 접착제층을 추가할 필요가 있다.
본 발명은 폴리아크릴레이트를 기재로 하며, 접착 플라스터(plaster), 경피 치료 시스템(TTS) 및 기타 피부 접착 장치 제조에 사용되는 의약용 감압 접착제(pressure-sensitive adhesive)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경피 치료 시스템에 사용되는 활성성분 함유 감압 접착제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 치료 또는 진단을 위해, 피부에 장기간 부착되는 장치를 제조하기 위한 상기 감압 접착제의 용도를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상술한 적용 분야에서의 용도, 특히 경피 치료 시스템에서의 용도에 적합하고, 하기의 특징을 갖는 의약용 감압 접착제를 제공하는 것이다:
- 제조 및 저장하는 동안 "저온흐름" 경향이 없고,
- 충분한 감압 피부 접착성 및 뛰어난 초기 점착성을 갖고,
- 피부 수분의 영향하에, 피부 접착성이 전체 부착기간 동안 유지되거나, 심지어 증가되고,
- 그들의 물 또는 수분 내성에 의하여 치료가 종료된 후 피부로부터 잔여물(예, 접착제의 잔여물)을 남김 없이 제거할 수 있고, 및
- 화학적으로 불활성이거나 산성 또는 염기성 약제 활성성분과 상용할 수 있으며, 특히, 예를 들면, 염 형성 또는 수소 다리(hydrogen bridge) 형성에 의한 상호작용이 일어나지 않음.
놀랍게도, 이러한 목적은 청구항 1은 물론, 종속항에 기재된 구체예에 따른 감압 접착제에 의해서 성취된다. 이는, 무엇보다도, 중성의 폴리아민염(성분 B)이 너무 높은 물 흡착력과 팽창력을 가지며, 또한 이러한 특성들에 의해 그 접착력이 저하되어 상기 접착 매트릭스로부터 특히 친수성 활성제의 방출이 방해되므로 감압 접착제로서의 용도로 적합하지 않고, 이러한 접착제를 피부로부터 잔여물을 남기지 않고 떼어내는 것은 불가능할 것임에 대하여 예상 밖의 결과이다.
본 발명의 감압 접착제는 중합체 성분 A와 B로 지칭하는 2개의 중합체 성분의 조합물을 포함하는 접착성 매트릭스를 갖는다. 중합체 성분 A는 중화된 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제이다. 이러한 목적으로, 감압 폴리아크릴레이트 접착제는 그안에 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산을 적어도 3몰% 함유하는 것이 바람직하다. 카복실기의 중화는 가성 알칼리 용액에 의해 바람직하게 일어난다.
중합체 성분 B는 아미노기 함유 폴리아크릴레이트 공중합체와 산의 반응에 의해 얻어지는 중성 폴리아민염이다. 바람직하게는, 아미노기 함유 폴리아크릴레이트는 중성 메타크릴산 에스테르와 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(예, Eudragit E 100, Rohm제)의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체이다.
아미노기 함유 폴리아크릴레이트, 각각 아미노기 함유 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 반응시키기에 바람직한 산으로는, 지방산 및/또는 디카복실산이 있으며, 또한 이들 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 지방산은 불포화 지방산이며, 탄소수가 6~20개인 것들이 특히 바람직하다. 바람직한 디카복실산은 탄소수 4~10의 포화 디카복실산이다.
상기의 두 성분으로 형성된 접착성 매트릭스는 WO(water-in-oil) 타입 에멀션과 유사하게, 중합체 성분 B가 중합체 성분 A에 분산되어 있는 2상 시스템이다. 이것은 중합체 성분 A가 물에 불용성인 반면 중합체 성분 B(폴리아민염)는 수용성이라는 사실 때문이다. 제4급 폴리메타크릴레이트(폴리아민염)은 친수성과 이온성을 가지므로, 높은 수용성을 나타낸다.
중합체 성분 B는 성분 A에 분산되어, "미소 저장소(micro-reservoirs)"라고 할 수 있는 영역을 형성한다. 만약 본 발명의 감압 접착제의 두 성분 모두에 활성성분을 적재할 경우, 활성성분은 중합체 성분 A와 이 중합체 성분 A에 분산된 미소 저장소 B 사이에 분포된다. 두 중합체 성분 사이의 활성성분 분포는, 예를 들면, 시스템 옥타놀/물에 대한 해당 약제 활성성분의 분포 계수에 따라서 일어난다.
