KR100873257B1 - 활성 물질로서 니코틴을 갖는 고가요성 경피 치료 시스템 - Google Patents

활성 물질로서 니코틴을 갖는 고가요성 경피 치료 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 높은 가요성 특징을 갖고, 활성 물질로서 니코틴을 갖는 경피 치료 시스템에 관한 것이다. 시스템이 피부 표면 및 피부의 연속 동작에 용이하게 적응할 수 있기 때문에, 이런 가요성은 피부상에서의 편안함을 결정적으로 개선시킨다. 비록 적어도 선도적인 니코틴 TTS 중 일부가 동등한 두께를 갖지만, 본 발명에 따른 니코틴 TTS는 현재 시판되고 있는 선도적인 니코틴 TTS 제품보다 명백하게 높은 가요성을 갖는다.

Description

활성 물질로서 니코틴을 갖는 고가요성 경피 치료 시스템{HIGHLY FLEXIBLE TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM HAVING NICOTINE AS ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 활성 물질로서 니코틴을 갖는 고가요성 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
니코틴을 포함하는 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic systems: TTS)이 시판되고 있으며, 또한 많은 특허 명세서에 기술되어 있다. 언급될 수 있는 예에는, 제 EP-A 708 627 호, 제 EP-A 366 240 호, 제 EP-A 720 474 호, 제 US-A 5,364,630 호, 제 WO 95/24172 호, 제 WO 94/04109 호, 제 WO 00/33812 호, 제 WO 88/01516 호가 있다. 현재 시장을 선도하는 TTS 제품으로는 등록상표명이 니코티넬(Nicotinell)(미국에서는 등록상표명이 하비트롤(Habitrol))인 제품, 등록상표명이 니코렛(Nicorette)(미국에서는 등록상표명이 니코트롤(Nicotrol)) 및 등록상표명이 니코덤(Nicoderm)인 제품 또한 참고할 수 있다.
니코틴 TTS의 개발 방향을 실질적으로 결정하는 두 가지 문제가 있다:
1. 니코틴은 매우 휘발성이다. 그러므로, 건조 단계를 포함하는 제조 공정 은 매우 어렵거나 불가능하다.
2. 니코틴은 TTS 제품에 통상적으로 사용되는 중합체 및 플라스틱 필름에 대한 강력한 가소제 또는 용매이다.
문제 1로 인해 니코틴-함유 물질을 건조할 필요가 없어서 증발 또는 기화 단계를 통한 니코틴의 손실이 없는 공정이 개발되었다.
문제 2로 인해 니코틴에 대해 특히 내성을 갖는 중합체 및 플라스틱 필름에 대한 많은 문헌이 나왔다. 이는 감압성-접착 제제 뿐만 아니라 TTS의 보호 및 하부층에도 적용되고, 또한 적합한 1차 포장에도 적용된다.
지금까지 이런 문제점들에 대해 밝혀진 모든 해결책들은 복합 시스템 구조에 관한 일부 절충안과 관련되어 있고, 또한 특히 때때로는 상당한 수준의 두께를 갖는 TTS에 관한 것이다.
코팅 단계 및 건조 단계를 피하기 위해, TTS의 표면 또는 그의 개별적인 층의 일부 또는 전체의 프린팅에 대한 공정이 기술되어 왔지만, 이들은 흡수망 또는 흡수지의 존재를 필요로 한다. 또한 니코틴은 액상 또는 진한 농축액 형태로 저장 시스템으로 공급될 수 있다. 그러나, 이런 유형의 시스템은 생산을 위해 상당량의 원료를 필요로 하고, 종종 두껍고, 덜 매력적인 외형을 갖는다. 또한, 용매의 사용을 피하고 건조 단계가 필요없도록 하기 위해, 고온-용융 공정이 이용될 수 있다. 그러나, 이 공정은 특히 중합체 및 보조제의 선택에 상당한 제한을 가져다 준다. 니코틴의 가소화 특성은 감압성 아크릴레이트 접착제를 사용할 때에 특히 문제가 되는 것으로 증명되었는데, 이들이 순수한 경우에서도 상대적으로 낮은 유리 전이 온도(이 성질이 인간 피부에 대해 높은 자발적 접착성을 갖는 근거이다)를 갖기 때문이다. 그러므로 니코틴 농도가 낮은 경우에서도, 중요한 부드러운 점조도 상태가 되어 줄무늬가 생기고 실처럼 늘어나, 기계상에서 또는 수동으로 접착 필름을 취급할 때에 일반적으로 매우 어려움을 겪는다.
