CN102188412B

CN102188412B - 含司来吉兰的粘附制剂

Info

Publication number: CN102188412B
Application number: CN201110062921.7A
Authority: CN
Inventors: 西浦英里; 雨山智; 中村光史; 井之阪敬悟; 堀光彦
Original assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 2010-03-12
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2031-03-11
Also published as: EP2371359B1; JP2011190203A; CA2733694A1; KR101764930B1; RU2561043C2; KR20110103352A; HUE029451T2; EP2371359A2; CA2733694C; RU2011109478A; US20110223237A1; JP5623102B2; CN102188412A; EP2371359A3

Abstract

本发明涉及含司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层含有(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐、压敏胶粘剂、抗氧化剂和金属氢氧化物。

Description

含司来吉兰的粘附制剂

技术领域

本发明涉及一种粘附制剂，其包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(在下文中称为“司来吉兰(selegiline)的游离形式”)和/或(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐(在下文中称为“司来吉兰的盐”，且该盐和上述“司来吉兰的游离形式”两者统称为“司来吉兰”)。

背景技术

已知抗帕金森病药物司来吉兰为单胺氧化酶(MAO)的抑制剂，且还已知存在不同亚型的MAO，即，A型(MAO-A)和B型(MAO-B)，司来吉兰是MAO-B的选择性抑制剂。另一方面，已知的是，当大量口服时司来吉兰还抑制MAO-A，且其显示抗抑郁作用。然而，因为在消化器官中存在许多MAO-A，所以当通过口服司来吉兰抑制MAO-A时，存在引起突发性高血压的可能性。因此，非常需要将药物转移到消化器官的可能性较小的司来吉兰给药形式。

据认为，经过皮肤表面将药物给药到活体中的粘附制剂适合作为在以大剂量给药司来吉兰的情况下的给药形式，因为其能够避免药物被消化道吸收及其在肝脏的首过效应。然而，因为药物混合在粘附制剂的压敏胶粘剂中，所以存在如下问题：产生通过各种痕量成分与药物的相互作用等而形成的降解产物。因此，为了防止这种降解产物的形成，尝试揭示降解产物的结构并添加降解抑制剂(抗氧化剂或稳定剂)。

例如，JP-A-11-79979公开了，当在含有丙烯酸类共聚物的压敏胶粘剂层中包含2-巯基苯并咪唑和/或没食子酸丙酯和经皮吸收药物时，2-巯基苯并咪唑和/或没食子酸丙酯对存在于丙烯酸类压敏胶粘剂中并例如通过它们与经皮吸收药物的相互作用引起着色现象的痕量成分起作用，从而显示出抑制经皮吸收药物与压敏胶粘剂中痕量成分的反应的作用，所以能够控制当将经皮吸收药物共混在压敏胶粘剂中时出现的着色现象或在储存期间的着色增强现象，并且还能够稳定制剂中的药物含量。

然而，在JP-A-11-79979中未对司来吉兰进行检查，所以不清楚当应用于司来吉兰时的稳定效果。

发明内容

因此，本发明要解决的问题是提供含有司来吉兰的粘附制剂，其中在储存期间司来吉兰含量的降低明显低。

以解决上述问题为目标，本发明人进行了深入研究，并发现当将司来吉兰用作药物且将基于司来吉兰的特定量的金属氢氧化物与抗氧化剂一起引入时，在制剂储存期间杂质的形成变得明显更少，从而导致本发明的完成。

即，本发明提供如下项。

1.一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含：

(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，

压敏胶粘剂，

抗氧化剂，和

金属氢氧化物。

2.根据项1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层通过与(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐一道，以基于1摩尔所述盐大于1.00摩尔当量的量引入所述金属氢氧化物而制备。

3.根据项1或2的粘附制剂，其中所述金属氢氧化物是选自氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化镁中的至少一种化合物。

4.根据项1～3中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含液体增塑剂。

5.根据项1～4中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂。

根据本发明，能够提供一种粘附制剂，所述粘附制剂的司来吉兰稳定性高且所形成的杂质量降低。

附图说明

图1显示了基于1摩尔司来吉兰盐的金属氢氧化物的摩尔当量与杂质百分含量的关系。

具体实施方式

下面详细描述本发明。

本发明的粘附制剂用于实现司来吉兰的经皮吸收，在压敏胶粘剂层中含有司来吉兰且可以被用作抗帕金森病药物和抗抑郁药。另外，作为它的其它应用，可以提及抗阿尔茨海默病试剂、镇痫剂、晕船预防药、精神分裂症的治疗、神经细胞功能的维持和保护、乙酰胆碱系统神经递质的改进、青光眼的治疗、衰老的预防、HIV有关的认知功能障碍的治疗、ADHD(注意力缺乏多动症)的治疗等。