상기 두 중합체 성분은 상술한 2상 시스템을 얻기 위해서 다른 중량부로 혼합 또는 분산시킬 수 있다. 이러한 점에서, 성분 A 대 성분 B의 비는 중량부로 0.5:1∼50:1인 것이 바람직하며, 1:1∼10:1이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약용 감압 접착제의 다른 이점은 기술적인 이유에서 통상 사용되는 가소제를 사용하지 않아도 된다는 사실에 있다. 본 발명에 의해 제안된 접착 시스템은 가장 어려운 조건하에서 조차도, 뛰어난 피부 접착 특성을 나타내며, "저온흐름"를 나타내지 않는다. 또한, 부착기간이 종료되었을 때, 본 발명의 감압 접착제를 가진 플라스터 또는 TTS는 어떠한 잔여물도 남김없이 피부로부터 제거할 수 있다. 또한, 본 발명의 감압 접착제는 폴리아크릴레이트 또는 폴리아민염만을 기제로 하여 제조된 감압 접착제에 비해, 그 안에 용해 또는 분산된 활성성분의 더 나은 방출 특성을 갖는다(도 2 참조). 본 발명에 의한 감압 접착제에는 그들의 제조시, 이미 공지되어 제약 분야에서 시판되고 있으며 FDA에서 승인된 폴리아크릴레이트를 출발물질로서 사용할 수 있다는 또다른 이점이 있다(실시예 1 참조).
상술한 바와 같이, 본 발명에 의한 의약용 감압 접착제는 두 중합체 성분 중 적어도 하나는 활성성분을 함유하도록, 약제 활성성분을 적재할 수 있다. 달성가능한 적재량은 출발 상태의 폴리아크릴레이트 중합체의 양에 필적한다. 그러나, 본 발명의 감압 접착제에 의하면, 다른 방법에서 요구되는 활성성분에 대한 가용화제가 필요없으며, 가용화제의 기능은 가소제에 넘길 수 있다. 바람직하게는, 두 중합체 성분 A 및 B는 동일한 약제 활성성분을 함유한다. 특별한 경우에는, 성분 A와 성분 B에 다른 활성성분을 적재할 수 있는 이점도 있다.
본 발명에 의한 감압 접착제를 이용할 경우, "저온흐름"를 방지하기 위해, 폴리아크릴레이트 중합체 골격의 부가적인 가교가 필수적인 것은 아니다. 필요에 따라, 상기 가교는 금속 킬레이트(예, 알루미늄 아세틸아세토네이트)를 첨가함으로써 행할 수 있다.
TTS의 감압 접착 매트릭스에 도입된 활성성분의 피부 투과를 향상시키기 위해서, 소위 침투 증강제(enhancer)를, TTS의 감압 접착 매트릭스를 형성하는 본 발명에 의한 의약용 감압 접착제에 첨가해도 좋다; 상기 침투 증강제는, 예를 들면, 포화 또는 불포화 지방산, 직쇄 또는 분지형 지방알콜 또는 그들의 에스테르, 다가 지방족 알콜 또는 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르 및 에폭시화에 의해 얻어지는 그 유도체, 또는 지방 알콜 에톡실레이트이다. 이들 침투 증강제의 비율은 바람직하게는 5~20중량%이다.
중량% 값 부분에 관련된 모든 표시는 제조하는 동안 첨가된 용제를 제거한 후의 감압 접착제의 중량에 대한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 의약용 감압 접착제는 2상의 중화된 감압 접착제를 60~95중량%, 상기의 2상 감압 접착제에 용해 또는 분산된 형태로 존재하는 활성성분을 1~20중량% 함유한다. 여기서 2상 감압 접착제의 중합체 성분 A는 그 안에 중화된 아크릴산 또는 메타크릴산 중합체를 적어도 3몰% 함유하는 중화된 폴리아크릴레이트 공중합체이며, 2상 감압 접착제의 중합체 성분 B는 중성 메타크릴산 에스테르와 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 변환시킴으로써 얻어지는 중성 폴리아민염이다. 이러한 활성성분 함유 의약용 감압 접착제는 바람직하게는 경피 치료 시스템의 활성성분 함유 매트릭스로서 적합하다.