이러한 이유로, 지금까지 감압성 아크릴레이트 접착제와 관련되어 제안된 시스템은 거의 전적으로 상당히 두꺼운 다층 구조를 갖는데, 각 층은 상대적으로 낮은 농도의 니코틴만을 흡수할 것이 요구된다. 비록 또한 아크릴레이트 그룹으로 인해 니코틴 같은 가소화 물질에 대해 보다 큰 내성을 부여하는 상대적으로 고분자량의 제품을 선택하는 것이 가능하긴 하지만, 이들은 고온-용융 공정에 의해서만 가공될 수 있고, 용매계 감압성 접착제가 아닌 약학 용도에 특히 이용가능한 이런 유형의 아크릴레이트의 선택은 매우 제한적이다. 이런 면에서, 지금까지 니코틴에 대해 덜 민감한 다른 중합체, 예를 들면 폴리이소부틸렌이나 폴리부틸렌 같은 탄화수소 중합체, 또는 다른 이소프렌 또는 부타디엔과 스티렌의 공중합체 블록를 기재로 한 많은 시스템들이 제안되어 왔다. 또한 실리콘 중합체가 제안되어 왔지만, 여기에 활용가능한 모든 중합체는 확실히 가장 비싸다. 최종적으로, 시판되는 시스템은 동일한 분배 속도에 대해서도 현저히 다른 크기를 갖는데, 이는 또한 존재하는 니코틴의 양에 대한 시스템의 내성의 차이의 결과이다.
니코틴-내성 중합체가 상대적으로 고분자량을 갖고/갖거나 감압성 접착제에 대해서 상대적으로 높은 유리 전이 온도를 가져야 하는 것이 일반적인 규칙이다. TTS 생산에 일반적으로 사용되는 중합체 중에서 용매를 사용하여 가공될 수 있는 감압성 아크릴레이트 접착제에 대해서는 이와 같은 사항들이 거의 적용되지 않는다.
요약하면, 다른 활성 성분(예를 들면, 에스트로겐)을 갖는 통상적인 매트릭스 시스템과 비교하면, 현재 시중에서 판매되는 니코틴 TTS는 상기와 같은 이유로 인해 비정상적으로 두껍고 부드럽지 못하다. 20 내지 30 ㎠의 시스템 면적을 갖기 때문에, 이는 착용자의 편안함을 상당히 감소시킨다.
도 1a는 본 발명의 매트릭스 TTS의 통상적 시스템 구조를 보여 준다.
도 1b는 본 발명의 다른 양태에서의 매트릭스 TTS의 구조를 보여 준다.
도 2는 본 발명의 니코틴 TTS, 및 니코티넬 TTS의 시간 경과에 따른 니코틴의 혈장 농도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 니코틴 TTS, 및 니코렛 TTS의 시간 경과에 따른 니코틴 투과량 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 목적은 통상의 니코틴 TTS보다 상당히 우수한 착용감을 갖는, 얇은 고가요성 니코틴 TTS를 제공하는 것이었다. 시스템의 구조는 또한 매우 단순해야 하고, 그 생산을 위해 용매-함유 코팅을 사용할 수 있어야 한다.
본 발명은 니코틴, 및 경우에 따라, 중추 신경계에 작용하는 다른 활성 성분 및/또는 보조제를 포함하는 경피 치료 시스템에 의해 이러한 목적을 성취하는데, 상기 시스템은 니코틴 및 다른 활성 성분과 보조제에 대해 비투과성이며, 바람직하게는 또한 수증기에 대해서도 비투과성인 하부층(1); 하부층에 바로 인접한 제1 니코틴-함유 매트릭스 층(2); 제2 매트릭스 층(3); 및 박리가능한 보호 필름(4)으로 구성되는데, 상기 매트릭스 층들은 용매-함유 시스템에서 가공될 수 있는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성되고, 이 층들의 총 두께(즉, 오직 매트릭스 층과 하부층만의 두께를 의미하고, 보호 필름(4)의 두께는 제외됨)는 250㎛를 초과하지 않는다. 그러므로, 본 발명의 경피 치료 시스템에 사용된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 용매-함유 시스템에서 전적으로 가공될 수 있고, 이종 중합체로 이루어진 임의의 강화층 또는 지지체, 예를 들면 종이 또는 부직물이 필요하지 않다.