作为本发明的粘附制剂的活性成分，司来吉兰可以以溶解状态、分散状态和/或结晶状态包含在压敏胶粘剂层中。

按照本发明，当将司来吉兰的盐包含在压敏胶粘剂层中时，从强烈地表现出稳定效果的观点来看，这种粘附制剂是有利的。

作为司来吉兰的盐，例如可以提及无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等，及有机酸的盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。在这些盐中，从如下观点来看，盐酸盐(在下文中还称为”盐酸司来吉兰”)是优选的：当与金属氢氧化物中和时，能够形成抑制压敏胶粘剂层的内聚强度降低和内聚破坏从而有助于制剂稳定的金属氯化物如氯化钠等。

基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中司来吉兰的含量在0.5重量％～30重量％、优选1重量％～20重量％的范围内。当其含量小于0.5重量％时，存在不能获得期望的治疗和预防效果的可能性，而当其大于30重量％时，存在表现出由于高浓度司来吉兰而产生的副作用的可能性。

作为要用于本发明中的背衬，尽管没有特别限制，但理想的是如下这样的材料，其中液体增塑剂和司来吉兰不会由于通过背衬由背面损失而导致含量降低，即所述背衬材料对这些成分没有渗透性。例示性地，可以提及由聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等制成的膜，金属箔或其叠层膜等。其中，为了改进与压敏胶粘剂层的胶粘性(锚着性(anchoring property))，优选的是，由上述材料所制成的非多孔膜与多孔膜的叠层膜构成背衬并在所述多孔膜侧上形成压敏胶粘剂层。

上述多孔膜没有特别限制，只要压敏胶粘剂层的锚着性适当即可，例如可以提及纸、纺织布、无纺布、机械冲压处理过的片材等，其中纸、纺织布或无纺布是特别优选的。当考虑到粘附制剂的锚着性和挠性的改进时，这种多孔膜的厚度通常是约10μm～约500μm，在薄粘附制剂如膏药型或压敏胶粘带型的情况下，其通常是约10μm～约200μm。另外，在纺织布和无纺布的情况下，从改进锚着强度的观点来看，理想的是将其填充量设定至5g/m²～30g/m²的水平。

本发明的压敏胶粘剂层形成在背衬的至少一面上。作为要包含在本发明的压敏胶粘剂层中的压敏胶粘剂，可以提及丙烯酸类压敏胶粘剂、橡胶基压敏胶粘剂、有机硅基压敏胶粘剂、乙烯基酯基压敏胶粘剂等。特别地，从作为粘附制剂的皮肤胶粘性的观点来看，含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂是理想的。

一般而言，本发明的丙烯酸类压敏胶粘剂是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯(还称为(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸烷酯)作为单体成分的聚合物，优选是(甲基)丙烯酸的烷基酯与可与(甲基)丙烯酸的烷基酯共聚的其它单体(在下文中简称为“其它单体”)的共聚物，其中主要成分是(甲基)丙烯酸的烷基酯。

作为(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基，从对人皮肤的粘性的观点来看，碳原子数优选是4以上，特别地碳原子数是4～13，且其可以是直链或支链。例示性地，可以提及丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等，其中2-乙基己基是优选的。(甲基)丙烯酸烷基酯能够单独使用或以两种以上的组合使用。

作为所述其它单体，其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等；含磺酰氧基(sulfoxyl)的单体如苯乙烯磺酸酯、磺酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、磺酸丙烯酰氨基甲酯等；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸的氨基烷基酯如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基亚烷基二醇酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等；(甲基)丙烯腈；具有乙烯基的化合物如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑、乙烯基吗啉等，且这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。特别地，从压敏胶粘特性的观点来看，含羧基的单体(优选丙烯酸)、含羟基的单体(优选丙烯酸-2-羟乙酯)、具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物(优选羟乙基(甲基)丙烯酰胺)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等是理想的。