본 발명에 의한 의약용 감압 접착제에 적재할 수 있고, 이어서, 환자의 피부에 부착하는 동안 방출시킬 수 있는 활성성분으로는 바람직하게는 산성 및/또는 염기성 약제 활성성분, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용된다.
"염기성 약제 활성성분"은 그들의 분자 구조에, 화학적으로 루이스 염기로서 반응할 수 있는 적어도 하나의 기를 갖는 약제학적으로 활성이 있는 성분을 의미하는 것으로 알려져 있다. 바람직하게는, 상기 기들은 지방족 또는 방향족 1급, 2급 또는 3급 아민 기능을 갖는다. 그 예로는, 아트로핀, 스코폴아민, 피소스티그민, 갈란타민, 필로카르핀, 몰핀 또는 에르고타민 등의 천연 기원의 알칼로이드, 또는 아포몰핀, 목소니딘, 데속시페가닌, 부프레노르핀, 살부타몰 또는 클로니딘 등의 합성 활성성분이 있다.
"산성 약제 활성성분"은 그들의 분자 구조에, 화학적으로 루이스 산로서 반응할 수 있는 적어도 하나의 기를 갖는 약제학적으로 활성이 있는 성분을 의미하는 것으로 알려져 있다. 바람직하게는, 상기 기는 산성 카보닐 기능을 갖는다. 그 예로는 카복실산, 아세틸살리실산, 디하이드로콜린산, 케토프로펜, 로바스타틴 및 플루오로비프로펜이 있다. 그러나, 본 발명의 의약용 감압 접착제에, 산성 또는 염기성 활성성분과 별도로, 경피 투여에 적합한 다른 활성성분을 도입하여 경피 치료 시스템용 활성성분 매트릭스를 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 의약용 감압 접착제는 장기간 동안 피부에 양호하게 확실히 부착할 필요가 있는 모든 곳에 이용할 수 있다. 따라서, 이들은 접착 드레싱, 고정 플라스터, 접착 플라스터, 상처 플라스터 또는 자기 접착성(self-adhesive) 전극제조에 특히 적합하다. 이들 감압 접착제는 약제 활성성분의 경피 투여용 플라스터 형태의 경피 치료 시스템을 제조함에 특히 유용하게 사용할 수 있다. 상기TTS 구조는 도 1에 개략적으로 나타낸다.
본 발명에 의한 의약용 감압 접착제와 그들의 유용한 특성을 실시예 및 도면에 의하여 하기에 설명한다.
<실시예 1>
자기 접착성의 활성성분 함유 감압 접착제 필름의 제조:
성분 A:
유리 카복실기를 함유한 산성 폴리아크릴레이트 접착제(예, Durotak 387-2051(상표등록); 에틸아세테이트/n-헵탄; 52중량%; National Starch 제)를, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 10%(중량%) 용해된 에탄올 또는 메탄올 용액을 교반하면서 첨가하여, 상기 접착제의 강산가 건조중량 당 37-44mg KOH에 따라 중화시켰다. 이 공정 중에 발생하는 점도 증가는 용제(에틸아세테이트/n-헵탄/메탄올)를 첨가함으로써 막을 수 있다. 이렇게 얻어진 중화된 아크릴레이트 접착제에 필요에 따라 가교제로서 알루미늄 아세틸아세토네이트를 알루미늄(에틸아세테이트 중 4중량%)으로 환산하여 0.005∼0.5 중량%의 농도로 첨가할 수 있다.
성분 B:
Eudragit E 100(상표등록)(Rohm사제; 15.9중량부, 57중량%에 해당함)을 에탄올에 용해한 다음, 지방산을 첨가하여 폴리아민염으로 변환시켰다. 이때 지방산은 교반하면서 첨가하였다. 적합한 지방산의 예는 라우린산(9.4중량부, 33.5중량%에 해당함) 및 아디핀산(1.86중량부, 6.6중량%에 해당됨)이다.
이렇게 얻어진 성분 A 및 B는 1:1(고체 중량으로)의 비율로 혼합한 다음 교반하여 균질화한다. 예비 혼합한 29.5%의 폴리아크릴레이트/폴리아민염 접착제 용액 13.03g에, 활성성분으로서 몰핀벤조에이트(13.1중량%) 0.665g과, 증강제로서 올레인산 0.5g을 첨가한다. 제조 점도를 낮추기 위해서, 메탄올을 첨가할 수 있다. 생성물은 교반속도 350rpm에서 총 30분동안 균질화하였다. 그 다음, 초음파 욕조에서 45℃, 15분 동안 탈기하여, 상기 물질로부터 과잉 공기를 제거하였다.
