JPH0344327A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物としてエストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し、該薬物を経皮吸収により供給す
ることにより経時的に安定した薬物血中濃度を遠戚し得
る経皮吸収製剤に関する。

（従来の技術） エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモンの
ひとつとして知られ１女性の更年期障害。

月経異常などに対する薬物として有効である。この薬物
を経口投与すると、肝代謝率が高いため。

肝臓の負担が大きく、かつ代謝により薬物の体内利用率
が著しく低下する。従って、この薬物は。

通常、注射による投与が行なわれている。しかし。

注射による投与を行なうと薬物の血中濃度が一時的に上
昇するものの、該血中濃度は長時間維持されず、投与を
頻繁に行なう必要が生じる。そのため、徐放性製剤の使
用が望まれており２例えば。

経皮吸収型の製剤が適当であると考えられる。しかし、
皮膚は体内への異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有する
ため、一般に、皮膚を介して充分な量の薬物を投与する
のが難しい。そのため薬物含有貼付剤の面積を大きくし
たり、経皮吸収促進剤を含有させることが行なわれてい
るが薬物放出性は、いまだ充分であるとはいえない。

エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与す
るために１例えば、特開昭５７−１５４１２２号公報に
は、多層状の貼付剤が開示されている。この貼付剤は、
支持体上に、薬物増進剤含有層、拡散膜層および触圧接
着剤層が順次積層されてなる。

薬物増進剤含有層は、エタノールをヒドロキシプロピル
セルロースなどによりゲル化したゲル状物中にエストラ
ジオールを含有する薬物含有ゲルで構成される。薬物と
エタノールとは、共に拡散膜層および触圧接着剤層を透
過し皮膚を通して吸収される。エタノールの皮膚を通し
ての吸収速度は約１００〜８００ｍｃｇ／ｈｒ／ｃｄで
あり、従ってエタノールに溶解している薬物も皮膚を通
しての吸収が促進される。薬物放出性を、使用するエタ
ノールの量などにより制御することが可能である。しか
し。

このような貼付剤は多層構造であるため、製造工程が複
雑であり、かつ皮膚に貼付したときにその厚みのために
違和感を与える。揮発し・やすいエタノールを用いてい
るため、保存中、あるいは貼付後にエタノールが揮発し
、薬物の放出能力が変化する欠点がある。エタノールは
皮膚に対して刺激性を有するため７発赤などの皮膚傷害
を起こす可能性が大きい。さらに拡散膜層（制御膜とし
て機能する）が介在するため、エタノールおよび薬物の
放出性はいまだ充分であるとは言えず、満足すべき薬効
を得るためには、比較的大きな面積の貼付剤を特徴とす
る 特開昭６１−１５５３２１号公報には、支持体上にエス
トラジオール含有粘着剤層が形成された貼付剤が開示さ
れ、該粘着基剤は、ゴム、粘着性樹脂材料。

およびガラクトマンナンなどの水中で膨潤することので
きるポリマーを主成分とする。この貼付剤は、上記多層
構造の貼付剤のように嵩高くなることがなく、かつ所定
の期間において比較的安定して薬物を供給することが可
能である。しかし、薬物の全体としての放出性は、いま
だ充分であるとはいえない。

特開昭６０−１５２４１３号公報には、経皮吸収促進剤
としてメントールを含有する経皮吸収製剤が開示されて
いる。この公報には、親油性基剤中に薬物として１７β
−エストラジオール−３−ナトリウムを含有する製剤を
用いると、ヌードマウスによる皮膚テストで高い薬物透
過性が遠戚されたことが記載されている。しかし、この
製剤は、メントールを使用しているため、上記エタノー
ルの場合と同様に該メントールが揮発し、薬物の放出能
力が変化する。さらに、メントールは、薬物が水溶性で
ある場合にのみ経皮吸収促進効果を示す。従って、エス
トラジオールも上記のように塩の形でないとその効果が
得られない。

特開昭６１−１７５１３号公報には、所定の割合（１；
１〜ｌ　：　５Ｗ／Ｗ）のプロピレングリコールとグリ
セリンとの混合物；および必要に応じて、薬物を０．５
１１ｇ／Ｍ１の割合で溶解し、かつ薬理的に許容され得
る溶媒を含有する経皮吸収製剤が開示されている。