(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体的共聚比没有特别限制，且根据要获得的共聚物的分子量特性如重均分子量等适宜地设定所述共聚比。特别优选的是通过如下方式获得的共聚物：以(甲基)丙烯酸的烷基酯/其它单体的重量比＝通常50～97/50～3、优选65～95/35～5共混(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体，接着进行共聚。

作为理想的共聚物，例如可以提及丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物等。从共聚物的压敏胶粘特性的观点来看，更优选的是丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物，特别优选的是通过如下方式获得的共聚物：以丙烯酸-2-乙基己酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮/丙烯酸的重量比＝50～90/10～30/0～5共混丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸，接着进行共聚。

基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中压敏胶粘剂的含量在20重量％～90重量％、优选30重量％～90重量％的范围内。当其含量小于20重量％时，存在难以保持粘附制剂的皮肤胶粘强度的可能性。

在本发明的粘附制剂的压敏胶粘剂层中可以包含液体增塑剂。当在压敏胶粘剂层中包含液体增塑剂时，所述压敏胶粘剂层被软化，因而能够降低在贴附期间和/或在剥离时的皮肤刺激。作为这种液体增塑剂，没有特别限制，只要该物质本身在25℃下是液体、显示增塑作用且与构成上述压敏胶粘剂的胶粘剂聚合物相容即可，且能够改进司来吉兰的经皮吸收性能和储存稳定性的物质是理想的。另外，还可以为了进一步提高司来吉兰在压敏胶粘剂中的溶解度等而共混液体增塑剂。

作为这种液体增塑剂，可以提及含有具有12～16个碳原子的高级脂肪酸和具有1～4个碳原子的低级一价醇的脂肪酸酯(在下文中还称为“C12～16/C1～4脂肪酸酯”)；具有8或9个碳原子的脂肪酸如辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)等；中链脂肪酸的甘油酯；二醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、聚丙二醇等；油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、油醇、月桂酸、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮等；液体表面活性剂；烃如液体石蜡；通常已知的增塑剂如邻苯二甲酸酯等；以及乙氧基化的十八烷醇、肉豆蔻酸异十三酯、油酸乙酯、己二酸二酯、癸二酸二酯、棕榈酸辛酯、甘油等。这些液体增塑剂可以以一种单独使用或以两种以上的组合使用。

在上述C12～16/C1～4脂肪酸酯中，具有12～16个碳原子的高级脂肪酸包括饱和和不饱和脂肪酸，但是饱和脂肪酸是理想的，具有1～4个碳原子的低级一价醇可以是直链或支链的。作为具有12～16个碳原子的高级脂肪酸的合适实例，可以提及月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)，作为具有1～4个碳原子的低级一价醇的合适实例，可以提及异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为脂肪酸酯的合适的例示性实例，可以提及肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯和棕榈酸异丙酯。

作为中链脂肪酸的甘油酯(甘油的中链脂肪酸酯)，具有8～12个碳原子的脂肪酸的甘油酯是理想的，且其可以是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯中的任一种。具有8～12个碳原子的脂肪酸包括饱和和不饱和脂肪酸，但是饱和脂肪酸是理想的，且例如可以提及辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等。作为特别理想的中链脂肪酸的甘油酯，可以提及中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯等，其中中链脂肪酸甘油三酯是最理想的。

作为中链脂肪酸甘油三酯，优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少一个是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯，更优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少两个是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯，最优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸全部是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯。

并且，在中链脂肪酸甘油三酯中，可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是8～12)仅是一种的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是癸酸的癸酸甘油三酯等)，或者可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是8～12)是两种以上的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸和癸酸的(辛酸/癸酸)甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯等)。作为本发明中的中链脂肪酸甘油三酯，可以仅使用一种中链脂肪酸甘油三酯或者可以使用两种以上中链脂肪酸甘油三酯的混合物。

另外，中链脂肪酸甘油三酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品，例如可以提及由花王株式会社(Kao Corp.)制造的“COCONARD”、由禾大株式会社(Croda Inc.)制造的“CrodamolGTCC”、由日本油脂株式会社(NOF CORPORATION)制造的“PANACET 810S”等。

作为中链脂肪酸甘油二酯(其中碳数是8～12)，例如可以提及其中中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油二酯。中链脂肪酸甘油二酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品。

作为己二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至己二酸的醇残基的碳数是1～4的二酯，例如可以提及己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯等，其中己二酸二异丙酯是特别理想的。