그 후, 활성성분 함유 접착제 용액을 닥터 나이프를 이용하여 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 위에 300㎛의 습식층 두께로 펴바른다. 그 다음, 배기 장치가 장착된 건조 장치에서 50℃에서 30분간 건조시켜 용제를 제거한다. 이어서, 용제가 없는 활성성분 함유 접착제 필름을 15㎛ 두께의 폴리에스테르 필름으로 적층하여 덮는다. 적층체를 완성후, 적층체 중의 접착제 부분은 76.9중량%로 되었다. 상기 적층체는 도1에 개략적으로 나타내는 바와 같이, 2상 TTS 감압 접착 매트릭스의 기본 구조를 갖는다.
도 1은 활성성분 저장소로서 본 발명에 의한 2상 감압 접착 매트릭스를 갖는 TTS의 개략적인 구조를 나타내는 단면도이다. TTS 중 개개의 성분은 다음과 같다:
(1) 활성성분 비투과 지지층(backing layer);
(2) 분리형(detachable) 보호층(또는 "박리 라이너(release liner)");
(3) 활성성분을 함유한 자기 접착성 폴리아크릴레이트 매트릭스(중화된 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 감압 접착제; 성분 A);
(4) 매트릭스내에 분산된, 활성성분을 함유한 폴리(메트)아크릴레이트(중성 폴리아민염; 성분 B). 분산된 폴리(메트)아크릴레이트는 "미소-저장소(micro- reservoirs)"를 형성한다.
여기서 나타내는 TTS 구조는 단지 실시예로서 제공된 것이다. 또한 본 발명은 나타낸 구조에서 유래하는 다양한 구체예까지 확장된다.
지지층으로 적합한 물질은 무엇보다도 특정 강도를 특징으로 하는 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트 등의 폴리에스테르이지만, 또한 폴리비닐클로라이드, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 셀룰로스 유도체류 등의 거의 대부분의 피부 항독성 플라스틱도 적합하다. 개개의 경우, 그 지지층 위에, 예를 들면 진공증착(특히, 알루미늄 진공증착)에 의해 추가 층을 설비해도 좋다.
기본적으로, 분리형 보호층으로는 실리콘화 등의 적합한 표면처리를 행하여 분리할 수 있게 만들 수 있는 것이라면, 지지층에 사용된 것과 동일한 물질들을 사용할 수 있다. 그러나, 폴리테트라플루오로에틸렌 처리 페이퍼 또는 셀로판(상표명)(셀룰로스하이드레이트) 등의 다른 분리형 보호층도 물론 사용할 수 있다.
실시예 2
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 중합체 함량이 86.9중량%이고 활성성분의함량이 13.1중량%인 본 발명에 의한 감압 접착제를 제조하였다. 이 감압 접착제는 실시예1에 기재한 바와 같이, Durotak 387-2051(중화된)과 중성 폴리아민염 (Eudragit E 100(상표등록), 라우린산과 아디핀산으로 염화시킨(salified) 것)으로 이루어진다. 활성성분으로는 몰핀벤조에이트를 사용하였다. 이 활성성분 함유 감압 접착 매트릭스(약칭: "폴리아크릴레이트/폴리메타크릴레이트 TTS")를 사용하여 시험관내 (in vitro) 피부 모델(인간 전층피부, 여성 흉부, 나이: 23세)에서 활성성분 투과 시험을 행하였다. 수용체 매체로는, 0.9% NaCl 용액(0.1중량%의 NaN3를 함유함)을 사용하였다. 방출 시험동안의 온도는 37℃였다.
측정한 투과 값은 도 2에 그래프로 나타낸다.