본문에 사용된 (메트)아크릴레이트 공중합체라는 용어는, 아크릴레이트 및/또는 메트아크릴레이트, 즉 알킬 라디칼이 C1 내지 C8, 바람직하게는 C1 내지 C6, 보다 바람직하게는 C1 내지 C4인 것이 바람직한 알킬 에스테르로부터 만들어진 공중합체를 의미한다. 이런 유형의 공중합체는 또한 비닐 아세테이트, 아크릴산 및/또는 메트아크릴산을 동시에 사용하여 제조될 수 있다. "용매-함유 시스템에서 가공될 수 있는" 성질이란 (메트)아크릴레이트 공중합체가 유기 용매 중에서 충분한 용해도 또는 팽창가능성을 가져서 이들이 어렵지 않게 주조될 수 있는 것을 의미한다. 이러한 능력을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 그의 분자량이 약 400 kDa를 넘지 않는 것이 바람직하다. (메트)아크릴레이트 공중합체의 용해도는 예를 들면 소정의 보조제의 첨가에 의해 영향받을 수 있기 때문에, 여기에서 정확한 한계를 정하는 것은 불가능하다.
경피 치료 시스템의 니코틴 부하량은 도포면 1㎠ 당 1.5 mg 이상의 니코틴을 포함하는 것이 바람직하다. 본 시스템의 바람직한 한 양태에서는 피부 1 ㎠ 당 0.7 내지 1.4 mg, 바람직하게는 1.0 내지 1.4 mg의 니코틴이 24시간 내에, 바람직하게는 16시간 내에 분배되도록 설계된다.
제1 니코틴-함유 매트릭스 층(2)은 (메트)아크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 부틸 메트아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트)-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 특히 1:2:1의 몰비를 갖는 이런 유형의 공중합체, 및 다른 부틸 메트아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체로 구성된 군에서 선택된 중합체를 기재로 하는 것이 바람직하다.
제2 매트릭스층(3)은 피부를 향하는 면 상의 감압성-접착층(접착층)이다. 이는 아크릴산 또는 메트아크릴산으로부터 유도된 비에스테르화된 카복실기를 보유하고, 예를 들면 1 g의 중합체 당 20 내지 100 mg의 KOH의 산도를 갖고, 하나 이상의 염기성 첨가제에 의해 완전히 또는 부분적으로 중화될 수 있는 아크릴레이트 공중합체계 구조를 갖는 것이 바람직하다. 이런 유형의 공중합체는 특히 가소제-내성을 갖고, 그들이, 바람직하게는 부분적으로, 중화되는 경우, 우수한 니코틴-방출 특성을 갖는다. 이런 경피 치료 시스템은 놀라울 정도로 얇게 설계될 수 있고, 유사하게 얇은 두께의 경쟁 제품과 비교할 때에도 놀라울 정도로 높은 가요성을 갖는다. 놀랍게도, 본 발명은 이 정도의 두께를 갖으면서 동시에 굴곡 강도가 2 cN x ㎠ 이하인 전례없는 니코틴 TTS를 생산가능하게 한다.
카복실기를 함유하는 아크릴레이트 공중합체와 함께 사용되는 첨가제의 예에는 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화 칼륨, 및 염기성 중합체, 바람직하게는 상기 부틸 메트아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트)-메틸 메트아크릴레이트 공중합체가 있다. 특히 바람직한 한 양태에서, 카복실기를 함유하는 아크릴레이트 공중합체가 알루미늄 이온 또는 티타늄 이온에 의해 가교결합되어 있다.
또한 하나 이상의 강한 물-결합성 보조제, 바람직하게는 카복실기를 함유하는 중합체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 TTS에 존재하는 것이 유리하다. 이것은 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨 또는 칼슘 염 및 가교결합된 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염으로 구성된 군에서 선택된 보조제인 것이 바람직하고, 하나 이상의 매트릭스 층에 분산된 이 보조제가 분말 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 매트릭스에서 물-결합성 보조제의 함량은 일반적으로 1 내지 10 %(w/w), 바람직하게는 2 내지 4 %(w/w)이다.
중추 신경계에 작용하고 사용될 수 있는 다른 활성 성분 및/또는 보조제는 경피 치료 시스템에 대해 니코틴과 관계되어 종래 기술에서 상술된 것들, 예를 들면 안정화 작용제(예: 통상의 항산화제, 바람직하게는 비타민 E 또는 아스코빌 팔미테이트)이다.
