JPH09505028A - 経皮的／経頬的にニコチン置換治療を提供する方法およびデバイス - Google Patents

経皮的／経頬的にニコチン置換治療を提供する方法およびデバイス

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JPH09505028A JP7504139A JP50413995A JPH09505028A JP H09505028 A JPH09505028 A JP H09505028A JP 7504139 A JP7504139 A JP 7504139A JP 50413995 A JP50413995 A JP 50413995A JP H09505028 A JPH09505028 A JP H09505028A
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コガン ファリナス，カスリーン
ダブリュー． クリアリー，ギャレイ
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シグナス，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ニコチン置換治療を提供する皮膚または頬パッチであって、マトリックス型のラミネート複合体を備え、この複合体中でマトリックスはポリマー(12)中にニコチンの混合物を含み、ここでニコチンの放出が：(1)パッチにより制御され；(2)パッチの所定の装着時間にわたって迅速かつ比較的高いフラックスであり；および(3)パッチ中の初期ニコチンの実質的な部分が処方された装着時間の最後には放出されているような、マトリックス中のニコチン量、マトリックス中のニコチンの拡散係数、およびマトリックス厚である。ラミネート複合体はまた、不透過性のバッキング層(11)および除去され得る剥離ライナー(13)を備える。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮的／経頬的にニコチン置換治療を提供する方法およびデバイス 技術分野 本出願は、経皮的／経頬的(transbuccal)なニコチン置換治療に関する。より 特定すれば、本発明はヘビースモーカーに適用可能である独特の投与養生法によ る経皮的／経頬的なニコチン置換治療を提供するデバイスおよび方法に関する。発明の背景 ニコチン置換治療は、喫煙者にタバコ以外の供給源からニコチンを提供するた めに用いられる。それは喫煙者の禁煙を補助するため、あるいは喫煙を減らすこ とを希望している喫煙者、または法律的および／または社会的理由により暫定的 に喫煙を妨げられている者を満足させるための援助として使用される。 ニコチン置換治療では、ニコチンは代表的には体膜を通じて非経口的に投与さ れる。チューインガムによりニコチンを投与する場合には、ニコチンは口腔の粘 膜(即ち、頬粘膜)を経由して送達される。鼻投与は、鼻粘膜を通じる通過により ニコチンを循環に送達することを含む。最後に、経皮投与の場合には、ニコチン は皮膚を通じて循環系の脈管まで通過する。 ニコチン置換治療パッチ(patch)は、喫煙または他の消費手段によりユーザー に提供されるすべてまたはそのかなりの割合に相当する量のニコチンを、ユーザ ーに提供すべきである。さらに、安全目的のために、このデバイスが、(1)(フラ ックスを制御する皮膚に対して)皮膚を介したニコチンのフラックスを制御し、 そして(2)処方された投与または装着(wearing)期間にわたって比較的高い程度の ニコチン消耗(depletion)を有することが望ましい。また、睡眠を妨害する可能 性を減じるために、パッチは、通常の睡眠時間の間、ニコチンの低血漿レベルを 生じる様式で、ニコチンを放出することが好ましい。 現在、米国では、４種の異なる経皮ニコチン置換治療パッチが市販されている 。それらはそれぞれ、「軽」〜「中程度」スモーカーのためのニコチン置換治療 を の医師の差し込みは、時間に対するニコチン血漿レベルのグラフを含む。NICOTR してこの系が除去される16時間で約７ng/mLまで減退することを示す。次いで血 のグラフは、12ng/mLの基底レベルから約22ng/mLまでの上昇、およびその後の24 系（22mg/日）は、４時間にわたり5ng/mLのベースラインから約16ng/mLまで上昇 し、そして次いで24時間で基底レベルに達する一定の減少を示す。最後にHABITR まで上昇し、次いでそのピークからベースラインに低下するゆっくりと減少する 血漿レベルを提供する。 これらの系のいずれも、ヘビースモーカーを処置するために適切であるレベル でニコチンを投与しない。発明の開示 本発明のある局面は、ニコチン置換治療を必要としている人に対してそのよう な治療を所定の時間tの間に経皮的または経頬的に提供するラミネート複合体で ある。この複合体は、 （ａ）ニコチン不透過性バッキング層と、 （ｂ）厚さ1を有し、かつポリマーと上記治療を提供するのに十分な量のニコ チンとの混合物を含有するマトリックス層と、 の組み合わせを備えており、ニコチンは上記マトリックス層において拡散係数D を有しており、以下に記す比 は、約0.5から約20の範囲であり、上記複合体は、人の皮膚または頬粘膜を通し てtの少なくとも50％の時間にわたって上記マトリックスからニコチンが投与さ れる速度を制御し、かつtにわたる上記マトリックス層から投与されるニコチン の平均フラックスは50μg/cm2/時間よりも大きい。 