CN102188411A - 含司来吉兰的粘附制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层含有(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐、压敏胶粘剂和选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。

Description

含司来吉兰的粘附制剂
技术领域
本发明涉及一种粘附制剂，其包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(在下文中称为“司来吉兰(selegiline)的游离形式”)和/或(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐(在下文中称为“司来吉兰的盐”，该盐和上述“司来吉兰的游离形式”两者统称为“司来吉兰”)。
背景技术
已知抗帕金森病药物司来吉兰为单胺氧化酶(MAO)的抑制剂，且还已知存在不同亚型的MAO，即，A型(MAO-A)和B型(MAO-B)，司来吉兰是MAO-B的选择性抑制剂。另一方面，已知的是，当大量口服时司来吉兰还抑制MAO-A，且其显示抗抑郁作用。然而，因为在消化器官中存在许多MAO-A，所以当通过口服司来吉兰抑制MAO-A时，存在引起突发性高血压的可能性。因此，非常需要将药物转移到消化器官的可能性较小的司来吉兰给药形式。
在这点上，因为粘附制剂能够避免药物被吸收到消化器官中和其在肝脏的首过效应，所以据认为粘附制剂适合作为在大量给药司来吉兰的情况下的给药形式。然而，存在关于制剂中司来吉兰的稳定性的问题。
另外，关于用于提高粘附制剂中经皮吸收药物的稳定性的稳定剂，几种物质是已知的。例如，JP-A-11-79979公开了通过在含有丙烯酸类共聚物的压敏胶粘剂层中含有2-巯基苯并咪唑和/或没食子酸丙酯和经皮吸收药物，能够抑制粘附制剂的着色。然而，在该参考文献中没有对司来吉兰及其稳定性的公开或暗示。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有司来吉兰的粘附制剂(在下文中称为“含有司来吉兰的粘附制剂”)，其中司来吉兰的稳定性高且抑制了所形成的杂质量。
以达到上述目的为目标，本发明人对各种物质的稳定化效果进行了深入研究，结果发现，通过使含有司来吉兰的粘附制剂的压敏胶粘剂层中包含特定的稳定剂，能够提供含有司来吉兰的粘附制剂，所述粘附制剂即使在长期储存后，在压敏胶粘剂层中形成的源自司来吉兰的分解残余物也非常少，因而导致本发明的完成。
即，本发明提供了如下项。
1.一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含：
(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，压敏胶粘剂，和
选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。
2.根据项1的粘附制剂，其中所述稳定剂是2-巯基苯并咪唑。
3.根据项1或2的粘附制剂，其中(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐溶解在压敏胶粘剂层中。
4.根据项1～3中任一项的粘附制剂，其中所述(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐是盐酸盐。
5.根据项1～4中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含金属氯化物。
6.根据项1～5中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是丙烯酸类压敏胶粘剂。
7.根据项1～6中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层是交联的压敏胶粘剂层。
8.根据项7的粘附制剂，其中所述交联的压敏胶粘剂层已与金属螯合化合物交联。
9.根据项1～8中任一项的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含液体增塑剂。
根据本发明，能够提供一种粘附制剂，所述粘附制剂的司来吉兰稳定性高且即使在长期储存后所形成的杂质量也低。
具体实施方式
下面详细描述本发明。
本发明的粘附制剂用于实现司来吉兰的经皮吸收，在压敏胶粘剂层中含有司来吉兰且可以被用作抗帕金森病药物和抗抑郁药。另外，作为它的其它应用，可以提及抗阿尔茨海默病试剂、镇痫剂、晕船预防药、精神分裂症的治疗、神经细胞功能的维持和保护、乙酰胆碱系统神经递质的改进、青光眼的治疗、衰老的预防、HIV有关的认知功能障碍的治疗、ADHD(注意力缺乏多动症)的治疗等。
作为本发明的粘附制剂的活性成分，司来吉兰可以以溶解状态、分散状态和/或结晶状态包含在压敏胶粘剂层中。