가요성이란 시트가 구부러져서 편평하지 않은 표면에 적응할 수 있는 능력을 의미한다. 실질적으로 몸의 모든 부분에 있어서 피부의 표면은 편평하지 않은데, 몸의 움직임으로 인해 피부의 표면 형태가 계속 변화되기 때문에 더욱 그러하다. 가요성 비교 실험의 방법 및 결과가 나중에 기술된다. 이들 또한 2 cN x ㎠ 이하의 낮은 굴곡 강도가 시스템의 얇은 두께의 작용일뿐만 아니라 특히 가요성인 층 구조 및/또는 매트릭스 제제의 작용이라는 것을 명백하게 보여준다. 이에 도움이 되는 사실로서, 본 발명의 TTS는 어떠한 별개의 활성 성분 접착물 및 보강물, 및 제어막도 포함하지 않는다.
시중에서 이용가능한 제품과 비교하면, 신규한 본 제제는 단위 면적 및 시간 당 니코틴 TTS로부터의 분배 속도에 있어서 적어도 동등하거나 보다 우수하다. 이 점은 다른 비교 연구에 의해 입증되었고, 또한 본 명세서의 후반부에서 기술된다.
니코틴 및 경우에 따라 액체 보조제의 사용은 일반적으로 많은 양의 가소화 성분이 매트릭스 층에 부하됨을 의미한다. 그러므로 감압성-접착 매트릭스 층에 사용된 제제는 특히 가소제-내성을 갖는다. 이들의 예에는 양이온 가교결합성 아크릴레이트 공중합체가 있다. 제 DE-A 199 18 106 호에 기술된 바와 같은, 카복실기를 함유하는 부분적으로 중화된 아크릴레이트 공중합체가 특히 적당하다.
도 1a는 본 발명의 매트릭스 TTS의 통상적 시스템 구조를 보여 준다. 바람직하게는 수증기 불투과성인 하부층(1) 밑에 제1 니코틴-함유 매트릭스 층(2)이 위치한다. 그 밑에 감압성-접착 매트릭스 층(3)이 있다. (3)의 감압성-접착면은 보호 필름(4)에 의해 덮혀 있고, 이는 본 TTS의 사용 전에 제거된다.
결국, 생산 공정에 따라서, 또한 도 1b에 도시된 시스템 구조가 바람직할 수 있다. 전체면이 덮이지 않은 제1 니코틴-함유 매트릭스 층(2)이 예를 들면, 프린팅 기술을 이용하여 도입된다. 감압성-접착 매트릭스 층(3)의 가장자리 여백은 하부층(1)과 직접 접하므로, (3)층은 제1 니코틴-함유 매트릭스 층(2)의 주변에 최종적인 외부 가장자리 여백을 형성한다.
휘발성 성분을 증점시키는데 적당한 중합체가 제 DE-A 43 32 094 호에 명시되어 있다. 감압성-접착 중합체는 상업적으로 용매 없이 수득하는 것이 실질적으로 불가능하고 순수한 형태로는 가공하기 어렵기 때문에, 바람직하게는 이들은 감압성-접착 중합체가 아니다.
본 발명에 특히 적당한 중합체는 메트아크릴산 또는 그의 에스테르에 기반한 것임이 증명되었다. 통상적으로 이러한 중합체 그룹의 대표적인 것들, 예를 들면 독일 다름쉬타트의 롬 게엠베하(Rohm GmbH)의 제품인 등록상표 유드라기트(Eudragit) 등급, 특히 유드라기트 E 또는 같은 회사 제품의 등록상표명이 플라스토이드(Plastoid) B인 제품은 용액에서 단지 적당한 증점 작용만을 갖는다. 용액의 초기 중합체 함량이 상대적으로 높게, 일반적으로 20 내지 40%(w/w)로 유지될 수 있으므로, 이것이 바람직하다. 용액이 신속하게 고체화되어 적당한 두께 및 강도의 응집 중합체 필름을 수득할 수 있게 하고, 그런 다음 평형이 확립된다. 게다가, 폴리메트아크릴레이트는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)로 만든 기질망에 대한 우수한 앵커링 특성을 갖는데, 이 기질망은 또한 TTS의 바람직한 하부층용 물질이 된다.
상기 제공된 중합체 외에도, 사용된 니코틴 용액 중의 활성 성분의 함량을 감소시키기 위해, 필요에 따라, 다른 보조제가 첨가될 수 있다. 이는 단위 면적 당 시스템으로 도입된 니코틴의 양을 조정하기 위해 또는 이 용액의 코팅이 적당한 점도가 되도록 조정하기 위해 바람직할 수 있다. 이런 유형의 첨가제는 또한 접착력을 개선하고, 일단 시스템이 평형상태에 도달하면, 복합물에서 개별적인 층들 사이에서 결합력을 증가시킨다. 이들 전체를 청구범위에 기재하지는 않지만, 일부 바람직한 첨가제들에는 포화 지방산의 트리글리세라이드(예: 등록상표명이 미글리올(Miglyol) 812인 제품) (독일 데구싸캄파니(Degussa Company)의 분획된 코코넛 지방산에서 얻은 혼합 산 트리글리세리드), 지방산의 모노글리세리드(예: 글리세롤 모노라우레이트 또는 글리세롤 모노올레에이트), 지방산과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르(예: 이소프로필 팔미테이트), 및 아비에트산의 유도체 형태의 경질 또는 연질 수지가 있다.
본 TTS의 하부층용으로 적당한 물질은 낮은 니코틴 투과성을 갖는 필름이 바람직하다. 이들의 예에는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 예를 들면 미쓰비시 캄파니(Mitsubishi Company)의 등록상표명이 호스타판(Hostaphan)인 제품, 및 70 중량%의 부타디엔을 갖는 8-18 중량부의 부타디엔-아크릴로니트릴 공중합체의 존재 하에 73-77 중량부의 아크릴로니트릴 및 23-27 중량부의 메틸 아크릴레이트를 그래프트 중합시켜 수득된 시중에서 등록상표명이 바렉스(Barex)(과거에는 미국 오하이오주 클리브렌드의 비스트론 코포레이션(Vistron Corp.)의 등록상표이었으나, 지금에는 BP의 등록상표임)인 열가소성 아크릴로니트릴 공중합체가 있다. (슐러(M. Th. Schuler)의 문헌[Kunststoffe-Plastics, 9/1974, pp.13-20] 참조). 이들 필름은 미용을 위해 표면 마무리 처리될 수 있다. 필요하다면, 니코틴-함유 매트릭스 층을 빛으로부터 보호하기 위해 알루미늄을 도포할 수 있다.
가요성 비교 시험
사용자가 매우 용이하게 인식할, 본 제품의 품질 특성을 객관적으로 평가하기 위해, 플라스틱 필름 및 시트 텍스타일의 굴곡 강도를 측정하는 독일 연방 규격(DIN) 53 362 방법(캔틸레버 방법)을 응용하고, 이 목적을 위해 표준과 일치하고 독일 47663 존스벡의 리차드 헤쓰 엠베베 게엠베하 캄파니(Richard Hess MBV GmbH Company)에서 구입한 시험 장비를 이용하였다. 시험 원리는 시험 대상이 되는 제품의 표본 스트립의 가장자리를 잡아서 트인 공간으로 밀어내었다. 매달린 길이가 증가함에 따라, 시트는 자체 중량에 의해 아래쪽 방향으로 휜다. 41°30′의 예정된 굴곡각에 이르면 매달린 길이를 기록하고, 표본의 중량의 함수로서, 단위 [cN x ㎠]로서 표현되는 굴곡 강도를 측정하는 값으로 환산한다.
사용된 시험 표본은 마무리 작업된 TTS로부터 절단한 스트립이었다. 본 시험에서 사용된 시험 표본의 길이는 DIN 명세서에서 규정된 250mm의 길이에서 벗어나, 상용 제품에서 이용가능한 길이로 제한되어야 한다(시험 표본의 실제 길이는 40 내지 70 mm임). 접착층에 대한 보호 필름을 시험 전에 시험 표본에서 제거하였다. 상기 DIN 명세서에 따라, 더 이상 접착성이 없을 때까지 접착층을 활석 분말로 덮었다.
시험 결과(2회 측정치의 평균) 및 시험 표본의 관련 길이를 표 1에 열거하였다. 각 시험 표본의 굴곡 강도를 양쪽 방향에서, 즉 제 1 시험에서는 하부층이 위로 가게, 제 2 시험에서는 하부층이 아래로 가게 측정하였다. 이는 피부에 착용시에 TTS가 통상적으로 양 방향으로 굴곡될 수 있어야 하는 사실을 고려한 것이다. 실시예 1에 기술된 본 발명의 신규한 니코틴 TTS를 3가지의 시판되는 니코틴 TTS 및 2가지의 시판되는 에스트라디올-함유 제품(높은 가요성 및 우수한 착용자 편안함에 밀어 유용한 기준으로 본원에서 사용된다)과 비교하였다.
니코틴 TTS A 니코틴 TTS B 니코틴 TTS C 본 발명* 에스트라디올 TTS E 에스트라디올 TTS F
A 방향에 대한 굴곡 강도 > 14.5 cN x ㎠ > 8.9 cN x ㎠ n.a. 1.4 cN x ㎠ 1.16 cN x ㎠ 0.94 cN x ㎠
B 방향에 대한 굴곡 강도 > 14.5 cN x ㎠ > 8.9 cN x ㎠ 3.33 cN x ㎠ 1.16 cN x ㎠ 0.27 cN x ㎠ 0.8 cN x ㎠
보호 필름을 제외한 시스템의 두께 238 ㎛ 389 ㎛ 394 ㎛ 218 ㎛ 110 ㎛ 117 ㎛
*하기 실시예 1에서 생산된 본 발명의 니코틴 TTS. n.a.: 시험 표본이 롤을 형성하였기 때문에 이용 불가.

니코틴 TTS A는 파마시아 & 업존 게엠베하(Pharmacia & Upjohn GmbH)의 등록상표명이 니코렛인 제품을 가리키고, 니코틴 TTS B는 스미스클라인 베캄 컨슈머 헬쓰케어 엘.피.(SmithKline Beecham Consumer Healthcare L.P.(미국))의 등록상표명이 니코덤 CQ인 제품을 가리키고, 니코틴 TTS C는 샤인 파마슈티컬 인코포레이티드(Schein Pharmaceutical, Inc(미국))에 의해 시판되는 니코틴 경피 USP를 가리킨다. 에스트라디올 TTS E는 로타팜 에스. 알. 엘.(Rottaphrm s.r.l.(몬자, 이태리))의 등록상표명이 더메스트릴(Dermestrill)인 제품을 가리키고, 에스트라디올 TTS F는 독일 다름쉬타트의 메르크 케가아아(Merck KGaA)의 등록상표명이 펨7(Fem7)인 제품을 가리킨다.
방향 A는 시험 표본을 시험할 때에 TTS의 하부층이 아래로 향하는 방향을 의미하는 반면, 방향 B는 시험에서 하부층이 위를 향하는 방향을 의미한다.
일부 경우에서, 과도한 강도란 이용가능한 길이의 시험 표본이 41°30′의 굴곡각에 이르는 것이 불가능함을 의미하였다.
이런 경우, 결과가, 시험 시료에서 가능한 매달린 길이를 이용하여 임계각에 도달하였을 경우 계산되는 값보다 더 큰 것으로 추정된다.
니코틴 TTS C의 경우, 제품이 롤 또는 컬을 형성하는 현저한 경향을 보였다. 이는 방향 A에서의 시험을 불가능하게 만들었다. 방향 B에서 측정된 값만을 이용할 수 있었다.
측정된 값은 본 발명의 니코틴 TTS가 니코틴을 활성 성분으로 이용하는 비교 대상인 TTS보다 현저하게 낮은 굴곡 강도를 가짐을 보여 준다. 실제로, 놀랍게도 측정값은 에스트라디올을 활성 성분으로 갖는 2개의 단일층의 얇은 매트릭스 TTS에서 얻은 값과 동일한 범위이다. 이들은 현재 시중에서 가장 유연한 TTS 중에 하나이다.
놀랍게도, 또한 본 발명의 니코틴 TTS의 굴곡 강도는 니코틴 TTS A의 값에 비하면 매우 현저하게 낮았다. 상기 두 시스템 두께는 별차이가 없다(니코틴 TTS A는 약 238 ㎛, 본 발명의 니코틴 TTS는 약 218 ㎛이다).
실시예 1
제 DE-A 43 32 094 호는 휘발성 약학적 활성 성분 또는 보조제를 TTS로 도입가능하게 하는 공정 및 제품을 개시하고 있다. 이를 위해서, 이 용액이 기질 망상에 코팅될 수 있도록 휘발성 성분은 중합체 및, 적당하다면, 다른 고체 보조제를 용매로서 휘발성 성분 중에 용해시킴으로써 증점된다(= 공정 1 단계). 그 후, 이 코팅된 생성물을 달리 생산된 다른 TTS의 층에 적층하고, 그런 다음 휘발성 물질이 확산을 통해 전 시스템에서 평형에 도달할 수 있다(= 공정 2 단계). 이전에 액체이었던 층은 유일한 용매인 휘발성 성분이 TTS의 다른 층으로 확산됨으로써 거기서 고체화된다.
공정 1 단계용 중합체 용액의 조성은 표 2와 같다. 두께가 19㎛이고, 사용된 단위 면적당 중량이 54 g/㎡인 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 만들어진 필름 표면에 걸쳐 이를 코팅하기 위해 도포 시스템을 사용한다. 2 단계에서, 코팅된 생성물은 즉시, 표 3에 기술된 바와 같은 조성을 갖고 두께가 144 g/㎡인 감압성-접착층으로 적층된다. 생성물을 10분 동안 60℃로 가열한 후, 말아서 롤로 만들었다. 이 생성물을, 즉시 또는 중간 보관 후에, 세로방향으로 절단하고 스탬핑하는 통상적인 방법으로 추가 가공하여 TTS를 수득하였다.
설명 양[%] 기능
니코틴 32.41 휘발성 활성 성분
등록상표명이 유드라지트 EPO 27.00 메트아크릴레이트 공중합체 증점제
등록상표명이 미글리올 812 40.23 보조제
비타민 E 0.36 항산화제

설명 양[%] 기능
등록상표명이 두로탁 387-2051 95.18 감압성 아크릴레이트 공중합체 접착제
KOH 0.77 중화제
알루미늄* 0.05 두로탁에 대한 가교결합제
가교결합된 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨 염 4.00 물흡착제
* Al 아세틸아세토네이트 형태의 알루미늄을 사용하였다.

표 3에서 기술된 접착층을 용매-함유 시스템에서 통상의 코팅 공정으로 작업 후에 건조하여 제조한다. 사용된 용매는 에틸 아세테이트, 메탄올 및 아세틸아세톤의 혼합물이었다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 만든 실리콘 처리된 보호 필름(100 ㎛의 등록상표명이 호스타판인 필름)상에 코팅했다.
생성된 TTS는 적용면 1 ㎠ 당 약 1.75 mg의 니코틴 활성 성분 함량을 갖는다. 이는 니코틴 TTS D의 함량에 매우 근접하게 대응된다. 그러나, 본 발명의 시스템의 두께는 단지 약 218 ㎛(보호 필름을 제외하고 측정함)이므로, 상기 시스템의 두께보다 얇다.
약동학적 비교 연구
인간(6명의 건강한 남성을 대상으로 본 발명 및 비교 제제를 연속으로 사용하여 시험함 - 교차방식으로 설계)에서의 약동학적 연구에서 실시예 1의 본 발명의 니코틴 TTS를 니코틴 TTS D(스위스, 바젤, 노바티스 컨슈머 헬쓰케어 에스. 에이(Novartis Consumer Health CareS.A.)의 등록상표명이 니코티넬인 TTS)와 비교하였다. 도 2의 혈장 수준 곡선 아래의 면적은 동일한 면적의 TTS를 기준으로, 본 발명의 니코틴 TTS가 140%나 우수함을 입증하였다. 이는 24시간 내에 1 ㎠ 당 약 1 mg의 니코틴의 분배 속도에 해당하는 반면, 니코틴 TTS D에 대해 측정된 값은 24시간 내에 1 ㎠ 당 약 0.7 mg이었다.
또한 니코틴 TTS A에 대해서도 생체 외 비교 시험을 하였다. 본 목적을 위해 일반적으로 사용되는 변형된 프란쯔 확산 셀 중의 인간 피부 상에서 투과 속도를 측정하였다. 시험 온도는 32℃였고, pH 5.5의 수성 완충액을 수용체 배지로 사용하였다. 모든 자료는 동일한 공여자에서 얻은 피부 표본들에서 3회 측정한 값의 평균이고, 이는 1.12 ㎠ 면적의 스탬핑된 TTS 부분을 이용하여 측정하였다. 도 3에 도시된 결과는 24시간 내에 1 ㎠ 당 분배된 니코틴의 총 양의 관점에서 니코틴 TTS A에 대한 본 발명의 니코틴 TTS의 우수성을 보여준다.