비교예로서, 활성성분(몰핀 벤조에이트)의 함량이 13.1중량%인 다음과 같은 감압 접착 매트릭스를 제조하였다.
a) 산성 Durotak 387-2051 갑압 접착제(중화되지 않음) 61.9중량%와 올레인산 25중량%를 함유한 감압 접착 매트릭스;
약칭 : "폴리아크릴레이트 TTS"
b) 중성 폴리아민염 감압 접착제(Eudragit E 100, 라우린산과 아디핀산으로 염화시킨 것)를 86.9중량% 함유한 감압 접착 매트릭스;
약칭: "폴리메타크릴레이트 TTS"
비교예로서 상기 감압 접착제 매트릭스 "폴리아크릴레이트 TTS"와 "폴리메타크릴레이트 TTS"를 사용하여, 상기와 같이 인간 전층피부에서의 활성성분 투과시험을 행하였다. 이들 투과 시험 결과도 마찬가지로 도2에 나타낸다.
비교예와 비교하여, 본 발명의 감압 접착제("폴리아크릴레이트/폴리메타크릴레이트 TTS")를 사용하면, 명백히 개선된 피부 투과를 성취할 수 있음이 판명되었다. 본 발명에 의한 감압 접착제는 그들의 증가된 활성성분 방출은 물론, 개선된 접착 특성을 나타내며, 의약용 감압 접착제에서의 요구를 현저하게 만족시킨다.
Claims (14)
- 폴리아크릴레이트와 중성 폴리아민염을 기재로 하는 의약용 감압 접착제로서, 하기의 두 중합체 성분 A와 B로 된 감압 접착 매트릭스를 가짐을 특징으로 하는 감압 접착제.- 중합체 성분 A는 중화된 카복실기를 함유하는 폴리아크릴레이트 감압 접착제이며,- 중합체 성분 B는 아미노기를 함유하는 폴리아크릴레이트 공중합체를 산과 반응시켜 얻어진 중성 폴리아민염임.- 중합체 성분 B는 중합체 성분 A에 분산되어 있으며, 이 두 성분은 2상을 형성함.
- 제1항에 있어서,아미노기 함유 폴리아크릴레이트와 반응시키는 산으로서, 불포화 지방산류 및 디카복실산류로 이루어진 군에서 선택한 산 또는 이들 산의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,아미노기 함유 폴리아크릴레이트는 중성 메타크릴산 에스테르와 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체임을 특징으로 하는 감압접착제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,카복실기 함유 폴리아크릴레이트 접착제는 그 안에 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산을 적어도 3몰% 함유함을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,폴리아크릴레이트 감압 접착제의 카복실기를 가성 알칼리 용액, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH로 중화시킴을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,성분 A 및 B가 각각의 경우 중량으로, 0.5:1∼50:1의 비율, 바람직하게는 1:1∼10:1의 비율로 분산되어 있음을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,중화된 카복실기 함유 폴리아크릴레이트 접착제는 금속 킬레이트, 바람직하게는 알루미늄 아세틸아세토네이트의 첨가에 의해 가교됨을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,두 중합체 성분 중 적어도 하나는, 바람직하게는, 두 성분 모두 활성성분을 용해 또는 현탁된 형태로 함유함을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 제8항에 있어서,- 2상의 중화된 감압 접착제를 60∼95중량% (이들 중, 중합체 성분 A는 그 안에 중화된 아크릴산 또는 메타크릴산 공중합체를 3몰% 갖는 중화된 폴리아크릴레이트 공중합체이고, 중합체 성분 B는 중성 메타크리산 에스테르와 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 변환시켜 얻어진 중성 폴리아민염임); 및- 활성성분을 상기 2상 감압 접착제내에 용해 또는 분산된 상태로 1∼20 중량% 함유함을 특징으로 하는 갑압 접착제.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,중합체 성분 중에 용해 또는 현탁되어 있는 하나 이상의 침투-증강제를 바람직하게는 5∼20중량%를 함유함을 특징으로 하는 감압 접착제.
- 활성성분 비투과 지지층, 중합체 매트릭스를 기제로 하는 활성성분 함유 저장소 및 분리형 보호층을 갖는 플라스터 형태의 경피 치료 시스템으로서, 활성성분 함유 저장소가 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항 기재의 감압 접착제를 함유함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
- 접착 드레싱, 고정 플라스터, 접착 플라스터, 상처 플라스터 또는 자기 접착성 전극의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 감압 접착제의 용도.
- 약제 활성성분의 경피 투여용 활성성분 함유 플라스터의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항 기재의 감압 접착제의 용도.
- 제13항에 있어서,활성성분 함유 플라스터가 산성 또는 염기성 약제 성분 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 함유함을 특징으로 하는 감압 접착제의 용도.
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