当司来吉兰以结晶状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，其在压敏胶粘剂层中的分布随晶形而变化，因而其从压敏胶粘剂层中的排放速率也发生变化，所以晶形的控制变得非常重要。然而，具有多晶型的药物由于外部因素(热、冲击、水分、压力等)而容易变成不同晶型的类型。因此，存在难以实现晶形控制的可能性。
当司来吉兰以分散状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，可能由于在制造过程期间在干燥步骤中的加热等而促进一部分司来吉兰溶解到压敏胶粘剂层中，从而导致由此结晶。因此，与结晶状态的情况相似，存在必须进行晶形控制的可能性。
当司来吉兰以溶解状态包含在常规粘附制剂的压敏胶粘剂层中时，未发生上述排放速率的变化。然而，溶解状态相对易于受环境变化如热、化学反应等的影响，所以其结果存在倾向于形成杂质的可能性。如后所述，在本发明的粘附制剂中能够降低这种杂质的形成量。因此，在其中司来吉兰以溶解状态包含在压敏胶粘剂层中的实施方式的情况下，本发明的粘附制剂是特别有利的。
作为司来吉兰的药学可接受的盐，例如可以提及无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。在这些盐中，从如下观点来看，盐酸盐(在下文中还称为”盐酸司来吉兰”)是优选的：当与碱性化合物如金属氢氧化物等中和时，能够形成抑制压敏胶粘剂层的内聚强度降低和内聚破坏从而有助于制剂稳定的金属氯化物如氯化钠等。
基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中司来吉兰的含量在0.5重量％～30重量％、优选1重量％～30重量％的范围内。当其含量小于0.5重量％时，存在不能获得期望的治疗和预防效果的可能性，而当其大于30重量％时，存在表现出由于高浓度司来吉兰而产生的副作用的可能性。
作为要用于本发明中的背衬，尽管没有特别限制，但理想的是如下这样的材料，其中液体增塑剂和司来吉兰不会由于通过背衬由背面损失而导致含量降低，即所述背衬材料对这些成分没有渗透性。例示性地，可以提及由聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等制成的膜，金属箔或其叠层膜等。另外，为了改进与压敏胶粘剂层的胶粘性(锚着性(anchoring property))，可以由上述材料所制成的非多孔膜与多孔膜的叠层膜构成背衬并在所述多孔膜侧上形成压敏胶粘剂层。
上述多孔膜没有特别限制，只要压敏胶粘剂层的锚着性适当即可，例如可以提及纸、纺织布、无纺布、机械冲压处理过的片材等，其中纸、纺织布或无纺布是特别优选的。当考虑到粘附制剂的锚着性和挠性的改进时，这种多孔膜的厚度通常是约10μm～约500μm，在薄粘附制剂如膏药型或压敏胶粘带型的情况下，其通常是约10μm～约200μm。另外，在纺织布和无纺布的情况下，从改进锚着强度的观点来看，理想的是将重量设定至5g/m2～30g/m2。
本发明的压敏胶粘剂层形成在背衬的至少一面上。作为要包含在本发明的压敏胶粘剂层中的压敏胶粘剂，可以提及丙烯酸类压敏胶粘剂、橡胶基压敏胶粘剂、有机硅基压敏胶粘剂、乙烯基酯基压敏胶粘剂等。特别地，从作为粘附制剂的皮肤胶粘性的观点来看，含有丙烯酸类聚合物的丙烯酸类压敏胶粘剂是理想的。
一般而言，本发明的丙烯酸类压敏胶粘剂是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯(还称为(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸烷酯)作为单体成分的聚合物，优选是(甲基)丙烯酸的烷基酯与可与(甲基)丙烯酸的烷基酯共聚的其它单体(在下文中简称为“其它单体”)的共聚物，其中主要成分是(甲基)丙烯酸的烷基酯。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基，从对人皮肤的粘性的观点来看，碳原子数优选是4以上，特别地碳原子数是4～13，且其可以是直链或支链。例示性地，可以提及丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等，其中2-乙基己基是优选的。(甲基)丙烯酸烷基酯能够单独使用或以两种以上的组合使用。