실시예 2
제 EP-B 0 303025 호는 니코틴을 각 TTS로 도입시킬 수 있는 프린팅 공정을 개시한다. 이러한 원리 및 탬포프린트 캄파니(Tampoprint Company)의 프린팅 장비의 도움으로, 표 4에 도시된 바와 같은 활성 성분 용액의 둥근 영역을 표 5와 같은 조성을 갖는 감압성-접착층의 표면에 직접 프린팅법으로 처리하여, 접착제의 약 6 ㎠의 면적 상에 25 mg의 니코틴 용액을 프린팅하였다. 표 5에서와 같은 감압성-접착층에 대한 단위 면적당 중량은 144 g/㎠이었다.
프린트-도포 후에, 프린팅된 접착층을 즉시 폴리에틸렌 테레프탈레이트(15 ㎛의 호스타판 필름)로 만든 하부층으로 덮고, 기계적으로 이를 적층하였다. 프린팅된 면적을 둥근 스탬핑 기구를 이용하여 이 복합물로부터 스탬핑했다. 스탬핑된 부분으로 선택된 직경은 프린팅된 면적의 직경보다 약 4 mm(약 8 ㎠의 면적에 해당) 정도 컸다. 도 1b와 같은 시스템을 이와 같이 생산하였다. 보관 시에, TTS의 모든 층 사이에서 니코틴 평형이 이루어진다.
설명 양[%] 기능
니코틴 60.00 휘발성 활성 성분
등록상표명이 유드라지트 100 40.00 메트아크릴레이트 공중합체 증점제

설명 양[%] 기능
등록상표명이 두로탁 387-2051 85.26 감압성 아크릴레이트 공중합체 접착제
KOH 0.69 중화제
알루미늄* 0.05 두로탁에 대한 가교결합제
가교결합된 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨 염 4.00 물흡착제
유드라지트 E 100 10.00 염기성 보조제
*알루미늄을 Al 아세틸아세토네이트의 형태로 첨가했다.

표 5에서와 같은 접착층을 용매-함유 시스템에서 통상의 코팅 공정으로 작업한 후, 건조하여 생산한다. 사용된 용매는 에틸 아세테이트, 메탄올 및 아세틸아세톤의 혼합물이었다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 만든 실리콘 처리된 보호 필름(100 ㎛의 등록상표명이 호스타판인 필름) 상에 코팅시켰다.

Claims (10)

  1. 니코틴 불투과성 하부층; 하부층에 바로 인접한 제 1 니코틴-함유 매트릭스 층; 제2 매트릭스 층; 및 박리가능한 보호층으로 이루어지고, 상기 매트릭스 층들이 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성되며, 상기 층들의 총 두께가 250㎛를 초과하지 않고, 니코틴 함량이 도포면 1㎠ 당 1.5 mg 이상인 경피 치료 시스템을 제조하는 방법으로서,
    프린팅 기법을 사용하여 상기 제1 니코틴-함유 매트릭스 층을 도입함으로써, 상기 제2 매트릭스 층이 상기 제1 니코틴-함유 매트릭스 층 둘레에 최종 외부 마진(margin)을 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피부에 도포되는 적층물의 굴곡 강도가 2 cN x ㎠ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제1 및 제2 매트릭스 층이 이종 중합체, 종이 또는 부직물로 이루어진 지지체 또는 강화층을 필요로 하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    경피 치료 시스템이 피부 1㎠ 당 0.7 내지 1.4 mg의 니코틴을 24시간 내에 분배하도록 고안되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제1 니코틴-함유 매트릭스 층이 부틸 메트아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트)-메틸 메트아크릴레이트 공중합체 및 부틸 메트아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 메트아크릴레이트 공중합체를 기재로 한 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    피부를 향하는 면 상의 감압성-접착층이 아크릴레이트 공중합체를 기재로 한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    감압성-접착층의 아크릴레이트 공중합체가 카복실기를 함유하고, 하나 이상의 염기성 첨가제에 의해 완전히 또는 부분적으로 중화된 형태, 알루미늄 이온 또는 티타늄 이온에 의해 가교결합된 형태 또는 상기 두 가지 형태 모두로 존재하고,
    염기성 첨가제가 알칼리 금속 수산화물 또는 염기성 중합체로서 1:2:1의 몰비를 갖는 부틸 메트아크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트)-메틸 메트아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    카복실기를 함유하는 중합체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 하나 이상의 강한 물-결합성 보조제가 경피 치료 시스템에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    매트릭스 층들을 구성하는 (메트)아크릴레이트 공중합체가 용매-함유 시스템에서 가공될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 비타민 E 또는 아스코빌 팔미테이트가 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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