KR101764930B1 - 셀레길린-함유 접착 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층이 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제, 산화방지제 및 금속 수산화물을 함유하는 접착 제제를 제공한다.

Description

셀레길린-함유 접착 제제 {SELEGILINE-CONTAINING ADHESIVE PREPARATION}

본 발명은 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 (이하 "셀레길린의 유리 형태"로 칭해짐) 및/또는 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염 (이하 "셀레길린의 염"으로 칭해지며, 이러한 염과 상기한 "셀레길린의 유리 형태"를 모두 포괄적으로 "셀레길린"으로 칭함)을 포함하는 접착 제제에 관한 것이다.

항파킨슨증 약물인 셀레길린은 모노아민 산화효소 (MAO)의 억제제로 공지되어 있고, 또한, MAO의 여러가지 아형, 즉 A형 (MAO-A) 및 B형 (MAO-B)이 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 셀레길린은 MAO-B의 선택적인 억제제이다. 한편, 셀레길린은 다량으로 경구 투여될 경우 MAO-A도 억제하고, 항-우울 작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 그러나, MAO-A가 셀레길린의 경구 투여에 의해 억제될 경우, 다량의 MAO-A가 소화 기관에 존재하기 때문에, 갑작스러운 고혈압을 유발할 가능성이 있다. 따라서, 약물을 소화 기관에 전달할 가능성이 더 적은 셀레길린의 투여 형태가 요망되고 있다.

약물을 피부 표면을 통해 생체내로 투여하기 위한 접착 제제는, 약물의 소화관에 의한 흡수 및 그의 간에서의 첫 통과 효과를 방지할 수 있기 때문에, 셀레길린을 다량으로 투여할 경우에 투여 형태로서 적합한 것으로 생각된다. 그러나, 약물이 접착 제제의 감압 접착제에 혼합되어 있기 때문에, 각종 미량 성분과 약물의 상호 작용 등에 의해 형성되는 분해 생성물의 발생 문제가 존재한다. 따라서, 이러한 분해 생성물의 형성을 방지하기 위하여, 분해 생성물의 구조를 밝히고, 분해 억제제 (산화방지제 또는 안정화제)를 첨가하는 것이 시도되었다.

예를 들어, JP-A-11-79979호에는 2-머캅토벤즈이미다졸 및/또는 프로필 갈레이트 및 경피 흡수 약물을 아크릴 공중합체를 함유하는 감압 접착제층에 함유시킬 경우, 2-머캅토벤즈이미다졸 및/또는 프로필 갈레이트가, 아크릴 감압 접착제에 존재하고, 예를 들어 경피 흡수 약물과의 상호 작용에 의해 착색 현상을 유발시키는 미량 성분에 작용하여, 경피 흡수 약물과 감압 접착제 중 미량 성분의 반응을 억제시키는 작용을 나타내어 경피 흡수 약물이 감압 접착제에 블렌딩될 때 발생하는 착색 현상 또는 저장 동안 착색 강화 현상이 제어될 수 있으며, 제제 중 약물 함량이 또한 안정화될 수 있다고 개시되어 있다.

그러나, JP-A-11-79979호에서는 셀레길린에 대해 검토되어 있지 않으므로, 셀레길린에 적용했을 경우의 안정화 효과가 명확하지 않다.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 저장 동안 셀레길린 함량의 감소가 현저히 작은 셀레길린-함유 접착 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 셀레길린이 약물로 사용되고, 셀레길린을 기준으로 특정 양의 금속 수산화물을 산화방지제와 함께 도입할 경우, 제제의 저장 동안 불순물의 형성이 현저히 적어진다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 다음의 항목들을 제공한다.

1. 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층이 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제, 산화방지제 및 금속 수산화물을 포함하는 접착 제제.

2. 제1항에 있어서, 감압 접착제층이 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염과 함께 금속 수산화물을 상기 염 1몰 기준으로 1.00몰 당량 초과의 양으로 도입함으로써 제조된 것인 접착 제제.

3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 수산화물이 수산화나트륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 접착 제제.

4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 감압 접착제층이 액체 가소제를 더 포함하는 것인 접착 제제.