作为其它单体，其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等；含磺酰氧基(sulfoxyl)的单体如苯乙烯磺酸酯、磺酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、磺酸丙烯酰氨基甲酯等；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯；具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等；(甲基)丙烯酸的氨基烷基酯如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等；(甲基)丙烯酸的烷氧基亚烷基二醇酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等；(甲基)丙烯腈；具有乙烯基的化合物如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基
Figure BSA00000451763600061
唑、乙烯基吗啉等，且这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。特别地，从压敏胶粘特性的观点来看，含羧基的单体(优选丙烯酸)、含羟基的单体(优选丙烯酸-2-羟乙酯)、具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物(优选羟乙基(甲基)丙烯酰胺)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等是理想的。
(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体的共聚比没有特别限制，且根据要获得的共聚物的分子量特性如重均分子量等适宜地设定所述共聚比。特别优选的是通过如下方式获得的共聚物：以(甲基)丙烯酸的烷基酯/其它单体的重量比＝通常50～97/50～3、优选65～95/35～5共混(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它单体，接着进行共聚。
作为理想的共聚物，例如可以提及丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物；丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物等。从共聚物的压敏胶粘特性的观点来看，更优选的是丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物，特别优选的是通过如下方式获得的共聚物：以丙烯酸-2-乙基己酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮/丙烯酸的重量比＝50～90/10～30/0～5共混丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸，接着进行共聚。
基于所述压敏胶粘剂层的总重量，压敏胶粘剂层中压敏胶粘剂的含量在20重量％～90重量％、优选30重量％～90重量％的范围内。当其含量小于20重量％时，存在难以保持粘附制剂的皮肤胶粘强度的可能性。
本发明的粘附制剂在压敏胶粘剂层中含有稳定剂。通过含有稳定剂，能够有效地降低在压敏胶粘剂层中形成的杂质量。作为这种稳定剂，例如可以提及选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的至少一种以上物质。其中，2-巯基苯并咪唑是理想的，因为能够有效地降低杂质的产生量。
基于所述压敏胶粘剂层的总重量，在压敏胶粘剂层中稳定剂的含量在通常0.01重量％～5.0重量％、优选0.02重量％～2.0重量％的范围内。当其含量小于0.01重量％时，可能不能表现稳定剂的效果，而当其大于5.0重量％时，可能出现由稳定剂而造成的皮肤刺激。
在本发明的粘附制剂的压敏胶粘剂层中可以包含液体增塑剂。当在压敏胶粘剂层中包含液体增塑剂时，使压敏胶粘剂层软化，因而能够降低在贴附期间和/或在剥离时的皮肤刺激。作为这种液体增塑剂，没有特别限制，只要该物质本身在25℃下是液体、显示增塑作用且与构成上述压敏胶粘剂的胶粘剂聚合物相容即可，能够改进司来吉兰的经皮吸收性能和储存稳定性的物质是理想的。另外，还可以为了进一步提高司来吉兰在压敏胶粘剂中的溶解度等而共混液体增塑剂。
作为这种液体增塑剂，可以提及含有具有12～16个碳原子的高级脂肪酸和具有1～4个碳原子的低级一价醇的脂肪酸酯(在下文中还称为“C12～16/C1～4脂肪酸酯”)；具有8或9个碳原子的脂肪酸如辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)等；中链脂肪酸的甘油酯；二醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、聚丙二醇等；油脂如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、油醇、月桂酸、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮等；液体表面活性剂；烃如液体石蜡；通常已知的增塑剂如邻苯二甲酸酯等；以及乙氧基化的十八烷醇、肉豆蔻酸异十三酯、油酸乙酯、己二酸二酯、癸二酸二酯、棕榈酸辛酯、甘油等。这些液体增塑剂可以以一种单独使用或以两种以上的组合使用。
在上述C12～16/C1～4脂肪酸酯中，具有12～16个碳原子的高级脂肪酸包括饱和和不饱和脂肪酸，但是饱和脂肪酸是理想的，具有1～4个碳原子的低级一价醇可以是直链或支链的。作为具有12～16个碳原子的高级脂肪酸的合适实例，可以提及月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)，作为具有1～4个碳原子的低级一价醇的合适实例，可以提及异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为脂肪酸酯的合适的例示性实例，可以提及肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯和棕榈酸异丙酯。
作为中链脂肪酸的甘油酯(甘油的中链脂肪酸酯)，具有8～12个碳原子的脂肪酸的甘油酯是理想的，且其可以是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯中的任一种。具有8～12个碳原子的脂肪酸包括饱和和不饱和脂肪酸，但是饱和脂肪酸是理想的，例如可以提及辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等。作为特别理想的中链脂肪酸的甘油酯，可以提及中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯等，其中中链脂肪酸甘油三酯是最理想的。
作为中链脂肪酸甘油三酯，优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少一个是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯，更优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸中的至少两个是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯，最优选的是其中通过酯键键合至甘油的三个脂肪酸全部是中链脂肪酸(其中碳数是8～12)的甘油三酯。
并且，在中链脂肪酸甘油三酯中，可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是8～12)仅是一种的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸仅是癸酸的癸酸甘油三酯等)，或者可以使用其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸种类(其中碳数是8～12)是两种以上的甘油三酯(例如，其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸和癸酸的(辛酸/癸酸)甘油三酯、其中通过酯键键合至甘油的中链脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯等)。作为本发明中的中链脂肪酸甘油三酯，可以仅使用一种中链脂肪酸甘油三酯或者可以使用两种以上中链脂肪酸甘油三酯的混合物。
另外，中链脂肪酸甘油三酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品，例如可以提及由花王株式会社(Kao Corp.)制造的“COCONARD”、由禾大株式会社(Croda Inc.)制造的“Crodamol GTCC”、由日本油脂株式会社(NOF CORPORATION)制造的“PANACET 810S”等。
作为中链脂肪酸甘油二酯(其中碳数是8～12)，例如可以提及其中中链脂肪酸仅是辛酸的辛酸甘油二酯。中链脂肪酸甘油二酯可以是源自天然材料的提取物或合成产物。另外，还能够使用商品。
作为己二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至己二酸的醇残基的碳数是1～5的二酯，例如可以提及己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯等，其中己二酸二异丙酯是特别理想的。
作为癸二酸二酯优选的是其中通过酯键键合至癸二酸的醇残基的碳数是1～4的二酯，例如可以提及癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等，其中癸二酸二异丙酯是特别理想的。
根据本发明，从与压敏胶粘剂(特别是丙烯酸类压敏胶粘剂)的相容性、司来吉兰的储存稳定性等的观点来看，液体增塑剂优选是C12～16/C1～4脂肪酸酯、具有8或9个碳原子的脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，更优选是C12～16/C1～4脂肪酸酯、中链脂肪酸甘油酯或己二酸二酯，特别优选是肉豆蔻酸异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯(例如，(辛酸/癸酸)甘油三酯)或己二酸二异丙酯。
基于所述压敏胶粘剂层的总重量，当压敏胶粘剂层含有液体增塑剂时液体增塑剂的含量在例如2重量％～60重量％、优选20重量％～50重量％，更优选30重量％～50重量％的范围内。当其含量低于2重量％时，可能存在其中由于压敏胶粘剂层的增塑作用不足而不能减少皮肤刺激的情况。反之，当其超过60重量％时，可能存在其中即使通过压敏胶粘剂所拥有的内聚力也不能将液体增塑剂保持在压敏胶粘剂中的情况，且可能存在其中由于压敏胶粘剂层表面上的液体增塑剂起霜(blooming)而使得胶粘性变差的情况。另外，通过将含有20重量％以上液体增塑剂的压敏胶粘剂层交联，可以提供一种粘附制剂，所述粘附制剂具有柔软度且在剥离时显示低的皮肤刺激。
另外，在本发明的粘附制剂中，为了对压敏胶粘剂层施加交联处理，可以将交联剂包含在压敏胶粘剂层中。作为这种交联剂，例如可以提及有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合化合物等。例示性地，有机金属化合物的实例包括锆、丙氨酸锌、乙酸锌、甘氨酸铵锌等。金属醇化物的实例包括钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等。金属螯合化合物的实例包括二异丙氧基双(乙酰丙酮)钛酸酯、四辛二醇钛酸酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯、三(乙酰乙酸乙基)铝、三(乙酰丙酮基)铝等。就此而论，适合使用的交联剂是金属螯合化合物。特别地，乙酰乙酸乙基铝二异丙酯是更优选的。对于交联处理，上述交联剂可以单独使用或以两种以上的组合使用。
在对压敏胶粘剂层施加交联处理的情况下交联剂的共混量随交联剂和压敏胶粘剂的种类而变化，但是基于所述压敏胶粘剂层的总重量，通常是0.05重量％～0.6重量％。
另外，从抑制汗中乳酸的影响的观点来看，可以将金属氯化物包含在本发明的粘附制剂的压敏胶粘剂层中。作为这种金属氯化物，从安全性的观点来看，通常可以提及氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化锡、氯化铁以及类似的金属氯化物。特别地，优选的是氯化钠和氯化钙，更优选的是氯化钠。可以单独使用这些氯化物中的任一种，或者可以组合使用其两种以上。
本发明的金属氯化物可以是通过用碱性化合物中和盐酸司来吉兰而形成的盐。例示性地，在利用盐酸司来吉兰作为司来吉兰的盐的情况下，通过在溶剂中将盐酸司来吉兰与碱性化合物一起混合和搅拌的同时中和盐酸司来吉兰而形成的金属氯化物属于此类。由于该中和，能够在不添加金属氯化物的情况下制备含有金属氯化物的含药物的液体。另外，在通过在溶剂中将盐酸司来吉兰与碱性化合物一起混合和搅拌而形成金属氯化物之后，可以进一步将金属氯化物添加至由此获得的含药物的液体中。作为这种碱性化合物，金属氢氧化物是理想的，作为金属氢氧化物，例如可以提及氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，其中氢氧化钠是理想的。
基于100重量份构成上述压敏胶粘剂的压敏胶粘剂聚合物，金属氯化物的共混量通常是0.1重量份～20重量份、优选是1重量份～10重量份。当该共混量低于0.1重量份时，可能存在其中抑制乳酸在汗中的影响的效果变得不足的情况，而当其超过20重量份时，可能存在如下情况：尽管存在抑制效果，但是由于其不能均匀地分散在压敏胶粘剂聚合物中而引起外观差。
从贴附到皮肤表面上和从其上剥离的观点来看，压敏胶粘剂层的厚度通常是10μm～300μm、优选是50μm～200μm。
根据需要，可以将压敏胶粘剂层与添加剂如抗氧化剂、各种颜料、各种填料、药物增溶剂、药物溶解抑制剂等共混。
从对皮肤的粘附力的观点来看，压敏胶粘剂层优选是疏水性压敏胶粘剂层，更优选是非吸湿性压敏胶粘剂层。这里使用的术语“非吸湿性压敏胶粘剂层”不总是限于完全不含水的压敏胶粘剂层，而是将含有源自空气湿度、皮肤等的微量水分的压敏胶粘剂层也包括在其中。作为背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量，这里使用的术语“微量水分”优选是5重量％以下，更优选是2重量％以下，最优选是1重量％以下。在这种情况下，背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的水分含量是指当存在离型衬垫时在分离离型衬垫之后包含在背衬和压敏胶粘剂层的层状产物中的水的重量比(即，基于背衬和压敏胶粘剂层的层状产物的总重量，水的重量百分率)，其通过卡尔费歇尔库仑滴定方法测定，且说明如下。即，在控制在23±2℃的温度和40±5％RH的相对湿度的环境下，通过当存在离型衬垫时将具有离型衬垫的试样冲压成预定尺寸来制备试件。然后，在当存在离型衬垫时将离型衬垫剥离之后，将所得试件放到水分蒸发器中。在水分蒸发器中于140℃下加热试件，然后利用氮作为载体将所产生的水分引入到滴定烧瓶中，并且通过卡尔费歇尔库仑滴定方法测量试样的水分含量(重量％)。