この製剤により、皮膚に対して穏和な条件下で。

薬物を比較的効果的に投与することが可能となる。

しかし、溶剤を使用するため、これが揮発し、薬物の放
出性が変化する。さらに、薬物の全体としての放出性は
、いまだ充分ではなく、満足すべき薬効を得るには、比
較的大きな面積の貼付剤を必要とする。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、エストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、少
量もしくは小面積であっても充分な量の薬物が供給され
得る経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他の
目的は、上記優れた特性を有し９皮膚に傷害を与えるこ
とがなく、かつ単純な構造であるため製造の容易な経皮
吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、薬物および該薬物の吸収促進
剤を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって、該薬物が
エストラジオールおよび／またはそのエステルであり、
そして、該吸収促進剤がポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル類および／またはその塩であり、書亥ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル類のアルキル基が１〜２０個
の炭素原子を有し、そのことにより上記目的が達成され
る。

本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成分は、エストラジオー
ルおよび／またはそのエステルであり。

エステルの種類としては、安息香酸エステル、吉草酸エ
ステル、シピオン酸エステル、プロピオン酸エステル等
が挙げられる。この薬物は、製剤中に５〜３０重量％、
好ましくは８〜１２重量％の割合で含有される。この割
合は、軟膏剤、クリーム製剤などでは製剤全体に対する
含有量を示し１例えば、テープ製剤やパップ剤などの貼
付剤では、薬物含有層（粘着剤層）に対する含有量を示
す。後述の経皮吸収促進剤の含有量についても同様であ
る。薬物が過少であると薬効が不充分であり、過剰であ
ると該薬物が基剤中で結晶化し、充分に放出されなくな
る。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤とし
てはポリオキシエチレンアルキルエーテル類および／ま
たはその塩が用いられる。上記ポリオキシエチレンアル
キルエーテル類は、アルコールにエチレンオキシドを付
加させて得られ、該エチレンオキシドの付加数は、アル
コール１分子あたり２〜１０個である。ポリオキシエチ
レンアルキルエーテルのアルキル基（上記アルコールの
アルキル基に相当する）の炭素数は１〜２０個が適当で
あり、それには、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ラウリル基、
ステアリル基、バルミチル基、ξリスチル基、イソプロ
ピル基、セチル基。

ｔ−ブチル基などがある。これらの化合物の塩としては
、ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、硫酸ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩。

カルシウム塩、アルミニウム塩などがある。特にポリオ
キシエチレン（４）ラウリルエーテルおよび／またはそ
の塩が好ましい。上記ポリオキシエチレンアルキルエー
テル類および／またはその塩は。

製剤中に０．１〜３０１　ｉＦ　％　、好ましくは１〜
２０重量％、さらに好ましくは３〜７重量％の割合で含
有される。過少であると薬物の経皮吸収促進効果が得ら
れない。過剰であると基剤との相溶性が低下し、粘着剤
層に薬物を含有させたテープ製剤の場合には粘着物性が
低下する。

製剤中には、さらに他の経皮吸収促進剤として高級脂肪
酸エステルが含有されていてもよい。この高級脂肪酸エ
ステルとしては、炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と、炭
素数１〜２０のアルコールとから得られる脂肪酸エステ
ルが用いられる。このような高級脂肪酸エステルを形威
し得る炭素数１０〜１８の脂肪酸としては、逅すスチン
酸、パル亀チン酸。

ラウリン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸。

オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リルン酸などが
ある。炭素数１〜２０のアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブ
タノール、ヘキサノール、ペンタノール、ヘプタツール
、オクタツール、デカノール、セタノールなどがある。

高級脂肪酸エステルとしては、ごリスチン酸イソプロピ
ル、パル逅チン酸イソプロピルなど、特にミリスチン酸
イソプロピルが好適である。高級脂肪酸エステルは。

上記ポリオキシエチレンアルキルエーテル類の経皮吸収
促進効果を増強する働きを有する。製剤がテープ製剤で
ある場合には、粘着基剤の粘着物性および製剤の貼付性
を改善する。高級脂肪酸エステルは、製剤中に３０重量
％以下、好ましくは１〜２５重量％、さらに好ましくは
３〜ｌＯ重量％の割合で含有される。高級脂肪酸エステ
ルが過剰であると基剤中でエストラジオールが析出する
。その結果２例えば、テープ製剤おいては粘着性が低下
する。

経皮吸収促進剤は、上記粘着基剤１００重量部に対し、
総量で１〜１００重量部の割合、好ましくは。

５〜２０重量部の割合で含有される。

上記エストラジオールおよび／またはそのエステルと上
記吸収促進剤とを含有する本発明の経皮吸収製剤として
は、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリー
ム製剤、リニメント剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は、支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり、特に限定されない０例えばアクリル系、ゴム
系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得２通常
、アクリル系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。