5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 감압 접착제가 아크릴 중합체를 함유하는 아크릴 감압 접착제인 접착 제제.

본 발명에 따라, 셀레길린의 안정성이 높고 형성되는 불순물의 양이 감소된 접착 제제가 제공될 수 있다.

도 1은 셀레길린 염 1몰을 기준으로 한 금속 수산화물의 몰 당량과 불순물의 백분율 함량의 상관 관계를 나타낸다.

이하에 본 발명을 상세하게 기술한다.

본 발명의 접착 제제는 셀레길린의 경피 흡수를 수행하기 위한 것으로, 감압 접착제층에 셀레길린을 함유하고, 항파킨슨증 약물 및 항우울제로서 사용될 수 있다. 또한, 그의 다른 용도로서 항알츠하이머 질환제, 항간질, 배멀미 예방, 정신분열증 치료, 신경 세포 기능의 유지 및 보호, 아세틸콜린 시스템 신경 전달 물질의 개선, 녹내장 치료, 노화 방지, HIV-관련 인지 기능 장애 치료, ADHD (주의력 결핍 과다활동 장애) 치료 등을 언급할 수 있다.

본 발명의 접착 제제의 활성 성분으로서 셀레길린은 용해된 상태, 분산 상태 및/또는 결정 상태로 감압 접착제층에 함유될 수 있다.

본 발명에 따라, 셀레길린의 염이 감압 접착제층에 함유될 경우, 이러한 접착 제제는 안정화 효과가 강하게 발현된다는 점에서 유리하다.

셀레길린의 염으로서, 예를 들어 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트 등 및 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트 등을 언급할 수 있다. 이러한 염 중에서, 히드로클로라이드 (이하 "셀레길린 히드로클로라이드"로도 칭해짐)가 금속 수산화물로 중화될 경우, 감압 접착제층의 응집 강도의 감소 및 응집성 파괴를 억제시켜 제제의 안정화에 기여하는 염화나트륨 등과 같은 금속 염화물을 형성할 수 있다는 점에서 바람직하다.

감압 접착제층 중 셀레길린의 함량은 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 30 중량％, 바람직하게는 1 중량％ 내지 20 중량％ 범위내에 존재한다. 그의 함량이 0.5 중량％보다 작을 경우, 목적하는 치료 및 예방 효과가 얻어지지 않을 가능성이 있고, 30 중량％보다 클 경우, 고 농도의 셀레길린으로 인한 부작용이 발현될 가능성이 있다.

본 발명에서 사용되는 지지체로서, 특별히 제한은 없지만, 액체 가소제 및 셀레길린의 함량이 지지체를 통해 배면으로부터 손실되어 감소되지 않는 물질, 즉 이러한 성분들에 대해 불투과성을 갖는 물질이 바람직하다. 실례로, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등으로 이루어진 필름, 금속박 또는 이들의 라미네이트 필름 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 감압 접착제층과의 접착성 (고정성)을 개선시키기 위하여, 지지체를 상기한 물질로 이루어진 비다공성 필름과 다공성 필름의 라미네이트 필름에 의해 구성하고, 다공성 필름측에 감압 접착제층을 형성하는 것이 바람직하다.

상기한 다공성 필름은 감압 접착제층의 고정성이 적절하기만 하면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 종이, 직포, 부직포, 기계적으로 펀칭(punching)-처리된 시트 등을 언급할 수 있고, 이들 중 종이, 직포 또는 부직포가 특히 바람직하다. 접착 제제의 고정성 및 가요성의 개선이 고려될 경우, 이러한 다공성 필름의 두께는 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛이고, 플라스터(plaster) 유형 또는 감압 접착 테이프 유형과 같은 얇은 접착 제제의 경우, 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛이다. 또한, 직포 및 부직포의 경우, 고정 강도의 개선 관점에서 그의 충전량을 5 g/㎡ 내지 30 g/㎡ 수준으로 설정하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 감압 접착제층은 지지체의 적어도 한 면 상에 형성된다. 본 발명의 감압 접착제층에 함유되는 감압 접착제로서, 아크릴 감압 접착제, 고무계 감압 접착제, 실리콘계 감압 접착제, 비닐 에스테르계 감압 접착제 등을 언급할 수 있다. 특히, 아크릴 중합체를 함유하는 아크릴 감압 접착제가 접착 제제로서 피부 접착성의 관점에서 바람직하다.

일반적으로, 본 발명에 따른 아크릴 감압 접착제는 단량체 성분으로서 적어도 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르 ((메트)아크릴산 알킬 에스테르 또는 알킬 (메트)아크릴레이트로도 칭해짐)를 포함하는 중합체, 바람직하게는 주된 성분이 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르인 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 공중합가능한 다른 단량체 (이하 간단히 "다른 단량체"로 칭해짐)와 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르의 공중합체이다.

(메트)아크릴산 알킬 에스테르의 알킬기로서, 인간 피부에 대한 점착성의 관점에서, 탄소 원자의 수가 바람직하게는 4 이상이고, 특히 탄소 원자의 수가 4 내지 13이고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 실례로, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소-옥틸, sec-옥틸, tert-옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등을 언급할 수 있으며, 이들 중 2-에틸헥실이 바람직하다. (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

다른 단량체로서, 그의 예로는 카르복실기-함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등; 술폭실기-함유 단량체, 예컨대 스티렌 술포네이트, 알릴 술포네이트, 술포프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 술포네이트, 아크릴아미도메틸 술포네이트 등; 히드록실기-함유 단량체, 예컨대 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트; 아미도기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸 (메트)아크릴아미드, 히드록시에틸 (메트)아크릴아미드, N-부틸 (메트)아크릴아미드, N-메틸올 (메트)아크릴아미드 등; (메트)아크릴산의 아미노알킬 에스테르, 예컨대 아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴산의 알콕시 에스테르, 예컨대 메톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 에톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴산의 알콕시알킬렌 글리콜 에스테르, 예컨대 메톡시에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴로니트릴; 비닐기를 갖는 화합물, 예컨대 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 카르복실기-함유 단량체 (바람직하게는 아크릴산), 히드록실기-함유 단량체 (바람직하게는 2-히드록시에틸 아크릴레이트), 아미도기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체 (바람직하게는 히드록시에틸 (메트)아크릴아미드), N-비닐-2-피롤리돈, 비닐 아세테이트 등이 감압 접착제 특성 관점에서 바람직하다.

(메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 다른 단량체의 공중합 비는 특별히 제한되지 않으며, 수득되는 공중합체의 분자량 특성, 예컨대 중량 평균 분자량 등에 따라 임의로 설정된다. (메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 다른 단량체를 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르/다른 단량체의 중량비 = 일반적으로 50 내지 97/50 내지 3, 바람직하게는 65 내지 95/35 내지 5로 블렌딩한 후, 공중합시킴으로써 얻어진 공중합체가 특히 바람직하다.

바람직한 공중합체로서, 예를 들어 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산의 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 아크릴산의 공중합체 등을 언급할 수 있다. 공중합체의 감압 접착제 특성의 관점에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산의 공중합체가 보다 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산을 2-에틸헥실 아크릴레이트/N-비닐-2-피롤리돈/아크릴산의 중량비 = 50 내지 90/10 내지 30/0 내지 5로 블렌딩한 후, 공중합시킴으로써 얻어진 공중합체가 특히 바람직하다.

감압 접착제층 중 감압 접착제의 함량은 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 90 중량％, 바람직하게는 30 중량％ 내지 90 중량％ 범위내이다. 그의 함량이 20 중량％보다 작을 경우, 접착 제제의 피부 접착 강도를 유지시키기 어려워질 가능성이 있다.

액체 가소제가 본 발명의 접착 제제의 감압 접착제층에 함유될 수 있다. 액체 가소제가 감압 접착제층에 함유될 경우, 감압 접착제층은 연화되므로, 부착 동안 및/또는 박리시 피부 자극이 감소될 수 있다. 이러한 액체 가소제로서, 물질 그 자체가 25℃에서 액체이고, 가소화 작용을 나타내며, 상기한 감압 접착제를 구성하는 접착 중합체와 상용성이기만 하면 특별히 제한되지 않으며, 셀레길린의 경피 흡수성 및 저장 안정성을 개선시킬 수 있는 물질이 바람직하다. 또한, 액체 가소제가 감압 접착제 중 셀레길린의 가용성 등을 더 증가시키기 위한 목적으로 블렌딩될 수 있다.