本发明的粘附制剂的制造方法没有特别限制，但是例如其能够通过如下制造方法制得。
首先，通过将司来吉兰的游离形式和/或司来吉兰的盐与分散在溶剂如乙醇中的金属氯化物进行混合和搅拌来制备含药物的溶液。在这种情况下，当将盐酸司来吉兰用作司来吉兰的盐时，通过将其与上述金属氢氧化物等在溶剂中混合和搅拌在一起而中和盐酸司来吉兰，可以形成金属氯化物。并且，在通过将盐酸司来吉兰与金属氢氧化物在溶剂中混合和搅拌在一起而形成金属氯化物之后，可以进一步将金属氯化物添加至由此获得的含药物的液体中。
将上述含药物的溶液例如与压敏胶粘剂(例如，丙烯酸类共聚物压敏胶粘剂等)、稳定剂和根据需要的交联剂、液体增塑剂、其它添加剂等一起溶解或分散在溶剂或分散介质中。就此而论，因为司来吉兰的盐对压敏胶粘剂层的溶解度低，所以存在形成分散状态的趋势。要用于形成压敏胶粘剂层的溶剂或分散介质没有特别限制，且通过将压敏胶粘剂的种类、其与药物的反应性等考虑在内，可以选择通常用作压敏胶粘剂用溶剂等的那些物质。作为这种溶剂或分散介质，例如可以提及乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇等。
接着，通过将由此获得的溶液或分散体涂布在背衬一面或离型片的离型处理面上，接着进行干燥，形成了压敏胶粘剂层。就此而论，可以通过例如本领域技术人员通常已知的技术如浇铸、印刷等进行上述涂布。其后，将离型片或背衬粘贴至压敏胶粘剂层。作为这种离型片，没有特别限制，只要当使用时能够容易地将其从压敏胶粘剂层剥离即可，例如可以使用其中对与压敏胶粘剂层的接触面施加有机硅处理的膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的膜，或者道林纸或玻璃纸与聚烯烃的叠层膜等。离型片的厚度通常是200μm以下，优选是25μm～100μm。就此而论，当进行交联处理时，本发明的粘附制剂通过如下方式制备：在将离型片粘贴至压敏胶粘剂层之后，通过在通常60℃～90℃、优选60℃～70℃下施加老化处理等并持续24小时～48小时的时间来促进交联反应。
就此而论，还可以如下形成粘附制剂。即，在通过将司来吉兰与压敏胶粘剂(例如，丙烯酸类共聚物压敏胶粘剂等)、稳定剂和根据需要的液体增塑剂、交联剂、其它添加剂等一起溶解或分散在溶剂或分散介质中而制备含药物的溶液之后，随后在搅拌的同时，将由此获得的溶液与碱性化合物和/或金属氯化物混合。其后，接着将溶液涂布在背衬一面或离型片的离型处理面上，接着进行干燥，从而形成压敏胶粘剂层。然后，将压敏胶粘剂层粘贴至离型片或背衬。
本发明的粘附制剂的形状没有限制，例如其可以是带状、片状等。
本发明的粘附制剂的剂量随着每名患者的年龄、体重、症状等而变化，但是理想的是，通常约每两天一次至一天两次对在1cm2～40cm2面积内的成人皮肤涂布含有1mg～40mg司来吉兰的粘附制剂。
实施例
下面参考实施例详细描述本发明，然而本发明不限于这些实施例。就此而论，用于如下描述中的术语“份”是指“重量份”。
(丙烯酸类压敏胶粘剂的制备)
在惰性气体气氛下，在60℃下使72份丙烯酸-2-乙基己酯、25份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸和0.2份偶氮二异丁腈于乙酸乙酯中进行溶液聚合，从而制备丙烯酸类压敏胶粘剂的溶液。丙烯酸类压敏胶粘剂的重均分子量是约1,800,000。
(实施例1～9和比较例1～5的含有司来吉兰的粘附制剂的制备)
按照下表1中所示的共混比制备各种压敏胶粘剂溶液，并将由此获得的溶液涂布在聚酯膜(厚度为75μm)上使得干燥后压敏胶粘剂层的厚度变成80μm，然后干燥，从而制备压敏胶粘剂层。随后，将该压敏胶粘剂层粘贴至聚酯膜(厚度为12μm)上，然后在60℃下进行老化处理并持续48小时，从而制备含有司来吉兰的粘附制剂。就此而论，在表中，IPM表示肉豆蔻酸异丙酯，ALCH表示乙酰乙酸乙基铝二异丙酯，GTCC表示中链脂肪酸甘油三酯((辛酸/癸酸)甘油三酯，由花王株式会社制造的“COCONARD MT”)。另外，表中所有单位都是基于所述压敏胶粘剂层的总重量的“重量％”。
Figure BSA00000451763600151
(评价试验)
在40℃、50℃和60℃的各自温度条件下，将实施例1～4和比较例1～5的每种粘附制剂保存1个月，然后对这些粘附制剂的稳定性和制剂着色度进行评价试验。
另外，将实施例1和5～9的每种粘附制剂在50℃下保存3个月或在40℃下保存6个月，然后对这些粘附制剂的稳定性进行评价试验。
(稳定性)
稳定性的评价方法如下。