特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）ア
クリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの（共）重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、（メタ）ア
クリル酸ブチル、　（メタ）アクリル酸イソブチル、（
メタ）アクリル酸ヘキシル、　（メタ）アクリル酸オク
チル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ
）アクリル酸イソオクチル。

（メタ）アクリル酸デシル、　（メタ）アクリル酸イソ
デシル、　（メタ）アクリル酸ラウリル、　（メタ）ア
クリル酸ステアリルなどがある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノ
マー、アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アク
リレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートな
どのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、および
ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルなどがある
。カルボキシル基を有する七ツマ−としては。

アクリル酸、メタクリル酸なとのα−β不飽和カルボン
酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；クロトン酸などがある。無水マレ
イン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。

アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアξド、
ジメチルアクリルア果ド、ジエチルアクリルアミドなど
のアルキル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルア
クリルアミド、エトキシメチルアクリルア主ドなどのア
ルキルエーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ダ
イア七トンアクリルアミド：ビニルピロリドンなどがあ
る。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミ
ノアクリレートなどがある。

アクリル系粘着剤のうちでも２−エチルへキシルアクリ
レート（Ｉ！ＨＡ）　４５〜８０モル％と、Ｎ−ビニル
−２−ピロリドン（ＶＰ）２０〜５５モル％とを含む共
重合体、特にＥＨＡ５５〜７０モル％とＶ　Ｐ３０〜４
５モル％とを含む共重合体が好適である。このようなＥ
ｌ（ＡとｖＰとを含む共重合体は、共重合成分として、
さらにＥＨＡ以外のアクリル酸エステルを３５モル％以
下、好ましくは１５モル％以下の割合で含有し得る。

ここで用いられるＥＨＡ以外のアクリル酸エステルとし
ては、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）
アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エ
チルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）ア
クリレート、オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（
メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート　ラ
ウリル（メタ）アクリレートなどである。

上記アクリル系共重合体の凝集性を上げるために、多官
能性モノマーが、共重合体を形成する全モノマーの０．
００５〜０．５重量％の割合で含有されることが好まし
い。多官能性モノマーとしては。

ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレート、
およびテトラ（メタ）アクリレートが挙げられ、それに
は、ヘキサメチレングリコールジメタクリレート、トリ
メチロールプロパントリメタクリレートなどがある。

テープ製剤やバッチ剤、および後述のパップ剤の支持体
としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いられる
。このような支持体の素材としては、酢酸セルロース、
エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥ
Ｔ）、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデ
ン。

アルミニウムなどがある。これらは９例えば、単層のシ
ート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体と
して用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織
布として利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やバッチ剤が得
られる。粘着剤層を形成するには。

溶剤塗工法、ホットメルｔ−Ｘ工法、電子線硬化エマル
ジョン塗工法など種々の塗工法が用いられうる。なかで
も溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤
層を形成するには２例えば、粘着剤を適当な溶媒で稀釈
し、これに薬物、吸収促進剤、さらに必要に応じて配合
剤を加えて均一に混合し、得られた溶液を支持体表面に
塗布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に塗布せずにシ
リコーン樹脂などをコーティングした剥離紙上に塗布し
、乾燥後に支持体と密着させてもよい。このような剥離
紙は、使用時まで貼付剤の粘着剤層表面を保護するため
に用いられる。粘着剤層の厚みも剤形や使用目的により
異なるが９通常、３０〜２００μｍである。３０μｍを
下まわると必要量の薬物を含有することができず、粘着
性も不充分である。

２００μ−を上まわると支持体付近の粘着剤層に含有さ
れる薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物および吸収促進剤を含有
する薬物含有層が形成されている。通常。

テープ製剤やバッチ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創
膏などで皮膚表面へ固定される。パップ剤の基剤の主成
分としては２例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン
、コーンスターチ、トラガントガムなどの天然ポリマー
；メチルセルロース。

ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースなどのセルロール系ポリマー；デキストリン、カル
ボキシメチルデンプンなどのデンプン系ポリマー；ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキ
シエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが用い
られる。