이러한 액체 가소제로서, 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 1가 알코올을 함유하는 지방산 에스테르 (이하 "C12-16/C1-4 지방산 에스테르"로도 칭해짐); 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 예컨대 카프릴산 (옥탄산, C8), 펠라르곤산 (노난산, C9) 등; 중쇄 지방산의 글리세롤 에스테르; 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 폴리프로필렌 글리콜 등; 오일 및 지방, 예컨대 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등; 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 알코올, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 올레일 알코올, 라우르산, 올레산, N-메틸-2-피롤리돈 등; 액체 계면활성제; 탄화수소, 예컨대 액체 파라핀; 통상적으로 공지된 가소제, 예컨대 프탈산 에스테르 등; 뿐만 아니라 에톡실화 스테아릴 알코올, 이소트리데실 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 아디프산 디에스테르, 세바크산 디에스테르, 옥틸 팔미테이트, 글리세롤 등을 언급할 수 있다. 이러한 액체 가소제는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

상기한 C12-16/C1-4 지방산 에스테르에서, 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산은 포화 및 불포화 지방산을 포함하지만, 포화 지방산이 바람직하며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 1가 알코올은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 12 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 고급 지방산의 적합한 예로서, 라우르산 (C12), 미리스트산 (C14) 및 팔미트산 (C16)이 언급될 수 있고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 1가 알코올의 적합한 예로서 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 메틸 알코올, 프로필 알코올 등이 언급될 수 있다. 지방산 에스테르의 적합한 실례로서, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 라우레이트 및 이소프로필 팔미테이트가 언급될 수 있다.

중쇄 지방산의 글리세롤 에스테르 (글리세롤의 중쇄 지방산 에스테르)로서, 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 글리세롤 에스테르가 바람직하고, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드 중 어느 하나일 수 있다. 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산은 포화 및 불포화 지방산을 포함하지만, 포화 지방산이 바람직하며, 예를 들어 카프릴산 (옥탄산, C8), 펠라르곤산 (노난산, C9), 카프르산 (데칸산, C10) 등이 언급될 수 있다. 중쇄 지방산의 특히 바람직한 글리세롤 에스테르로서, 중쇄 지방산 디글리세라이드, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 중쇄 지방산 트리글리세라이드가 가장 바람직하다.

중쇄 지방산 트리글리세라이드로서, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 중 적어도 하나가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드가 바람직하고, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 중 적어도 2개가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드가 보다 바람직하며, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 모두가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드가 가장 바람직하다.

또한, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 중 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합하는 중쇄 지방산 종 (탄소수가 8 내지 12임)이 단지 하나의 종인 트리글리세라이드 (예를 들어, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 중쇄 지방산 결합이 카프릴산 단독인 카프릴산 트리글리세라이드, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 중쇄 지방산 결합이 카프르산 단독인 카프르산 트리글리세라이드 등)가 사용될 수 있거나, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 종 (탄소수가 8 내지 12임)이 2종 이상인 트리글리세라이드 (예를 들어, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산이 카프릴산 및 카프르산인 (카프릴산/카프르산) 트리글리세라이드, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산이 카프릴산, 카프르산 및 라우르산인 (카프릴산/카프르산/라우르산) 트리글리세라이드 등)가 사용될 수 있다. 본 발명에서 중쇄 지방산 트리글리세라이드로서, 1종의 중쇄 지방산 트리글리세라이드 단독이 사용될 수 있거나, 2종 이상의 중쇄 지방산 트리글리세라이드의 혼합물이 사용될 수 있다.

또한, 중쇄 지방산 트리글리세라이드는 천연 물질로부터의 추출물 또는 합성품일 수 있다. 또한, 시판용 제품이 사용될 수 있으며, 예를 들어 카오 코포레이션(Kao Corp.)에 의해 제조된 "코코나드(COCONARD)", 크로다 인코포레이티드(Croda Inc.)에 의해 제조된 "크로다몰(Crodamol) GTCC", 노프 코포레이션(NOF CORPORATION)에 의해 제조된 "파나세트(PANACET) 810S" 등이 언급될 수 있다.

중쇄 지방산 디글리세라이드 (탄소수가 8 내지 12임)로서, 예를 들어 중쇄 지방산이 카프릴산 단독인 카프릴산 디글리세라이드가 언급될 수 있다. 중쇄 지방산 디글리세라이드는 천연 물질로부터의 추출물 또는 합성품일 수 있다. 또한, 시판용 제품이 사용될 수 있다.

아디프산 디에스테르로서 에스테르 결합에 의해 아디프산에 결합된 알코올 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 디에스테르가 바람직하고, 예를 들어 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 디이소프로필 아디페이트가 특히 바람직하다.

세바크산 디에스테르로서 에스테르 결합에 의해 세바크산에 결합된 알코올 잔기의 탄소수가 1 내지 5인 디에스테르가 바람직하고, 예를 들어 디메틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 디이소프로필 세바케이트가 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 감압 접착제 (특히 아크릴 감압 접착제)와의 상용성, 셀레길린의 저장 안정성 등 관점에서, 액체 가소제는 바람직하게는 C12-16/C1-4 지방산 에스테르, 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 중쇄 지방산 글리세롤 에스테르 또는 아디프산 디에스테르, 보다 바람직하게는 C12-16/C1-4 지방산 에스테르, 중쇄 지방산 글리세롤 에스테르 또는 아디프산 디에스테르, 특히 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 (예를 들어, (카프릴산/카프르산) 트리글리세라이드) 또는 디이소프로필 아디페이트이다.

감압 접착제층이 액체 가소제를 함유할 경우 액체 가소제의 함량은, 예를 들어 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 60 중량％, 바람직하게는 20 중량％ 내지 50 중량％, 보다 바람직하게는 30 중량％ 내지 50 중량％ 범위내이다. 그의 함량이 2 중량％ 미만일 경우, 감압 접착제층의 불충분한 가소화로 인하여 피부 자극이 감소될 수 없는 경우가 있을 수 있다. 반면, 그것이 60 중량％를 초과할 경우, 감압 접착제가 갖는 응집력에 의해서도 액체 가소제를 감압 접착제에 유지시킬 수 없는 경우가 있을 수 있고, 감압 접착제층의 표면 상 액체 가소제의 블루밍(blooming)으로 인해 접착성이 불량해지는 경우가 있을 수 있다. 또한, 20 중량％ 이상의 액체 가소제를 함유하는 감압 접착제층을 가교시킴으로써, 부드러운 촉감을 갖고, 박리시 낮은 피부 자극을 나타내는 접착 제제를 제공할 수 있게 된다.

본 발명의 접착 제제에 따라, 감압 접착제층은 비가교될 수 있지만, 과도한 가소화를 방지할 경우, 가교 처리가 감압 접착제층에 적용될 수 있다. 이 경우, 감압 접착제층에 가교 처리를 적용하기 위한 가교제로서, 가교 형성이 셀레길린에 의해 억제되지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 유기 금속 화합물 (예를 들어, 지르코늄, 아연, 아연 아세테이트 등), 금속 알코올레이트 (예를 들어, 테트라에틸 티타네이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부틸레이트 등) 및 금속 킬레이트 화합물 (예를 들어, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트) 티타늄, 테트라옥틸렌 글리콜 티타늄, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸 아세토아세테이트), 알루미늄 트리스(아세틸 아세토네이트) 등)이 언급될 수 있으며, 이들 중 금속 킬레이트 화합물이 바람직하다. 특히, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트가 보다 바람직하다. 가교 처리에서, 상기한 가교제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

가교 처리를 감압 접착제층에 적용할 경우 가교제의 함량은 가교제 및 감압 접착제의 종류에 따라 달라지지만, 일반적으로 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 0.05 중량％ 내지 0.6 중량％이다.