本発明の別の局面は、ニコチン置換治療を必要としている人に対してそのよう な治療を経皮的または経頬的に提供する方法である。この方法は、上記ラミネー ト複合体を人の皮膚または頬粘膜に対して拡散する関係になるように貼付する工 程を含んでいる。図面の簡単な説明 図において： 図１〜３は、本発明の種々の実施態様の断面図（スケールは正確ではない）で ある。 図４〜15は、以下に記す実施例に記載される試験データのグラフである。発明を実施するための様式 本明細書で用いられる用語「ニコチン」は、ニコチンの遊離塩基、および経皮 的／経頬的に投与され得るニコチンの薬学的に受容可能な塩類を含む。 本明細書で用いられる用語「ニコチン置換治療」は、喫煙または他のニコチン 消費の様式（例えばかみタバコ）により個体に提供されるニコチンを補足または 置き換える、ニコチンの経皮的または経頬的投与を意図する。 用語「ヘビースモーカー」は、喫煙者に、その喫煙が約25〜約75mgの範囲の日 平均用量のニコチンを提供するヒトを示す。 用語「所定の時間」とは、本発明のラミネート複合体が有効量のニコチンを投 与するように設計されている時間を意図する。これは、一般に、処方された装着 時間（即ち、複合体が皮膚に貼られていることが意図される時間）に相当する。 当然、複合体は、処方された時間を超えて装着され得るが、複合体の放出動力学 のために、処方された装着期間後は、治療的に有意でない量のニコチンが放出さ れるに過ぎない。処方された装着時間は、0.5〜24時間の範囲である。装着者に より以前に消費された通常のニコチンの日総量を置き換えるために１日に１回の 養生法で使用されることが意図される複合体の場合、好適な処方された装着時間 は、 約24時間である。相応じて、装着者が、法的または社会的に喫煙を禁じられてい る時間にわたって治療を提供することを意図される複合体の場合、処方された装 着時間は、有意により短い継続時間、通常１〜10時間である。さらに、頬投与の ために意図されるパッチは、通常、より短い継続時間、代表的には、0.5〜６時 間である。 本発明のデバイスは、「一体式(monolith)」または「マトリックス(matrix)」 型のラミネート複合体構造であり、そこではニコチンが、ポリマー性キャリアと 均質にブレンドされたニコチンで構成されるマトリックス層内に含有される。可 塑剤、透過増強剤またはニコチン収着(sorption)組成物のような他の物質もまた 、マトリックス内に存在し得る。そのような添加剤は、マトリックス中のニコチ ンの拡散係数に影響し得、またはマトリックスから皮膚に放出されるとき、ニコ チンに対する皮膚の透過性を改変し得る。 マトリックス中におけるニコチンの拡散係数(D)およびマトリックスの厚さ(l) は、マトリックスからのニコチン放出の動力学に影響し得る。この点から、マト リックス中のニコチンの拡散係数は、約１×10-6〜１×10-12、より通常には約 １×10-9〜５×10-7cm2/秒の範囲である。D/l2を、以下に記す実施例１に記載の ように、デバイスからのインビトロニコチン放出（皮膚を通過しない）を最初に 測定することにより決定する。このインビトロニコチン放出データを、Richard W．Bakerによる「Controlled Release of Biologically Active Agents」、Wile y Interscience(1987)51頁、等式3.16に従って分析する。60％のニコチン負荷ま でのデータのみが分析に含まれる。拡散係数は、時間の平方根に対するインビト ロニコチン放出（ニコチン負荷により標準化）のプロットの傾きから決定される 。別の接着層を有する図３に示されるシステムのようなシステムに対しては、等 式3.16が有効D/l2を決定するために使用されるべきである。(データーのBaker分 析は、マトリックスの２つの側からの薬剤放出を含むことに注意。不透過性のバ ッキングを備えたパッチについて実施された放出試験では、マトリックスの１つ の側から放出が生ずるのみである。従って、Bakerの等式3.16で使用される厚さ1 は、2×1で置換されるべきである。ここで1は、マトリックスの実際の厚さであ る)。 マトリックス層の厚さは、通常25〜500ミクロン、より通常には50〜350ミクロ ンの範囲にある。 先に示されたように、本発明の複合体では、比 は、約0.5と20との範囲、好ましくは0.75から10、そして最も好ましくは0.75か ら５までの範囲内にある。D、l、およびtの１つまたはそれ以上は、そのような 比を得るために上記に記載される範囲内で変化し得る。 本発明のデバイスの別の目立った特徴は、それらが、装着者の皮膚または頬粘 膜よりむしろ、ニコチンが装着者に投与される速度を制御することである。デバ イスによるおよび皮膚／粘膜による相対的制御は、標準の拡散試験により決定さ れ得、ここでは、デバイスからの直接の水シンク(aqueous sink)中へのニコチン の累積用量(Ad)が、デバイスからそして皮膚／粘膜を通じた水シンク中へのニコ チンの累積用量(At)に比較される。そのような比較は、International Journal of Pharmaceutics(1992)82：R1-R6において、Guy，R.H.およびHadgraft，J.によ り記載されている。これらの比較は、デバイスからの直接のシンク中への蓄積ニ コチンで、デバイスからのそして皮膚を通じたシンク中へのニコチンの累積用量 を割ったに等しい、デバイスにより奏される部分的制御(Fd)を決定することを可 能にする。従って、これらの用量がFd=１に等しいとき、デバイスはニコチンの 装着者への送達を完全に制御する。相応して、Fd＞0.5のとき、デバイスは皮膚 に比べより多くの制御を奏する。本発明の目的には、時間tの50％以上で、Fd≧0 .5であるとき、デバイスがニコチンの放出を制御すると考えられる。皮膚／粘膜 よりむしろデバイスによってニコチンの放出速度を制御することで、本発明のデ バイスは、装着により安全となり、そこでは、ニコチンの投与は、装着者から装 着者、または個々の装着者の皮膚／粘膜上の部位から部位の皮膚／粘膜透過性に おいて変動を受けない。デバイスがニコチン放出を制御することを確実にするた めに、既知の皮膚透過増強剤がマトリックス中に取り込まれ得、そしてニコチン と同時投与される。そのように使用される増強剤の例として、限定されないが、 同時所有される米国特許第4,906,463号に記載または参照される増強剤がある。 本発明のパッチのさらに別の特徴は、それらが所定の装着期間にわたって比較 的高い程度のニコチン消耗を有することである。この特徴は、装着後、それらが 含むニコチンの量は、不注意にもそれらを摂取し得る子供またはペットを傷つけ る可能性が低いという点で、処分されるデバイスをより安全にしている。消耗の 程度は、放出されたニコチンの蓄積量(所定の装着期間に亘り皮膚を通って水シ ンク中に放出されたニコチンの標準的なインビトロ拡散試験により測定される) をこのデバイスに含まれていた最初の量(時に「ニコチン負荷(nicotine loading )」と呼ばれる)と比較することにより定量化され得る。本発明のデバイスにおい て、最初のニコチン量の約40%以上、より通常には約50%がtの最初の50%以内に放 出される。通常、最初のニコチン量の少なくとも約50%が全期間tにわたって放出 される。これらデバイスの消耗速度論の別の局面は、このデバイスからのニコチ ンの平均フラックスが、装着の後期段階中より装着期間の初期段階中の方がずっ と高いことである。フラックスのこの減少は、期間tの最後の1/3にわたる平均フ ラックスを全期間にわたる平均フラックスと比較することにより定量され得る。 本発明のパッチにおいて、全期間tにおける平均フラックスに対するtの最後の1/ 3における平均フラックスの比は、約0.4より小さく、通常0.1と0.4との間である 。現在入手可能なニコチンパッチの全てが、0.4を超える割合を示した。 マトリックス層における最初のニコチン量は、約２mgと100mgとの間で変化し 、この範囲のより低い量がより短い持続期間(すなわち、10時間またはそれ以下 、５〜50mg)またはデバイスの頬の実施態様(２〜25mg)に対して使用され、この 範囲のより高い量(例えば、50〜100mg)がヘビースモーカーに置換療法を提供す る１日１回貼付デバイスに対して使用される。ヘビースモーカー用のデバイスの 場合には、期間t中のマトリックス層からのニコチンの平均フラックス(標準拡散 試験によりインビトロで測定される)は、正常には50μg/cm2/時間より大きく、 通常には60〜125μg/cm2/時間である。 マトリックス層のポリマー性キャリア成分は、必要な拡散係数Dおよび所望の 分配係数を提供するために選択される。この点に関して、マトリックス層の性質 は、キャリアとして使用されるポリマーのタイプまたはクラスより重要である。 すなわち、この層は、皮膚への良好なニコチンの分配が生じるために、適切なDt /l2を提供し、そして低いニコチン溶解度(例えば、約30重量%より低い)を有する 必要があるか、あるいはニコチン透過に対する皮膚の抵抗性を減少させるために 増強剤を提供する必要がある。分配係数は、拡散セル(下記実施例１において記 載したセルと同一のセル)中に50ミクロンの厚さのニコチンを含まないマトリッ クスを配置することにより測定され得る。ニコチンの６%水溶液を、ドナー溶液 中のニコチン濃度が一定に維持されるように１ml以上の容量でドナー溶液として 使用する。試料は、下記実施例１のフラックス研究におけるように採取する。D およびドナー溶液と平衡しているマトリックスにおけるニコチン濃度を、試料か ら得られたデータを「Mathematics of Diffusion」(Crank，J.、Clarendon Pres s)Oxford(1975)、第２版)の式4.24にあてはめることにより入手し得る。分配係 数は、ドナー溶液中のニコチン濃度を、ドナー溶液と平衡しているフィルム中の ニコチン濃度で除することにより計算され得る。高い分配係数(約１を越える)は 、マトリックス中へのニコチンの低溶解性を示す。前に示した通りに、高い分配 係数は、本デバイスがニコチンの放出を制御することを可能にする。すなわち、 低ニコチン溶解性/高分配係数は、高い熱力学活性を有する。この高い熱力学活 性は、次に皮膚を貫通する高い濃度勾配および高いニコチンフラックスを生じる 。 本発明の高いフラックスの実施態様はまた、皮膚刺激に対する比較的低い潜在 性を有するとも考えられている。皮膚刺激は、皮膚を貫くニコチンのフラックス 、そのフラックスへの曝露の持続時間、および皮膚/マトリックス境界面におけ るニコチン濃度に関連すると考えられている。本発明のデバイスは、ニコチンを 迅速に放出し、次いで次第に減少する(比較的一定の速度とは対照的に)ので、皮 膚/粘膜はより短い持続時間の間高いフラックスに曝される(期間における平均フ ラックスが高い場合であっても)。また、本デバイスはニコチン放出を制御する ので、皮膚/マトリックス境界面でのニコチンの蓄積は無い。 Dが、層中のニコチンの濃度または他のマトリックス成分(例えば、可塑剤、透 過増強剤、またはニコチンを吸着する化合物)の存在により影響され得ることが 認識される。また、マトリックス自身が接着特性を有する予定である場合は、ポ リマー性キャリアは感圧性接着剤でなければならない。マトリックスが接着性で ある場合、層の基底面は、本デバイスが皮膚または粘膜に固定される手段を提供 する。マトリックスが接着性でない場合、他の手段(例えば、接着剤の基礎層(un derlying layer)、接着剤の周囲リング(peripheral ring)、接着性の上張り(ove rlay)または吊りひも(straps))が、本デバイスを皮膚に固定するために使用され なければならない。全ての実施態様において、マトリックス層は、皮膚または粘 膜とは直接的あるいは間接的な拡散性の関係にある。すなわち、ニコチンがマト リックス層から皮膚または粘膜に移動する拡散経路が存在する。マトリックス層 において使用され得るポリマー性キャリアの例は、アミン−抵抗性ポリジメチル シロキサン(シリコーン)、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレンブロックコポ リマー(Kratons)、スチレン-イソプレンブロックコポリマー(Durotak)、および ポリイソブチレンである。 (ａ)マトリックス層が皮膚に直接接着し、且つそのマトリックス層がシリコー ン接着剤からつくられ、そして(ｂ)ニコチン負荷が高い、１日１回貼付の実施態 様において、マトリックスの低温フロー特性の改善のために、ニコチンを吸着す る固相微粒子添加剤を含むことが必要であり得る。このような吸着性材料の例は 、グリコール酸ナトリウムデンプン(sodium starch glycolate)、シリカゲル、 およびケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムである。こ れらの添加剤は、それらが存在する場合、通常、マトリックスの約５〜20重量% を構成する。 図１は、本発明のニコチン含有経皮パッチの１つの実施態様の構造を示す。図 １のデバイスは、「一体式(monolith)」タイプのラミネート複合体構造(ニコチ ンは、均質な接着性マトリックスに含まれる)である。この構造は、装着前には3 つの異なる層を有する：本デバイスの最上面を規定する従来のニコチン不透過性 のバッキング層(backing Iayer)11；前述のような感圧性接着性のポリマー性キ ャリア中のニコチンの均質な混合物からなる基礎マトリックス層12；および本デ バイスが皮膚上に配置される前に取り除かれる、従来の取り外し可能な剥離ライ ナー層13。剥離ライナ−13が取り外された後には、マトリックス層のより低い面 が曝され、そして皮膚との直接的な接着的接触をする予定である本デバイスの基 底面を規定する。 バッキング層は、現在入手可能なニコチン置換療法パッチのバッキング層上で 使用される、ニコチン不透過性のポリマーまたはポリマー-金属箔ラミネートか 層材料である。 図２は、図１のデバイスの構造に代わるデバイスの構造を示す。図２のデバイ スは：バッキング層15；アンカー接着層16；不織布層17；マトリックス層18；お よび剥離ライナー層19の５層のラミネート複合体からなる。バッキング層、マト リックス層、および剥離ライナー層は、組成および構造が図１のデバイスの対応 する層と同様である。従って、図２のデバイスは、図１のデバイスとはアンカー 接着層および不織布層の存在が異なる。これらの層は、単に製造の簡便のためお よびまたは当該分野において公知である(米国特許第4,915,950号を参照)ような デバイスの物理的性質を改善するために存在する。それらは、物質的にニコチン の放出パターンを変化させないし、影響も与えない。アンカー接着層は、好まし くはマトリックス層の接着剤と同様な接着剤からつくられる。アンカー接着層が マトリックス層の接着剤と同様な接着剤からつくられる場合には、層16は、事実 上マトリックス層の一部である。従来の不織布は、層17に使用し得る。 図３は、図１に示されるデバイスの構造に対する別の代替構造を示す。本デバ イスは、構造および組成において図１のデバイスと同様であり、差異は、マトリ ックス層が接着特性を有さず(すなわち、ポリマー性キャリアが感圧性接着剤で はない)、そして本デバイスが基礎接着層を含むことである。従って、本デバイ スは：バッキング層21；非接着性マトリックス22；接着層23；および剥離ライナ ー層24の４層のラミネート複合体からなる。バッキング層および剥離ライナー層 は、図１のデバイスの対応する層と同様な機能を行う。しかし、非接着性である マトリックス層は、パッチが皮膚と接着する手段として機能しない。代わりに、 基礎接着層24がその機能を満たす。 拡散表面積(すなわち、ニコチンが皮膚内に拡散する際に通り抜ける本デバイ スの基底面の面積)は、通常、５と40cm2を含む範囲である。上述のニコチンのフ ラックスを提供するこのような表面積を有するデバイスは、実質的に25ng/mLを 越える、通常は実質的に35ng/mLを越える、ピークの装着者血漿レベルを生じる 量および速度で、ニコチンを投与する。 図１〜３のデバイスは、ラミネート複合体の経皮薬剤送達デバイスの製作に使 用される従来の設備および手順を使用して構築され得る。例えば、米国特許第4, 915,950号を参照。 以下の実施例は、本発明をさらに例示する。これらの実施例には、いかなる形 式においても本発明を制限する意図はない。他に指示がなければ、パーセントは 重量パーセントのことである。 実施例 実施例１ Dow Corningシリコーン接着剤4201中にニコチンを７％（ニコチンと接着剤と を合わせた重量基準）含む均質な混合物を、適切な量のニコチンと接着剤および 溶媒（ヘプタン）とをロータリーミキサー中で少なくとも２時間混合することに よって調製した。この混合物を、1.3ミル厚のバッキング層(3M 1190 3M Scotchp akTM)上に、ガードナー(Gardener)ナイフを用いて平らに塗り、湿潤厚を25ミル とした。得られた複合体を73℃で60〜80分間、オーブン中で乾燥し、接着剤から 溶媒を除去し、350ミクロン厚のマトリックス層が残った。このニコチン／接着 剤層上に、ローラーを用いて剥離ライナー層(３ミル厚、ScotchpakTM 1022/3M) をラミネートした。次に、得られた３層ラミネート複合体（図１に対応）を15cm2 の小片に切断した。作製した小片のそれぞれは、約37mgのニコチンを含んでい た。マトリックス層中のニコチンの拡散係数は9.7×10-8cm2/秒と決定された。 このデバイスはニコチンを16時間の期間にわたって投与することが意図されて ている。従って、このデバイスについての比 は、4.6と算出された。 上記複合体におけるインビトロのニコチン皮膚フラックスの研究を以下のよう に行った。 ヒトの死体の表皮を、皮膚採取器で採取した(dermatoned)全厚の皮膚から、そ の皮膚を脱イオン水中60℃で１〜２分間加熱した後に、注意深く剥ぎ取った。こ の剥がした表皮を２枚のポリエチレンプラスチックシートの間に挟み、使用する まで冷凍庫に保存した。漏れの試験のために、直径5/8インチの円盤形の表皮を ダイで打ち抜いた。漏れの試験は、表皮を水中に浸漬し、次いでプラスチックシ ート上に平らに広げ、そして表皮の上部に１枚の実験室用ティッシュを数回軽く 押しつけることによって行った。表皮に漏れがあると、ティッシュに湿ったスポ ットができる。 改変したFranz垂直拡散セルアセンブリのレシーバーセルの上部に、良好な表 皮の円盤を置いた。ドナーセルコンパートメント中に、サンプリングポートを通 して小さな磁気撹拌バーを入れた。拡散セルと同じサイズ(0.71cm2)の複合体を 切り出した。(横からの拡散の寄与を避けるために、このサイズは同一であるべ きである。)複合体の剥離ライナーを剥がし、得られた２層複合体を表皮の上に 置いた。次いで、この拡散セルアセンブリを一緒に合わせて締め付け、皮膚浸透 室(32℃に制御されている)に移した。レシーバーセルコンパートメントにpH7.0 の等張リン酸緩衝液8.0mlを満たした。適切なサンプリング時間で、レセプター コンパートメントから1.0mlの試料を取り出し、次いで、1.0mlの新しい緩衝液で 置き換えた。 各試料のニコチン濃度をHPLC分析法によってアッセイした。使用したHPLC装置 は、Perkin ElmerのオートサンプラーISS-200、Perkin-Elmerのポンプ410B10、 およびPerkin Elmerのダイオードアレイ検出器LC-235を備えていた。カラムは、 Watersから入手した粒子サイズ10ミクロンのμBondapack(30cm×3.9mm)、C18で あった。このカラムにガードカラムを接続して使用した。移動相は、0.25Mドデ シル硫酸ナトリウム：1M酢酸ナトリウム：水：アセトニトリル(8:10:612:370)で あり、pHは約3.5であった。検出波長は254nmに設定した。移動相の流速は2.0ml/ 分であり、試料の注入容積は25μlであった。クロマトグラムにおけるニコチン のピークの保持時間は３〜４分であった。実際のニコチン濃度は、各表皮の測定 について、既知のニコチン溶液を用いて作成した標準曲線から直接換算した。 対応するインビトロにおける薬剤放出(皮膚を通さない)の研究は、以下のよう に行った。 凸面スクリーンパッチホルダー：(この凸面スクリーンパッチホルダーの設計 は、Hadgraft，J.ら、Int J Pharm(1991)73:125-130に記載されている。)パッチ 剥離ライナーを剥がした後、ホルダーの凸面スクリーンの頂点に、試験パッチを 薬剤放出接着剤面を上に向けて直接取り付けた。このアセンブリをガラス容器の 底へ向かってゆっくりと降ろした。この凸面スクリーンパッチホルダーは、ガラ ス容器の底に比較的ぴったりと適合するように設計されており、従って、パッチ は所定位置に保持される。 薬剤放出装置および手順：試験パッチからの薬剤放出は、ガラス容器を使用す る６スピンドルのUPS装置５(Hadson Research Corporation，Chatsworth，CA)を 用いて行った。パッチの薬剤放出面の中央とパドルの下部端と間の距離を、2.5c mに調節した。パドル速度を50rpmに設定し、そしてガラス容器を600mlの脱気し た0.025NのHClで満たした。この容積のレセプター液体は、放出されるニコチン の濃度を実験全体を通してシンク条件に近い(close-to-sink condition)低濃度 に維持し、他方、媒体を過度に希釈しないために必要である。レセプター液体を 、半導体温度制御(Hanson Research)を用いて32±0.3℃に維持した。１時間、２ 時間、４時間、６時間、８時間、12時間、16時間、および24時間で、試料の1ml のアリコートを濾過および置換することなく採取し、そしてこれらの試料をニコ チン含量についてHPLCシステムを用いて分析した。装置を薬剤放出の研究の前後 にUSPプレドニゾンおよびサリチル酸キャリブレーターを用いて較正した。 ニコチンのHPLC分析：HPLCシステムは、高圧ポンプ(モデル510、Waters、Divi sion of Millipore Corporation、Bedford、MA)、オートインジェクター／オー トサンプラー(WISP 710B，Waters)、波長可変UV検出器(Spectroflow 783，Krato s Analytical Instruments，Ramsey．NJ)、およびインテグレーター／レコーダ ー(SP 4290，Spectra-Physics Analytical，San Jose，CA)から構成された。50 μlの試料を注入し、そしてWaters μBondaPaCk C18逆相カラム(300×3.9mm)を 用いて、室温で分析した。使用した移動相は、0.25Mドデシル硫酸ナトリウム：1 M酢酸ナトリウム：水：アセトニトリル(8:10;612:370)の混合物であり、流速は2 .0ml/分であり、そしてUV検出は254nmに設定した。 ３つの異なるレベルのニコチン標準溶液を２回ずつ注入し、濃度に対してピー ク面積をプロットすることによって標準曲線を作成した。本研究において、平均 値に対する標準偏差の比である相対標準偏差(RSD)は、これらの標準について２ ％未満であった。各試料におけるニコチン濃度は、標準曲線を参照することによ ってピーク面積から求め、そして第ｎ回目の時点におけるパッチからのニコチン 放出量の累積(Qn)は、以下の関係式から算出した。 ここでCnおよびCiはそれぞれ第ｎ回目および第ｉ回目の試料濃度であり、VRおよ びVsはそれぞれレセプターおよび試料の容量である。パッチサイズに基づいて、 各時点における単位薬剤拡散面積(mg/cm2)あたりのニコチン放出量を求めた。 これらのプロットを図４に示す。実施例２ 図２の一般構造のデバイスを以下のように調製した。Dow Corning シリコーン 接着剤4201中にシリカゲル(WR Grace 63FP)を10％(シリカゲルと接着剤とを合わ せた重量基準)含む均質な混合物を、適切な量のシリカゲルと接着剤および溶媒( ヘプタン)とをロータリーミキサー中で少なくとも２時間混合することによって 調製した。この混合物を剥離ライナー層(ScotchpakTM1022/3M)上にコーティング し、そして100％ポリエステルの不織布（3.4mg/cm2 Veratec Novonette)をこの 接着剤層上にラミネートし、そしてこのアセンブリをオーブン中、70℃で1/2時 間乾燥した。 コーティングし、そして得られたアセンブリをオーブン中、70℃で1/2時間乾燥 した。 剥離ライナー／接着剤／布のアセンブリの不織布上に、ニコチンを均質なパタ ーンで、2.8mg/cm2で付着させた。次に、バッキング層／接着剤アセンブリをこ の布上にラミネートした。得られたマトリックス層（合わされた接着剤層）は35 0ミクロン厚であった。このラミネートした複合体を30cm2の小片に切断し、各小 片は約80mgのニコチンを有していた。マトリックス層中のニコチンの拡散係数は 、3.4×10-8cm2/秒と決定された。これらの複合体は、16時間の期間にわたって ニコチンを投与するように意図されている。すなわち、この複合体についての比 は、1.6と計算された。 この複合体のインビトロのニコチン放出および皮膚フラックスの研究を実施例 の結果のグラフである。この実施例の複合体からの（皮膚を通じた）累積用量は 、他の４種の市販のデバイスのいずれの（皮膚を通じた）累積用量(最大約20mg) よりもはるかに大きかった(約50mg)。また、本実施例のデバイスからの(皮膚を 通じた)放出は、他のいかなる市販のデバイスよりも迅速であることが示された 。 すべてのデバイスについての用量の比(皮膚：皮膚なし)を種々の時間で計算し 、そしてプロットした(図１０)。これらのプロットはデバイスがニコチンの送達 を制御する程度を示す。示されるように、本実施例のデバイスは、４種の市販の デバイスのうちの３種よりも多く制御を及ぼす。また、これらのデータは、本実 施例のデバイスが、市販の４種のデバイスのうち３種よりもニコチンの初期 放出する)。 スにより提供される用量に対応するようにNTS IIのサイズを約7.5cm2に標準化し た、これらのプロットを示す。示されるように、本発明のデバイスは、NICOTROL 送達するニコチンが少ない。実施例３ 5.4gのニコチンと45gのホットメルト接着剤(Durotak 34-4277)の均質な混合物 を、これらの成分をトルクレオメーター(torque rheometer)中で約15分間ブレン ドすることによって調製した。この混合物をフルオロカーボンをコーティングし たポリエステル剥離ライナーフィルム(3M 1022 3ミル)上に厚さ4ミル(100ミクロ ン)でコーティングした。次にこのアセンブリをポリエステルバッキングフィル この接着剤中におけるニコチンの拡散係数は、３×10-9cm2/秒と決定された。 このデバイスは、ニコチンを16〜24時間、送達するように設計された。従って、 この複合体についての比 は、1.7(16時間で)と算出された。 これらの複合体でインビトロのニコチン放出および皮膚フラックスの研究を実 施例１と同様に行った。図１２はこれらの試験結果のプロットである。実施例４ マトリックスを２ミル(50ミクロン)厚にしたこと以外は、実施例３と同様にラ ミネート複合体を調製した。図１３は、この複合体のニコチン放出および皮膚フ ラックスのデータのプロットを示す。このデバイスは８〜10時間で送達するよう に設計された。実施例５ 図２の一般構造のデバイスを以下のように調製した。Dow Corning シリコーン 接着剤4201中にシリカゲル(WR Grace 63FP)を10％(シリカゲルと接着剤とを合わ せた重量基準)含む均質な混合物を、羽根車およびシャフトを有するドライブミ キサーを用いて調製した。この接着剤混合物をコーティングナイフを用いて剥離 ライナー層(ScotchpakTM 1022/3M)上にコーティングする。接着剤の溶媒(ヘプタ ン)を、３つのゾーンを有する乾燥オーブン中で蒸発させた。温度を室温、250℃ 、および300℃に設定した各ゾーン中で約4.5分間づつの時間を費やした。曝露し た乾燥接着剤層を均一なロール圧力下で、バッキングフイルム(0.6ミルのSchupb ach)とラミネートしてバッキングラミネートを形成するか、あるいは不織布(3.4 mg/cm2 Veratec Novonette)とラミネートして不織ラミネートを形成した。各ラ ミネートの最終的な乾燥接着剤重量は約20mg/cm2であり、これは厚み175ミクロ ンに相当する。下記のようにバッキングラミネートおよび不織ラミネ ートを組み合わせた後、最終的な系の接着剤総量は約40mg/cm2、または350ミク ロンであった。 不織ラミネート上に、液体デリバリーシステムによって、均質なパターンで約 2.6mg/cm2でニコチンを付与した。均一なロール圧力下でこのニコチン処理不織 ラミネートにバッキングラミネートをラミネートした。この最終的なラミネート からロータリーダイを用いて系(20cm2)をダイカットした。最終的な系の各々を 、パウチストック(Jefferson Smurfit)の２つの層の間に置き、そしてこのパウ チストックのすべての端をシールした。 インビトロのニコチン放出および皮膚フラックスの研究を、この２つの試験で 全く同一のパッチを使用したこと以外は実施例１と同様に行った。これは、パッ チの中央から皮膚フラックスの研究のための0.71cm2の試料を打ち抜き、そして このパッチの残りを放出の研究に使用することによって行った。このデバイスは 16時間で送達し、そしてDt/l2が1.6となるように設計された。図１４は、これら の研究結果を示す。用量の比(皮膚：皮膚なし)は８時間で約0.6である。さらに 、初期ニコチン負荷の40％より多くがこの時間において送達される。この実施例 のデバイスの16時間にわたる平均フラックスは約85μg/cm2/時間であった。実施例６ 以下の違いを除いて実施例５に記載のようにラミネート複合体を調製した。Do w Corning Si1icone接着剤4201中にシリカゲル(WR Grace 63FP)を15％（シリカ ゲルと接着剤固体とを合わせた重量基準)含む均質な混合物を調製した。各ラミ ネートの最終乾燥接着剤重量は、約15mg/cm2であった。これは130ミクロンの厚 さに対応する。バッキングラミネートおよび不織ラミネートを組み合わせた後、 最終の系中の接着剤の総量は、約30mg/cm2、または260ミクロンであった。系(30 cm2)を、ロータリーダイを用いて、最終ラミネートからダイカットした。 インビトロニコチン放出および皮膚フラックス研究を、実施例５におけるよう に実施した。このデバイスは、24時間送達するように設計され、そしてDt/l2 2. 6を有する。図15はこれらの研究の結果を示す。用量の比(皮膚：皮膚なし)は12 時間で約0.6である。さらに、初期のニコチン負荷の約50％がこの時点で送達さ れる。この実施例のデバイスについて24時間にわたるニコチンの平均フラックス は、約60μg/cm2/時間であった。 経皮的薬剤送達の分野の当業者に自明である本発明を実施するための上記の様 式の改変は、以下の請求項の範囲内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 クリアリー，ギャレイ ダブリュー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94025, メンロ パーク，シャロン パーク ドラ イブ 350 (72)発明者 チアン，チア−ミン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404, フォスター シティ，シャド コート 380 (72)発明者 シャー，ジュン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94061, レッドウッド シティ，ベラ ストリート ナンバー９ 450

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．所定の時間tにわたって人に対してニコチン置換治療を経皮的または経頬的 に提供するラミネート複合体であって、 （ａ）ニコチン不透過性バッキング層と、 （ｂ）厚さ1を有し、かつ該治療を提供するのに十分な量のニコチンとポリマ ーとの混合物を含有するマトリックス層と、 の組み合わせを備えている複合体において、該ニコチンは該マトリックス層にお いて拡散係数Dを有しており、比 は、約0.5から約20の範囲であり、該複合体は、tの少なくとも50％の時間にわた って該ニコチンが皮膚または粘膜を通して投与される速度を制御し、かつtにわ たって該マトリックス層から投与されるニコチンの平均フラックスは50μg/cm2/ 時間よりも大きい、ラミネート複合体。 ２．所定の時間tにわたって人に対してニコチン置換治療を経皮的または経頬的 に提供するラミネート複合体であって、 （ａ）ニコチン不透過性バッキング層と、 （ｂ）厚さ1を有し、かつ該治療を提供するのに十分な量のニコチンとポリマ ーとの混合物を含有するマトリックス層と、 の組み合わせを備えている複合体において、該ニコチンは該マトリックス層にお いて拡散係数Dを有しており、比 は、約0.5から約20の範囲であり、該複合体は、tの少なくとも50％の時間にわた って該ニコチンが皮膚または粘膜を通して投与される速度を制御し、かつ該ニコ チンの該量の40％を超える量が、tの最初の50％以内の期間に該複合体から放出 される、ラミネート複合体。 ３．所定の時間tにわたって人に対してニコチン置換治療を経皮的または経頬的 に提供するラミネート複合体であって、 （ａ）ニコチン不透過性バッキング層と、 （ｂ）厚さ1を有し、かつ該治療を提供するのに十分な量のニコチンとポリマ ーとの混合物を含有するマトリックス層と、 の組み合わせを備えている複合体において、該ニコチンは該マトリックス層にお いて拡散係数Dを有しており、比 は、約0.5から約20の範囲であり、該複合体は、tの少なくとも50％の時間にわた って該ニコチンが皮膚または粘膜を通して投与される速度を制御し、かつ該時間 tの最後の1/3の時間にわたって該マトリックス層から投与されるニコチンの平均 フラックスの、該時間tの全期間にわたって該マトリックスから投与されるニコ チンの平均フラックスに対する比が約0.4未満である、ラミネート複合体。 ４．前記ポリマーは感圧接着剤ポリマーであり、かつ前記複合体が人の皮膚に対 して拡散する関係になるように貼付される時に前記マトリックス層が該複合体の 基底面を規定する、請求項１、２または３に記載のラミネート複合体。 ５．前記複合体が、前記マトリックス層の下地をなしかつ該複合体が人の皮膚に 対して拡散する関係になるように貼付される時に該複合体の基底面を規定するニ コチン透過性感圧接着剤層を備えている、請求項１、２または３に記載のラミネ ート複合体。 ６．tが0.5時間以上24時間以下の範囲であり、 Dが１×10-9cm2/秒以上５×10-7cm2/秒以下の範囲であり、かつ 1が25ミクロン以上500ミクロン以下の範囲である、請求項１、２または３に記 載のラミネート複合体。 ７．Dt/l2が0.75から５の範囲である、請求項１、２または３に記載のラミネー ト複合体。 ８．前記ニコチンの前記量の約50％を超える量が、前記時間t以内に前記複合体 から放出される、請求項１、２または３に記載のラミネート複合体。 ９．前記ポリマーが感圧シリコーン接着剤であり、かつ前記混合物がニコチンを 吸着する固体粒子状化合物を含んでいる、請求項１、２または３に記載のラミネ ート複合体。 １０．tがおよそ24時間であり、1がおよそ260ミクロンであり、前記量がおよそ7 5mgであり、ニコチンを吸着する前記固体粒子状化合物がシリカゲルであり、か つ該シリカゲルが、乾燥接着剤シリカゲル混合物の組み合わせ重量に基づいてお よそ15重量パーセントをなす、請求項８に記載のラミネート複合体。 １１．ニコチン置換治療を必要としている人に対して該治療を経皮的または経頬 的に提供する方法であって、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または １０に記載のラミネート複合体を該人の皮膚または頬粘膜に対して拡散する関係 になるように貼付する工程を包含する、方法。
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