上記ポリマーを主成分とする基剤、薬物および吸収促進
剤を均一に混合し、上記支持体表面に薬物含有層を形成
して所望のパップ剤が得られる。

上記薬物含有層にはさらに、精製水；多価アルコール（
例えば、グリセリン、プロピレングリコール）などの保
湿剤；カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタン
などの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化防止剤な
どが含有されていてもよい。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分としては逅ツロウ
、油脂、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン、プラス
チベース、高級脂肪酸、高級アルコール、　乳化剤、マ
クロゴール、カルボキシビニルポリマーなどが用いられ
る。これら化合物を主成分とする基剤に薬物と吸収促進
剤とが混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られる。混
合時には。

必要に応じてクロタミトン、流動パラフィン、逅すスチ
ン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの脂溶性溶
解剤；精製水；エタノール、多価アルコール（例えばグ
リセリン）などの水溶性溶解剤：安定化剤、　ｐＨ調整
剤などが添加される。

（作用） 本発明の製剤に含まれる吸収促進剤は、基剤中または皮
膚内において基剤または皮膚の物性を変化させ、その結
果、基剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化し、ある
いは、薬物の、基剤、皮膚角質層１表皮および真皮中で
の拡散速度が変化すると考えられる。そのため、該吸収
促進剤を含有させることにより、小さい面積で、エスト
ラジオール（エステル）の高い血中濃度を長時間にわた
って維持し得る製剤が得られる。例えば、テープ製剤に
おいては、小面積であっても充分な薬効が得られる０本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安
全性が高い。

そのため、皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じる
ことが回避される。本発明の製剤は９例えば、テープ製
剤においては、貼付される製剤が小面積であるため貼付
操作が容易でありかつ貼付時の異和感も少ない、粘着剤
層が単一の単純な構造であるため製造が容易であり、薄
い形状に調製し得る。このようなテープ製剤は、従来の
技術の項に開示されたエタノールを含有する貼付剤のよ
うに揮発成分を含有しないため、保存時に組成が変化す
ることなく、所定の品質が維持される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

１旌班エ アクリル酸２−エチルヘキシル（ＢＯＡ）　３０２．０
　ｇ（６５モ／Ｉ／％）、ビニルビ０１７ドン（ＶＰ）
　９８．０　ｇ　（３５モル％）およびヘキサメチレン
グリコールジメタクリレート８０．０■（全モノマーに
対して０．０２重量％）をセパラブルフラスコに仕込み
、酢酸エチル７０．６　ｇを加えて、モノマー濃度を８
５重量％とした。この溶液を、窒素雰囲気下、６０℃に
て加熱し。

過酸化ラウロイル（重合開始剤）および酢酸エチルを少
量ずつ添加し、３２時間にわたり重合反応を行った。得
られたポリマーに１７β−エストラジオールのテトラヒ
ドロフラン溶液およびポリオキシエチレン（４）ラウリ
ルエーテルリン酸ナトリウムを。

固型分（ポリマー、エストラジオールおよびポリオキシ
エチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムの重
量和）濃度が２２重量％となるように、かつ、エストラ
ジオールおよびポリオキシエチレン（４）ラウリルエー
テルリン酸ナトリウムの固形分中の濃度がそれぞれ１０
．５重量％および２重置％となるように加えて、これを
デイシルバーにて均一に混合した。同様にして、該ポリ
オキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウ
ムの濃度がそれぞれ５重量％および７重量％となるよう
な溶液を調製した。厚さ４０ｕ１１のポリエチレンテレ
フタレート（ＰＥＴ　）をシリコン処理した剥離紙上に
、これらの溶液を、それぞれ乾燥後の厚みが４０μ−と
なるように塗布後乾燥した。これに、厚さ５０μｍのコ
ロナ処理ポリエチレン支持体を貼り合わせて貼付剤を得
た０本実施例および後述の実施例２〜３および比較例１
〜３で調製された貼付剤の組成を表１に示す。

裏腹斑主 ＥＲＡ　２１５．２　　ｇ　（４５モル％）　、　Ｖｌ
’　１２９．７ｇ　（４５Ｆ−ル％）、デシルメタクリ
レ−）５５．１ｇ　（１０モル％）およびトリメチロー
ルプロパントリアクリレート４０．０■（全モノマー中
の０．０１重量％）を用い、実施例１と同様にしてポリ
マーを得たこと以外は実施例１と同様である。