作为癸二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至癸二酸的醇残基的碳数是1～5的二酯，例如可以提及癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等，其中癸二酸二异丙酯是特别理想的。

根据本发明，从与压敏胶粘剂(特别是丙烯酸类压敏胶粘剂)的相容性、司来吉兰的储存稳定性等的观点来看，液体增塑剂优选是C12～16/C1～4脂肪酸酯、具有8或9个碳原子的脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，更优选是C12～16/C1～4脂肪酸酯、中链脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，特别优选是肉豆蔻酸异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯(例如，(辛酸/癸酸)甘油三酯)或己二酸二异丙酯。

基于所述压敏胶粘剂层的总重量，当压敏胶粘剂层含有液体增塑剂时液体增塑剂的含量在例如2重量％～60重量％、优选20重量％～50重量％、更优选30重量％～50重量％的范围内。当其含量低于2重量％时，可能存在其中由于压敏胶粘剂层的增塑作用不足而不能减少皮肤刺激的情况。反之，当其超过60重量％时，可能存在其中即使通过压敏胶粘剂所拥有的内聚力也不能将液体增塑剂保持在压敏胶粘剂中的情况，且可能存在其中由于压敏胶粘剂层表面上的液体增塑剂起霜(blooming)而使得胶粘性变差的情况。另外，通过将含有20重量％以上液体增塑剂的压敏胶粘剂层交联，可以提供一种粘附制剂，所述粘附制剂具有柔软度且在剥离时显示低的皮肤刺激。

按照本发明的粘附制剂，压敏胶粘剂层可以是非交联的，但是在防止过量增塑的情况下，可以对压敏胶粘剂层施加交联处理。在那种情况下，作为用于对压敏胶粘剂层施加交联处理的交联剂，没有特别限制，只要司来吉兰不抑制交联形成即可，例如可以提及有机金属化合物(例如，锆、锌、乙酸锌等)，金属醇化物(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)和金属螯合化合物(例如，二丙氧基双(乙酰丙酮基)钛、四辛二醇钛、异丙醇铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯、三(乙酰乙酸乙基)铝、三(乙酰丙酮基)铝等)，其中金属螯合化合物是优选的。特别地，乙酰乙酸乙基铝二异丙酯是更优选的。在交联处理中，上述交联剂可以单独使用或以两种以上的组合使用。

当将交联处理应用于压敏胶粘剂层时，交联剂的含量随着交联剂和压敏胶粘剂的种类而变化，但是基于所述压敏胶粘剂层的总重量，通常是0.05重量％～0.6重量％。

本发明的粘附制剂在压敏胶粘剂层中含有抗氧化剂。据认为通过包含抗氧化剂能够控制杂质的形成，这是因为抑制了在压敏胶粘剂层中司来吉兰(特别是司来吉兰的盐)与痕量成分的反应。作为这种抗氧化剂，例如可以提及2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯等，其中2-巯基苯并咪唑是优选的。

抗氧化剂的含量随抗氧化剂和压敏胶粘剂的种类而变化，但是因为存在当以太大量共混时出现由抗氧化剂造成的皮肤刺激的可能性，所以基于所述压敏胶粘剂层的总重量，其通常是5.0重量％以下，优选是2.0重量％以下。

本发明的粘附制剂在压敏胶粘剂层中含有金属氢氧化物。由于包含金属氢氧化物，所以改进了制剂中的药物稳定性。作为金属氢氧化物，例如可以提及氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等，其中氢氧化钠是优选的。

在利用司来吉兰的盐的情况下，基于1摩尔司来吉兰的盐，要引入的金属氢氧化物的量大于1.00摩尔当量，优选是1.01摩尔当量以上，更优选是1.02摩尔当量以上，进一步优选是1.03摩尔当量以上，最优选是1.05摩尔当量以上。当金属氢氧化物的引入量大于1.00摩尔当量时，能够充分控制特定种类的杂质的形成。并且，金属氢氧化物引入量的上限值没有特别限制，但是当以太大量引入时，存在由于粘附制剂的pH增加太多而产生皮肤刺激的可能性，且还存在在其制造期间由于压敏胶粘剂层形成用组合物的粘度增加而降低制造效率的可能性。因此，基于1摩尔司来吉兰的盐，所述量通常是1.20当量以下，优选是1.10当量以下。就此而论，当金属氢氧化物引入量的上限超过1.20当量时，存在当对压敏胶粘剂层进行交联处理时对交联反应产生影响的可能性。本发明的“特定种类的杂质”是指如下杂质，其在包含司来吉兰时特异地形成且通过在如下条件下进行的高效液相色谱(HPLC)分析在约38～39分钟的保留时间处显示峰。