본 발명의 접착 제제는 감압 접착제층에 산화방지제를 함유한다. 셀레길린 (특히 셀레길린의 염)과 감압 접착제층 중 미량 성분의 반응이 억제되기 때문에, 산화방지제의 포함에 의해 불순물의 형성이 제어될 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 산화방지제로서, 예를 들어, 2-머캅토벤즈이미다졸, 아황산나트륨, 디부틸히드록시톨루엔 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 2-머캅토벤즈이미다졸이 바람직하다.

산화방지제의 함량은 산화방지제 및 감압 접착제의 종류에 따라 달라지지만, 너무 많은 양으로 블렌딩될 경우 산화방지제로 인한 피부 자극이 일어날 가능성이 있기 때문에, 그것은 일반적으로 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 5.0 중량％ 이하, 바람직하게는 2.0 중량％ 이하이다.

본 발명의 접착 제제는 감압 접착제층에 금속 수산화물을 함유한다. 금속 수산화물의 포함으로 인하여, 제제 중 약물의 안정성이 개선된다. 금속 수산화물로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 수산화나트륨이 바람직하다.

도입되는 금속 수산화물의 양은 셀레길린의 염을 사용할 경우, 셀레길린의 염 1몰을 기준으로 1.00몰 당량 초과, 바람직하게는 1.01몰 당량 이상, 보다 바람직하게는 1.02몰 당량 이상, 더 바람직하게는 1.03몰 당량 이상, 가장 바람직하게는 1.05몰 당량 이상이다. 금속 수산화물의 도입량이 1.00몰 당량보다 클 경우, 특정 종류의 불순물의 형성이 충분히 제어될 수 있다. 또한, 금속 수산화물의 도입량의 상한 값은 특별히 제한되지 않지만, 너무 많은 양이 도입될 경우, 접착 제제의 pH의 너무 큰 증가로 인한 피부 자극 발생 가능성이 있고, 또한, 제조 동안 감압 접착제층 형성용 조성물의 점도 증가로 인한 제조 효율 감소 가능성이 있다. 따라서, 상기 양은 일반적으로 셀레길린의 염 1몰을 기준으로 1.20 당량 이하, 바람직하게는 1.10 당량 이하이다. 이와 관련하여, 금속 수산화물의 도입량의 상한이 1.20 당량을 초과할 경우, 감압 접착제층이 가교 처리될 경우, 가교 반응에 영향을 미칠 가능성이 있다. 본 발명에 따라 "특정 종류의 불순물"은, 셀레길린이 함유될 경우 특이적으로 형성되고, 하기 조건하에 수행된 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 38 내지 39분의 체류 시간 근처에서 피크를 나타내는 것을 의미한다.

이동상 A는 16/3/1의 비의 암모늄 디히드로젠포스페이트 용액 (pH 3.1), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지고, 이동상 B는 6/13/1의 비의 암모늄 디히드로젠포스페이트 용액 (pH 3.1), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진다.

셀레길린의 유리 형태가 사용될 경우, 금속 수산화물의 도입량은 셀레길린의 염을 사용할 경우의 상기한 도입량에서 1몰 당량을 뺀 것이다.

피부 표면에의 적용 및 피부 표면으로부터의 박리 관점에서, 감압 접착제층의 두께는 일반적으로 10 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 200 ㎛이다.

필요에 따라, 감압 접착제층을 각종 안료, 각종 충전제, 안정화제, 약물 가용화제, 약물 용해 억제제 등과 같은 첨가제와 블렌딩할 수 있다.

피부에 대한 접착 관점에서, 감압 접착제층은 바람직하게는 소수성 감압 접착제층이고, 보다 바람직하게는 비-흡습성(non-hydroscopic) 감압 접착제층이다. 본원에서 사용된 용어 "비-흡습성 감압 접착제층"은 수분을 완전히 함유하지 않는 것에 항상 한정되는 것이 아니라, 공기 중 습기, 피부 등으로부터 유래된 소량의 수분을 함유하는 것도 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "소량의 수분"은 지지체 및 감압 접착제층의 층상 생성물의 함수율로서, 바람직하게는 5 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 2 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 1 중량％ 이하이다. 이 경우, 지지체 및 감압 접착제층의 층상 생성물의 함수율은 칼 피셔(Karl Fischer) 전량 적정법에 의해 측정되는, 존재할 경우 릴리스(release) 라이너를 분리한 후 지지체와 감압 접착제층의 층상 생성물에 함유된 물의 중량비 (즉, 지지체와 감압 접착제층의 층상 생성물의 총 중량을 기준으로 한 물의 중량 백분율)를 의미하며, 실례로 다음과 같다. 즉, 23±2℃의 온도 및 40±5％ RH의 상대 습도로 제어된 환경하에, 존재할 경우 릴리스 라이너를 갖는 샘플을 소정 크기로 펀칭함으로써 시편을 제조한다. 이어서, 존재할 경우, 릴리스 라이너를 박리한 후, 생성된 시편을 수분 기화기에 넣는다. 시편을 수분 기화기에서 140℃하에 가열한 후, 생성된 수분을 질소를 담체로 사용하여 적정 플라스크에 도입하고, 샘플의 함수율 (중량％)을 칼 피셔 전량 적정법에 의해 측정한다.

본 발명의 접착 제제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 그것은 다음의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

셀레길린의 염을 용매 중에서 상기한 금속 수산화물 등과 함께 혼합 및 교반함으로써 약물-함유 용액을 제조한다.

상기한 약물-함유 용액을, 예를 들어 감압 접착제 (예를 들어, 아크릴 감압 접착제 등), 산화방지제 및 필요에 따라 가교제, 액체 가소제 및 다른 첨가제 등과 함께 용매 또는 분산 매질에 용해 또는 분산시킨다. 이와 관련하여, 셀레길린의 염은 감압 접착제층에서 낮은 용해도로 인해, 분산 상태가 되는 경향이 있다. 감압 접착제층의 형성에 사용되는 용매 또는 분산 매질은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 감압 접착제의 용매 등으로 사용되는 것을 감압 접착제의 종류, 그의 약물과의 반응성 등을 고려하여 선택할 수 있다. 이러한 용매 또는 분산 매질로서, 예를 들어 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올 등이 언급될 수 있다.

그 다음, 이렇게 수득된 용액 또는 분산액을 지지체의 한 면 또는 릴리스 시트의 릴리스 처리 면 상에 코팅한 후, 건조시켜 감압 접착제층을 형성한다. 이와 관련하여, 예를 들어 당업자에게 공지된 통상적인 기술, 예컨대 캐스팅, 프린팅 등에 의해 상기한 코팅을 수행할 수 있다. 그 후에, 릴리스 시트 또는 지지체를 감압 접착제층에 부착시킨다. 이러한 릴리스 시트로서, 그것이 사용될 때 감압 접착제층으로부터 쉽게 박리될 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 감압 접착제층과의 접촉면에 실리콘 처리가 적용된 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 필름, 또는 백상지 또는 글라신지와 폴리올레핀의 적층 필름 등이 사용될 수 있다. 릴리스 시트의 두께는 일반적으로 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25 ㎛ 내지 100 ㎛이다. 릴리스 시트를 감압 접착제층에 부착시킨 후, 일반적으로 60℃ 내지 90℃, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃에서 24시간 내지 48시간 동안 에이징 처리 등을 적용함으로써 가교 반응을 촉진시켜 본 발명의 접착 제제를 제조한다.

본 발명의 접착 제제의 형상은 제한되지 않지만, 예를 들어, 테이프 형상, 시트 형상 등일 수 있다.

본 발명의 접착 제제의 투여량은 각각의 환자의 나이, 체중, 증상 등에 따라 달라지지만, 셀레길린 1 mg 내지 40 mg을 함유하는 접착 제제를 일반적으로 성인 피부에 1 ㎠ 내지 40 ㎠의 면적 내에 대략 2일 당 1회 내지 1일 2회 적용하는 것이 바람직하다.

<실시예>

다음은 실시예 및 비교예를 참고로 본 발명을 상세하게 기술하지만, 이러한 실시예 및 비교예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이와 관련하여, 하기에 사용된 "부" 및 "％"는 달리 지시되지 않는 한, 각각 "중량부" 및 "중량％"를 의미한다.

(아크릴 감압 접착제의 제조)

불활성 기체 분위기하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA) 72부, N-비닐-2-피롤리돈 25부, 아크릴산 3부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 60℃하에 에틸 아세테이트에서 용액 중합시킴으로써, 아크릴 감압 접착제의 용액을 제조하였다.

(실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 셀레길린-함유 접착 제제의 제조)

각각의 감압 접착제 용액은 하기 표 3에 나타낸 블렌딩 비에 따라 제조하고, 그의 점도는 이소프로판올을 사용하여 조정하였으며, 이렇게 수득된 용액을 폴리에스테르 필름 (두께 75 ㎛) 상에 코팅하여 건조 후 감압 접착제층의 두께가 80 ㎛가 되게 하고, 이어서 건조시켜 감압 접착제층을 제조하였다. 그 후에, 이러한 감압 접착제층을 폴리에스테르 필름 (두께 12 ㎛) 상에 부착한 후, 60℃에서 48시간 동안 에이징 처리를 수행하여 셀레길린-함유 접착 제제를 제조하였다.

각각의 실시예 및 비교예의 접착 제제에서 셀레길린 1몰을 기준으로 금속 수산화물의 몰 당량은 표 4에 나타내었다. 이와 관련하여, "코코나드 MT" (카오 코포레이션에 의해 제조된 (카프릴산/카프르산) 트리글리세라이드)가 중쇄 지방산 트리글리세라이드로 사용되었다. 또한, 표 3에서 "ALCH"는 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트를 나타낸다.

(불순물의 백분율 함량의 측정)

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 셀레길린-함유 접착 제제 각각을 50±2℃의 온도 조건하에 3개월 동안 저장하였다. 이후에, 불순물의 백분율 함량의 측정을 하기에 나타낸 방법에 의해 수행하였다.

각각의 접착 제제를 적절한 크기로 스탬핑(stamping)하고, 교반기 상에서 유기 용매로 추출하였고, 추출된 용액을 HPLC를 사용하여 측정하였다.

HPLC의 분석 조건을 하기 표 5 및 표 6에 나타내었다.

이와 관련하여, 16/3/1의 비의 암모늄 디히드로젠포스페이트 용액 (pH 3.1), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진 혼합물을 이동상 A로 사용하고, 6/13/1의 비의 암모늄 디히드로젠포스페이트 용액 (pH 3.1), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진 혼합물을 이동상 B로 각각 사용하였다.

특정 불순물의 피크 면적 (체류 시간 약 38분에서의 피크 면적)을 주요 약물의 피크 면적으로 나누고, 그 결과에 100을 곱하고, 불순물의 백분율 함량으로 사용하였다. 이와 관련하여, 시험은 n = 3의 시험수로 수행하였다.

결과를 표 7에 나타내었다.

실시예 1 내지 6에 따라, 불순물의 백분율 함량이 낮은 접착 제제가 얻어졌다. 한편, 비교예 1 내지 4의 접착 제제에서 불순물의 백분율 함량이 높은 것이 확인되었다. 따라서, 비교예에 의해 불순물의 백분율 함량이 낮은 접착 제제가 수득될 수 없었다.

본 발명이 그의 특정 실시양태를 참고로 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 범위를 벗어남 없이 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

본 출원은, 전문이 본원에 참고로 포함되는 2010년 3월 12일에 출원된 일본 특허 출원 제2010-056629호를 기초로 한다.

Claims (5)

1. 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층이 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제, 산화방지제 및 금속 수산화물을 포함하는 접착 제제이며,
   산화방지제가 2-머캅토벤즈이미다졸이고,
   감압 접착제층이 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 염 1몰 기준으로 1.02몰 당량 이상 1.20몰 당량 이하의 금속 수산화물을 배합하여 제조된 것인 접착 제제.
2. 제1항에 있어서, 금속 수산화물이 수산화나트륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물인 접착 제제.
3. 제1항에 있어서, 감압 접착제층이 액체 가소제를 더 포함하는 것인 접착 제제.
4. 제1항에 있어서, 감압 접착제가 아크릴 중합체를 함유하는 아크릴 감압 접착제인 접착 제제.
5. 삭제

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