裏施量１ 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して。

１７β−エストラジオール、ポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムおよびミリスチン酸
イソプロピルを、溶液中の固形分（上記成分とポリマー
との合計に相当する）量が２５重量％となるように添加
した。但し、総固形分のうち１７β−エストラジオール
がｌ００５重量％、ポリオキシエチレン（４）ラウリル
エーテルリン酸ナトリウムが５．０重量％、そしてごリ
スチン酸イソプロピルが２．０重量％の割合で含有され
るように添加を行なった。混合液をデイシルバーで均一
に混合し、実施例１．と同様の方法で貼付剤を得た。別
に、ミリスチン酸イソプロピルの含有量が、上記２．０
重量％に代えて５重量％および７重量％となるような貼
付剤をそれぞれ調製した。

比較史上 ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウムを使用せず、ミリスチン酸イソプロピルの固形分
中濃度を５重量％としたこと以外は。

実施例３と同様である。

止較明主 ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウムの代わりにごリスチン酸を使用したこと以外は、
実施例３と同様である。

北較班工 ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウムの代わりに乳酸ミリスチルを使用したこと以外は
、実施例３と同様である。

（以下余白） 実１ｕ糺上 実施例１〜３．および比較例１〜３の貼付剤のなかから
２次の貼付剤を用いて試験を行なった。

実施例１および２についてはポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムの固形分濃度が５重
量％の貼付剤；実施例３については、ポリオキシエチレ
ン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムおよびミリ
スチン酸イソプロピルの固形分濃度がそれぞれ５重量％
の貼付剤；比較例２については、逅リスチン酸およびミ
リスチン酸イソプロピルの固形分濃度がそれぞれ５重量
％の貼付剤そして比較例３については、乳酸ミリスチル
およびミリスチン酸イソプロピルの固形分濃度が、それ
ぞれ５重量％の貼付剤を用いた。これらの貼付剤中の１
７β−エストラジオール量はそれぞれ４ｍｇ／ｌ０ＣＩ
１１である。別に、市販のエストラジオール貼付剤とし
て、　ｔ！ｓＬｒａｄｅｒｍ　Ｏ，０５（ＣＩＢＡ社製
；特開昭５７−１５４１２２号公報に開示の貼付剤と同
様の構造を有する）を比較例４の貼付剤として使用した
。

上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤、お
よび上記Ｅｓ　ｔｒａｄｅｒ−についてはそのアルミ密
封包装を開き、それぞれ空気中で３０日間保存した。保
存後において、いずれの貼付剤においても１７β−エス
トラジオールの結晶の析出は認められなかった。

これらの貼付剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験
を行なった。第１図に示す拡散セル１ｏを準備した。こ
の拡散セル１ｏは９円筒有底状のレセプター槽１および
円筒有底状で底部に開口部２１を有するドナー槽２とを
有する。ドナー槽２はレセプター槽ｌの上方に、１対の
０リング３１および３２を介して気密に、そして同心状
に積み重ねられている。レセプター槽１はその側部に側
方へ突出するサンプリング口１１を有する。０リング３
１および３２の間には、試験に用いる皮膚４がはさまれ
、ドナー槽２の開口部２１は、該皮膚４により全面にわ
たっておおわれる。

ヘアレスマウス（ｍ、６適齢）を頚椎脱臼により殺し、
皮膚を剥離し、その皮下脂肪、ｍ＊を除去し、約５　Ｃ
Ｉ　Ｘ　５　Ｃ１ｍの皮膚片を得た。これに上記貼付則
４１　（１０ｃｄ）を貼付し、上記拡散セル１０の両○
リング３１．３２間にセットした。レセプター槽１には
下記のレセプター液を満たし、撹拌子１２によりレセプ
ター液の撹拌を行なった。

レセプター漆調製法：蒸留水中にＮａＨ，ＰＯ。

５　ＸＩＰ’Ｍ　、　ＮａｚＨＰＯａ　２　Ｘｌ０−’
Ｍ　、　ＮａＣ１１，５Ｘ　１０−　’　Ｍおよびゲン
タマイシンｌｏｐｐｍを含む緩衝液にＮａＯＨ水溶液を
加えてｐ）ｌを７．２に調整し、これにポリエチレング
リコール４００を２０重量％の割合で配合し、これをレ
セプター液とする。

この拡散セルｌＯ全体を３７°Ｃに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後、１，３．６．１８および２４時間
後に、それぞれ、サンプリング口１１からレセプター液
１ｄを採取し、新たなレセプター液ＩＩｄを補充した。