表1

表2

流动相A由比率为16/3/1的磷酸二氢铵溶液(pH 3.1)、乙腈和甲醇构成，及流动相B由比率为6/13/1的磷酸二氢铵溶液(pH 3.1)、乙腈和甲醇构成。

当使用司来吉兰的游离形式时，金属氢氧化物的引入量是由在利用司来吉兰的盐的情况下的上述引入量减去一摩尔当量的结果。

从应用于皮肤表面和从皮肤表面剥离的观点来看，压敏胶粘剂层的厚度通常是10μm～300μm，优选是50μm～200μm。

根据需要，可以将压敏胶粘剂层与添加剂如各种颜料、各种填料、稳定剂、药物增溶剂、药物溶解抑制剂等共混。

从对皮肤的粘附力的观点来看，压敏胶粘剂层优选是疏水性压敏胶粘剂层，更优选是非吸湿性压敏胶粘剂层。这里使用的术语“非吸湿性压敏胶粘剂层”不总是限于完全不含水分的压敏胶粘剂层，而是将含有源自空气湿度、皮肤等的微量水分的压敏胶粘剂层也包括在其中。作为背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量，这里使用的术语“微量水分”优选是5重量％以下，更优选是2重量％以下，最优选是1重量％以下。在这种情况下，背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量是指当存在离型衬垫时在分离离型衬垫之后包含在背衬和压敏胶粘剂层的层状产物中的水的重量比(即，基于背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的总重量，水的重量百分比)，其通过卡尔费歇尔库仑滴定方法测定，且说明如下。即，在控制在23±2℃的温度和40±5％RH的相对湿度的环境下，通过当存在离型衬垫时将具有离型衬垫的试样冲压成预定尺寸来制备试件。然后，在当存在离型衬垫时将离型衬垫剥离之后，将所得试件放到水分蒸发器中。在水分蒸发器中于140℃下加热试件，然后利用氮作为载体将所产生的水分引入到滴定烧瓶中，并通过卡尔费歇尔库仑滴定法测量试样的水分含量(重量％)。

本发明的粘附制剂的制造方法没有特别限制，但是例如其能够通过如下制造方法制得。

通过如下方式制备含药物的溶液：在溶剂中将司来吉兰的盐与上述金属氢氧化物等一起混合和搅拌，从而中和混合物。

将上述含药物的溶液与例如压敏胶粘剂(例如，丙烯酸类压敏胶粘剂等)、抗氧化剂及根据需要的交联剂、液体增塑剂和其它添加剂等一起溶解或分散在溶剂或分散介质中。就此而论，司来吉兰的盐由于在压敏胶粘剂层中的溶解度低，所以具有变成分散状态的趋势。要用于形成压敏胶粘剂层的溶剂或分散介质没有特别限制，且通过将压敏胶粘剂的种类、其与药物的反应性等考虑在内，可以选择通常用作压敏胶粘剂的溶剂等的那些物质。作为这种溶剂或分散介质，例如可以提及乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇等。

接着，通过将由此获得的溶液或分散体涂布在背衬一面或离型片的离型处理面上，接着进行干燥，形成了压敏胶粘剂层。就此而论，可以通过例如本领域技术人员通常已知的技术如浇铸、印刷等进行上述涂布。其后，将离型片或背衬粘贴至压敏胶粘剂层。作为这种离型片，没有特别限制，只要当使用时能够容易地将其从压敏胶粘剂层剥离即可，例如可以使用其中对与压敏胶粘剂层的接触面施加有机硅处理的膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的膜，或者道林纸或玻璃纸与聚烯烃的叠层膜等。离型片的厚度通常是200μm以下，优选是25μm～100μm。本发明的粘附制剂通过如下方式制备：在将离型片粘贴至压敏胶粘剂层之后，通过在通常60℃～90℃、优选60℃～70℃下施加老化处理等并持续24小时～48小时的时间来促进交联反应。