将每种粘附制剂冲压成适当大小并在振动器上用有机溶剂萃取，并利用高效液相色谱(HPLC)测量所萃取的溶液中的杂质含量。例示性地，分别测量盐酸司来吉兰和杂质的峰面积(基于司来吉兰的相对保留时间：0.78)，将杂质的峰面积对司来吉兰的峰面积的比乘以100并用作杂质含量(％)。
HPLC的测量条件如下。
检测器：紫外线吸收光度计(波长：205nm)
柱：Kaseisorb LC ODS 2000(由东京化成工业株式会社(Tokyo Chemical Industry)制造)
柱温度：25℃
流量：0.9ml/分钟
将流动相液体A和流动相液体B以下表2中所述的比率混合并用作流动相。就此而论，如下所述进行流动相液体A和流动相液体B的制备。
流动相液体A：将11.50g份磷酸二氢铵溶解在1000ml水中并用磷酸调节至pH 3.1。将100ml份液相色谱用乙腈添加至900ml该溶液中并混合，从而制备流动相液体A。
流动相液体B：将11.50g份磷酸二氢铵溶解在1000ml水中并用磷酸调节至pH 3.1。将350ml份液相色谱用乙腈添加至650ml该溶液中并混合，从而制备流动相液体B。
表2
  时间(分钟)   流动相液体A/流动相液体B(体积/体积比)
  0   100/0
  5   90/10
  25   0/100
  35   0/100
  35.01   100/0
  40   100/0
(制剂着色度)
制剂着色度的评价方法如下。
将每种粘附制剂冲压成适当大小并用作测量试样，并且利用Chroma Meter CR-200(由美能达相机株式会社(MINOLTA CAMERA CO.，LTD.)制造)，通过颜色测量(L*a*b*)模式测量b*的值。将连接至其上的白色校准板用于设备的校准，并通过将测量试样放在所述白色校准板上来进行测量。就此而论，本发明的“L*a*b*”是指在1976年由CIE(国际照明协会(Commission Internationale de l′Eclairage))标准化的L*a*b*色系(CIE 1976)[按照JIS Z 8729(1980)]。L*表示明度指数，a*和b*表示心理彩度坐标。例示性地，关于b*的值，(+)表示变成黄色，(-)表示变成蓝色。
表3
Figure BSA00000451763600181
表4
由表3显而易见，与未添加稳定剂的比较例5相比，在利用了本发明的特定稳定剂的实施例1～4中降低了形成的杂质量。另外，在实施例1和2中，即使在60℃的苛刻储存条件下也抑制了杂质的形成。特别地，值得特别提及的是在高温条件下实施例1的稳定性。与此相反，在其中未使用本发明的特定稳定剂但是使用了其它稳定剂的比较例1～4中，非但未抑制杂质的形成，反而与未添加任何物质的比较例5的情况相比处于增加或相同的水平。关于b*的值，与其中未添加任何稳定剂的比较例5相比，实施例1和2良好，实施例1特别良好。
另外，由表4显而易见，即使在50℃下储存3个月或在40℃下储存6个月之后，在实施例1和5～9中也抑制了杂质的形成。
尽管已经详细地并参考具体实施方式描述了本发明，但是对本领域的技术人员来说应当显而易见，在不背离本发明范围的情况下，可以在其中进行各种变化和修改。
本申请以于2010年3月12日提交的日本专利申请2010-056631号为基础，特此通过参考将其全部内容并入。

Claims (9)

1.一种粘附制剂，其包含背衬和形成在所述背衬至少一面上的压敏胶粘剂层，所述压敏胶粘剂层包含：
(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐，
压敏胶粘剂，和
选自2-巯基苯并咪唑、亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯中的一种或两种以上稳定剂。
2.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述稳定剂是2-巯基苯并咪唑。
3.根据权利要求1的粘附制剂，其中(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其药学可接受的盐溶解在压敏胶粘剂层中。
4.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的药学可接受的盐是盐酸盐。
5.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含金属氯化物。
6.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂是丙烯酸类压敏胶粘剂。
7.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层是交联的压敏胶粘剂层。
8.根据权利要求7的粘附制剂，其中所述交联的压敏胶粘剂层已与金属螯合化合物交联。
9.根据权利要求1的粘附制剂，其中所述压敏胶粘剂层进一步包含液体增塑剂。
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