採取したレセプター液の薬物濃度を測定し、薬物透過率
を算出した。実験サンプル数は３で行ない、平均値を算
出した。その結果を第２図および第３図に示す。

第２図および第３図から１本発明の貼付剤は各比較例の
貼付剤に比べて皮膚を通しての１７β−エストラジオー
ルの透過性に優れることがわかる。

特に吸収促進剤としてさらに高級脂肪酸エステルを含有
する実施例３の貼付剤は、長時間にわたり優れた薬物の
放出性を示す、さらに９本発明の貼付剤は、該貼付剤を
密封するなど、特別の条件下で保存しなくとも、優れた
性能を維持し得ることが明らかである。

実旦■呈 実験例１で用いたのと同様の貼付剤（１０ｃｆｌｌ）を
。

それぞれ３人の被験者（健常人、男性）の上腕部に貼付
し、７２時間後にこれを剥離して回収した。

この貼付剤をメタノールで抽出し、　ＨＰＬＣにより１
７β−エストラジオールの濃度を測定した。比較例４の
貼付剤については、剥離後、細かく裁断してメタノール
による抽出を行なった。薬物濃度から剥離後の貼付剤に
残留する薬物を算出し、貼付剤に当初含有される薬物と
の差を皮膚移行量とした。

それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表２に示
す。

表２ 表２から１本発明の貼付剤は、同一面積、同一投与量で
ある場合に、比較例の各貼付剤に比べ。

薬物の皮膚移行量が極めて大きいことがわかる。

叉駿明主 実験例１で用いたのと同様の貼付剤のうち、実施例１〜
３．および比較例１．３および４の貼付剤（１０ｄ）を
準備した。背部をバリカンで刺毛後１週間を経過した正
常な無毛部分を持つウサギにュージーランドホワイト種
、３〜３．５ｋｇ１ｉ）の無毛部分に上記貼付剤を貼付
した。貼付剤の貼付直前、貼付後１．３．５．７および
２４時間後に右耳静脈からの採血を行なった。得られた
血液を遠心分離器にかけ、血清部分と血餅部分とに分離
した。血清部分におけるエストラジオール濃度をラジオ
イムノアッセイ（ＲＩＡ）法により測定した。

上記試験は、各製剤につき、ウサギ３匹を１群として行
なった。貼付後の時間と血中のエストラジオールの濃度
との関係を第４図に示す。第４図から本発明の貼付剤を
用いると、血中のエストラジオールが長時間にわたり高
濃度で維持されることが明らかである。特に吸収促進剤
としてさらに高級脂肪酸エステルを含有する実施例３の
貼付剤の効果は大きい。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、エストラジオールおよび
／またはそのエステルを含有し、該薬物の皮膚透過性が
高く、小面積であっても充分な量の薬物が供給され得る
経皮吸収製剤が提供される。

さらに、該薬物は、長時間にわたり所定量ずつ放出され
るという優れた効果も認められる。テープ製剤において
は使用されている粘着基剤は皮膚刺激性がなく発赤など
の皮膚傷害も回避される。本発明の製剤は、エストラジ
オールの徐放製剤として広く利用され得る。

４　　゛　　の　　　な晋゛ｌ 第１図は、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図、第２図および第３図は
２本発明および他の貼付剤に含まれるエストラジオール
の皮膚透過性を示すグラフ。

そして第４図は１本発明および他の貼付剤をウサギの皮
膚に貼付したときの貼付時間とエストラジオールの血中
濃度との関係を示すグラフである。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を基剤中に含有する
   経皮吸収製剤であって、 該薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステル
   であり、そして、該経皮吸収促進剤がポリオキシエチレ
   ンアルキルエーテル類および／またはその塩であり、該
   ポリオキシエチレンアルキルエーテル類のアルキル基が
   １〜２０個の炭素原子を有する。 経皮吸収製剤。 ２、さらに他の経皮吸収促進剤として、炭素数１０〜１
   ８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとから得
   られる高級脂肪酸エステルが含有される請求項１に記載
   の経皮吸収製剤。 ３、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
   有する粘着剤層が設けられたテープ製剤である請求項１
   に記載の経皮吸収製剤。 ４、前記粘着剤層の粘着基剤がアクリル系粘着剤であり
   、該アクリル系粘着剤が、炭素数４〜１８のアルキル基
   を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）
   重合体および／または炭素数４〜１８のアルキル基を有
   する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の官能性
   モノマーとの共重合体であり、該粘着剤中に（メタ）ア
   クリル酸アルキルエステル（共）重合体が５０重量％以
   上の割合で含有される請求項３に記載の経皮吸収製剤。