本发明的粘附制剂的形状没有限制，例如其可以是带状、片状等。

本发明的粘附制剂的剂量随着每名患者的年龄、体重、症状等而变化，但是理想的是，通常约每两天一次至一天两次对在1cm²～40cm²面积内的成人皮肤涂布含有1mg～40mg司来吉兰的粘附制剂。

实施例

下面参考实施例和比较例详细描述本发明，然而这些实施例和比较例未限制本发明。就此而论，用于下文中的“份”和“％”分别是指“重量份”和“重量％”，除非另有说明。

(丙烯酸类压敏胶粘剂的制备)

在惰性气体气氛下，在60℃下使72份丙烯酸-2-乙基己酯(2-EHA)、25份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸和0.2份偶氮二异丁腈于乙酸乙酯中进行溶液聚合，从而制备丙烯酸类压敏胶粘剂的溶液。

(实施例1～6和比较例1～4的含有司来吉兰的粘附制剂的制备)

按照下表3中所示的共混比制备每种压敏胶粘剂溶液，用异丙醇调节其粘度，并将由此获得的溶液涂布在聚酯膜(厚度为75μm)上使得干燥后压敏胶粘剂层的厚度变成80μm，然后干燥，从而制备压敏胶粘剂层。随后，将该压敏胶粘剂层粘贴至聚酯膜(厚度为12μm)，然后在60℃下进行老化处理并持续48小时，从而制备含有司来吉兰的粘附制剂。

将在各实施例和比较例的粘附制剂中，基于1摩尔司来吉兰的金属氢氧化物的摩尔当量示于表4中。就此而论，将“COCONARD MT”(由花王株式会社制造的(辛酸/癸酸)甘油三酯)用作中链脂肪酸甘油三酯。

另外，表3中的“ALCH”表示乙酰乙酸乙基铝二异丙酯。

表3

单位：基于压敏胶粘剂层总重量的重量％

表4

	摩尔当量
		实施例1	1.02
实施例2	1.05
		实施例3	1.03
实施例4	1.03
		实施例5	1.03
实施例6	1.03
		比较例1	0.90
比较例2	0.95
		比较例3	0.98
比较例4	1.00

(杂质百分含量的测量)

将实施例1～6和比较例1～4的每种含有司来吉兰的粘附制剂在50±2℃的温度条件下储存3个月。其后，通过下面示出的方法进行杂质百分含量的测量。

将每种粘附制剂冲压为适当大小并在振动器上用有机溶剂萃取，且利用HPLC测量所萃取的溶液。

将HPLC的分析条件示于下表5和表6中。

表5

表6

就此而论，分别将由比率为16/3/1的磷酸二氢铵溶液(pH 3.1)、乙腈和甲醇构成的混合物用作流动相A，将由比率为6/13/1的磷酸二氢铵溶液(pH 3.1)、乙腈和甲醇构成的混合物用作流动相B。

将特定杂质的峰面积(在保留时间为约38分钟的峰面积)除以主药的峰面积，且将结果乘以100并用作杂质百分含量。就此而论，按照试验数n＝3进行试验。

将结果示于表7中。

表7

	杂质百分含量(％)
		实施例1	0.13
实施例2	0.07
		实施例3	0.17
实施例4	0.17
		实施例5	0.10
实施例6	0.15
		比较例1	2.50
比较例2	1.30
		比较例3	0.76
比较例4	0.35

按照实施例1～6，获得了杂质百分含量低的粘附制剂。另一方面，证实了比较例1～4的粘附制剂中杂质百分含量高。因此，由比较例不能获得杂质百分含量低的粘附制剂。

尽管已经详细地并参考具体实施方式描述了本发明，但是对本领域的技术人员来说应当显而易见，在不背离本发明范围的情况下，可以在其中进行各种变化和修改。

本申请以于2010年3月12日提交的日本专利申请2010-056629号为基础，特此通过参考将其全部内容并入本文中。

Claims

(-)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，

压敏胶粘剂，

抗氧化剂，和

金属氢氧化物，

其中所述抗氧化剂是2-巯基苯并咪唑，且

其中所述压敏胶粘剂层通过与(-)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐一道，以基于1摩尔所述盐大于1.01摩尔当量的量引入所述金属氢氧化物而制备。

2.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述金属氢氧化物是选自氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化镁中的至少一种化合物。

3.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含液体增塑剂。

4.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂。