JPH0334923A - エストラジオール含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １　− 〈産業上の利用分野〉 本発明は更年期障害、骨相清症、アルツハイマ痴呆症等
の閉経後の女性に多く観察される障害の予防、及び改善
に有用なエストラジオール含有貼付剤に関する。

〈従来の技術〉 閉経後の女性に多く観察される更年期障害、骨粗髭症、
アルツハイマー痴呆症等の原因として閉経に伴う卵胞ホ
ルモンの減少が重要視されており、エストラジオール、
エストリオール及びそれらの誘導体が主として経口剤、
注射剤として臨床に応用されている。

しかしながら卵胞ホルモンは多用すると子宮体癌の増加
等の副作用があるために使用に際しては必要最少限の投
与量で可能な限り生物学的利用率（以下ＢＡと略す〉を
高め、しかも薬物血中濃度が安定的に維持されることが
望まれている。

臨床応用されている各種の卵胞ホルモン中、エストラジ
オールは本来生体内で合成され利用されている、いわゆ
る天然型卵胞ホルモンの１つてあリ、薬理的にも活性が
高く安全性の面からも医薬品として使用するのに最も適
した卵胞ホルモンど考えられているにもかかわらず、（
Ｊとんど使用されていない。その理由はニス１〜ラジオ
ールは経ｌ」投与したときには消化管及び肝臓ですみゃ
かに代謝されてしまうためＢＡが低くなることによる。

必要な薬物血中濃度を維持するためには多量のニス１〜
ラジオールの投与を必要とづるが、その場合同時に多量
の有害な代謝物を血中に副生ずることを意味してａ３り
好ましくない。

エストラジオールは経皮投与することによりＢＡを著し
く改善でき、しかも安定した薬物血中濃度を維持できる
。

エストラジオール又はそのエステル等の誘導体が経皮吸
収されることは公知であり、特公昭４６５４２７号公報
、特開昭５７ｉ５４１２２号公報等に開示されている。

特に、特開昭５７−１５４１２２号公報に示された貼付
剤はＢＡの向上、薬物血中濃度の安定化という点で秀れ
ている。しかしながらエストラジオール含有貼付剤は閉
経に伴って起る卵胞ホルモ一 ンの減少を補うものであり、治療期間は数ケ月乃至数年
に及ぶものであるから、患者のコンプライアンスが高い
こともまた必須の要件である。特に貼付剤の場合、貼付
時の違和感、皮膚カブレの発生が最も大きな問題点であ
るにもかかわらず、従来の技術ではこの点に幻する配慮
が不十分であっＩこ　。

〈発明が解決しようとする課題〉 上述のように、従来技術においては、患者の］ンプライ
アンスの比較的高い経口剤の場合にはＢＡが低く、副作
用発生が深刻であり、ＢＡが高く、薬物血中２１１度も
安定している経皮吸収型貼イ４剤においては違和感があ
り、皮膚カブレが発生ずるという問題があった。

本発明の目的はＢＡが高く、薬物血中濃度も安定してお
り、かつ従来のニス１〜ラジオール経皮吸収型貼付剤の
欠点である違和感、皮膚カブレを顕著に改善して患者コ
ンプライアンスの高いエストラジオール含有貼付剤を提
供することにある。

従来技術の欠点のひとつである違和感を改善づ４− るためには、貼付剤の柔軟性を出来るだ（プ高め、その
サイズを小さくすることが望ましい。しかしながら、柔
軟性をあまりに大ぎくするど貼付剤の取扱いが著しく困
難となり実用性に欠けることとなる。また、貼付剤のサ
イズは薬物の吸収量即ら、薬物血中濃度と比例関係にあ
るから、必要な薬物血中ｉｅ度が決まっている場合、貼
（＝ｊ剤のサイズを小さくするためには何らかの薬物の
経皮吸収性を高める手段が必須となる。そして、そのた
めに薬物の経皮吸収性を高める目的で吸収促進剤を使用
するど、かえって皮膚カブレを助長することが多いとい
う問題がある。一方、皮膚カブレを改善するためには、
従来から粘着剤の種類を適宜選択し、粘着剤中の残留七
ノマーや残留溶媒を少なくづることなどが検詞されてい
るが、根本的には、貼付剤の水分蒸散性や酸素、炭酸ガ
ス等の通気性を高めることが望ましい。しかしながら、
単に水分蒸散性や酸素等の気体透過性を高めることも貼
付剤の密」」性を減少させ、結果として薬物の経皮吸収
性を減少することがある。

本発明らは、かかる課題に対して様々な角度より鋭意検
詞した結果本発明に到達した。

〈課題を解決するための手段〉 即ち、本発明は水分不透過性又は水分半透過性のフィル
ムと、厚みが１０乃至２００μの粘着剤層であって、該
粘着剤層中に粘着剤に対して０．５乃至１０重量％のエ
ストラジオールと０．５乃至１５重課％の分子量約１０
０，０００以上のポリビニルピロリドンを含有するアク
リル系粘着剤層からなり、かつ中空繊組からなる編物を
構成要素としないエストラジオール含有貼付剤である。

本発明の粘着剤層の粘着剤としては、従来から貼付剤等
に用いられる公知のアクリル系粘着剤を用いることがで
きるが、なかでも生物学的安全性の高い（１）炭素数４
以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを少くとも８０〜９８モル％、（２）アクリル酸及び
／又はメタアクリル酸又はそれらのアルキルエステル２
〜２０モル％を主成分として共重合したアクリル系粘着
剤が好ましい。

本発明にａ３いては、かかるアクリル系粘着剤層中に、
特定量のニス１〜ラジオールとポリビニルビ［］リドン
を含有せしめる。

かかるニス１〜ラジオールとは、天然型卵胞ホルモンと
合成卵胞ホルモンおよびぞれらの誘導体をいい、例えば
■ス１−ラジオール、安患香酸土ストラジオール、ジプ
ロビＡン酸エストラジ調−ル。

吉草酸エストラジオーール、エヂニルエス１〜ラジＡ−
ル等があげられる（以下、本発明においてはこれらニス
１〜ラジＡ−ルを［２ど略称づる）、１本弁明において
は、かかるＥ２をアクリル系粘着剤層中に、粘名剤に苅
して０．５乃至１０重量％含含有しめる。ここで粘着剤
と（よ、溶媒等を除外した粘着剤の固形分をいう。

アクリル系粘着剤層中の１２の濃度は＠後に得られるＥ
２含有貼付剤の経皮吸収性に重要な要因であり、０．５
重量％未満では十分に高い経皮吸収性を得ることができ
す、０．５重量％以上、′ａ度が高まるにつれてほとん
ど比例的に経皮吸収性は高くなる。しかし、１０重電気
より人きい′ａ度となると経皮吸収性はほとんど高まら
ず、むしろ粘着剤層中での［２の結晶化が顕著に起るよ
うになり、その結果経皮吸収性は小さくなる傾向があり
、従って１０重量％より大では経皮吸収性も小さく、ま
た得られた製剤の粘着力も不十分となるため好ましくな
い。なかでも１乃至５重量％のｍｒｔｉが好ましい。

本発明のＥ２を含有するアクリル系粘着剤層には、ポリ
ビニルピロリドンを用いることが必須で゛ある。すなわ
ち、アクリル系粘着剤層に１２を含有させてＥｚ１度を
経皮吸収性がほぼ最適となる約３重量％としても、その
経皮吸収性は不十分であり、ざらにより重要なことは経
時するに従って粘着剤層中で１２が結晶となって析出し
、これに伴って経皮吸収性が変化することである。本発
明者らは、［２の経皮吸収性を高め、かかる経時変化を
防ぐ手段について鋭意検詞した結果、ポリビルピロリド
ンを所定量含有せしめることが有効であることを見出し
た。

本発明のポリビニルピロリドンとは、分子量約１００．
０００以上のＮ−ビニル−２−ピロリドンの重８ 合体をいう（以下、本発明においてＰＶＰと略称する）
。

ＰＶＰの重合度がこれより小さくなると、アクリル系粘
着剤層をつくるためにいわゆるドープ（粘着剤を４１機
溶媒に溶解しＩこもの〉にＰＶＰを溶解したとき、ドー
プがゲル化して均一な厚みの粘着剤層をつくるのが困難
となり、また肖られるアクリル系粘着剤層中にゲル状と
なったＰＶＰが斑らどなって多数存在するようになり、
また［２の経皮吸収促進効果も少くなる傾向がある。

本発明のＰ　Ｖ　ｌ）は、Ｐ　Ｖ　Ｐ以外に少量の他の
七ノマーやポリマーが共重合されていても、本発明の効
果を得られる限り本発明の範囲内に含まれる。

かかるＰＶＰはアクリル系粘着剤層中の粘着剤に対して
０．５乃至１５重量％含含有しめる。１５重量％より大
となると得られる粘着剤層の粘着ノｊが不十分どなる。

０．５重量％未満では、十分な経皮吸収促進効果および
Ｅ２の結晶化防止効果が得られない。

経皮吸収促進効果、及びＥ２の結晶化防止効果、即ち経
時安定性の同上効果は、粘着剤層中のＥ２淵度と無関係
ではないが、ＰＶＰの濃度が高い程得られる効果は大き
くなる傾向にある。１０重量％以上ではその増加傾向は
少な目であり、好ましい範囲は１乃至５重量％である。

本発明においては、このように特定量のＥ２及びＰ　Ｖ
　ｌ〕とアクリル系粘着剤を溶媒存在下に混合し、得ら
れたアクリル系粘着剤ドープを通常のコーティングマシ
ーンで塗布、乾燥し、溶媒を除いてその厚みが１０乃至
２００μで特定量のＥ２およびＰＶＰを含有するアクリ
ル系粘着剤層を得る。

該粘着剤層の厚みは貼付剤の柔軟性、及び気体透過性と
関係する。また得られた粘着剤層の粘着力ども関係する
。ヒトの皮膚に貼付する時、十分な粘着力を付与するた
めには該粘着剤層の厚みは最低１０μは必要であり、好
ましくは２０μ以上である。一方、この粘着剤層の厚み
が増加するとまず残留溶媒が増加して皮膚刺激性が悪化
する。また気体や水分蒸売性が減少するので、この点で
も皮膚カブレの原因となりやすい。さらに貼付剤として
ヒトの皮膚に貼付した時に、この粘着剤層の断面にゴミ
が粘着し外見上好ましくない。かかる理由から粘着剤層
の厚みは２００μ以下である。好ましくは１００μ以下
である。

かかる粘着剤層の皮膚に接する面と反対側の面に水分不
透過性又は半透過性のフィルムを圧着して本発明のエス
トラジオール含有貼付剤とすることができる。

本発明の水分不透過性又は半透過性のフィルムとは、例
えばそのようなフィルムの材質としては、ポリエチレン
、ポリプロピレン、塩化ビニル、ナイロン、ＥＶＡ等が
あげられるが、アクリル系粘着剤に対する圧着性の点か
ら、ポリニスデル、なかでも主としてポリエチレンテレ
フタレートからなるフィルム等が好ましい。

また、かかるフィルムの厚みは、０．５乃至６μが好ま
しく、なかでも厚みが１．０乃至４μのポリエチレンテ
レフタレートのフィルムを用いた場合には安定性及び安
全性に秀れ、適度な引張り強さ。

柔軟性と適度な気体及び水分透過性を持ち好まし−１１
＝ い。

かくして、本発明の特定の厚みで、かつ特定量のＥ２と
ＰＶＰを含有するアクリル系粘着剤層からなるエストラ
ジオール貼付剤が提供される。

本発明により得られたエストラジオール含有貼付剤は、
例えば大きさ５　Ｃｄ乃至１００　ｃｄで、正方形。

長法形１円形、１１１円形状に裁断したのち医薬品とし
て使用できる。

医薬品は通常調剤後３年間位は安定して使用できること
が望ましい。

本発明のエストラジオール含有貼付剤には、特定量のＰ
ＶＰを含有せしめることにより、Ｅ２の結晶化を防止し
、優れた経皮吸収性が得られているが、本発明者らはさ
らに、この貼付剤中の水分含有率を一定以下に低く保つ
ことによって、より長期安定な貼付剤が得られることを
知見した。

アクリル系粘着剤にＰＶＰを含有させた場合の平衡水分
率は外気の温湿度によって変化するが、医薬品が通常貯
蔵される室温条件では１〜２重量％となる。しかし、Ｅ
２含有貼付剤は貯蔵中に１１２− 度でも、かかる水分率となるど経皮吸収性が著しく低下
する。

従って、本発明の貼付剤においては、貼付剤中の水分含
有率が貼付剤の粘着剤に対して１重量％以下、好ましく
は０．７重量％以下であることが好ましい。かかる所定
の量の水分含有率は貼付側製造の際の乾燥温度１時間等
を制御することによってなされるが、長期的に維持する
ためには、更に貼付剤の水分含有率が０．２重量％以下
となるように製造し、例えば防湿性のある包装材料中に
、乾燥状態となるように密到することによって、前記１
重量％以下の水分含有率となるようにすることができる
。　かかる場合には、シリカゲル等の乾燥剤を介在させ
ることも効果的である。

本発明のかかる製剤が十分に経皮吸収性を与えるために
は患者に製剤を貼付したときには製剤中の水分率が早急
に０．９％以上、好ましく１．０％以上になるように密
封性を保たれることが望ましい。

以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する
。実施例及び参考鋼中の部は重量部を示している。

参考例１ アクリル系粘着剤溶液 ２−エチルへキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１４
）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．０
部および酢酸エチル１００部を還流冷却機。

かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下６０
℃でゆっくり撹拌しながら９時間重合を続けた。重合転
化率は９９．９％であった。

得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分濃度を約２０％に調節して粘着剤溶液を得た。

実施例１ エストラジオール（Ｅ２　＞　　０．５部をメタノール
１５部に溶解した液（Ａ液）と、分子量１，２００，０
００のＰＶＰ　（Ｇ、Ａ、Ｆ、社　Ｋ−９０）　　０．
２部をクロロホルム３０部に溶解した液（Ｂ液）、及び
参考例１で得たアクリル系粘着剤溶液１００部に酢酸エ
チル５５部を加えて強く撹拌して均一なドープとした後
、シリコンコートした離型紙の上に乾燥後の厚みが４０
μとなるように塗工し、９０℃で２０分間乾燥して［２
（２，５重量％）及びＰＶＰ（１重量％）を含有したア
クリル系粘着側屈を得た。

得られた粘着剤層中の水分率は０．１６％であった。

得られたアクリル系粘着剤層の片面全面に厚さ３．５μ
のボリエヂレンテレフタレートフイルム（バッキングフ
ィルム〉を圧着したのち大きさ５ｃ＃ｉに裁断して得た
貼付剤を電気バリカンで除毛した７週令、雄のヘアレス
ラットの背部に貼（＝Ｉ　Ｌ（ｎ＝５＞、貼付後２時間
、４時間、８時間に採血して血清を分離し血清中の１２
をラジオイムノアッセイ法で測定した。結果をベークラ
イト板に対する粘着力（１８０°剥離力）と共に表−１
に示した。

表−１に示す通り良好なＥ２血中濃度を達成し、また持
続性も良好であった。

実施例２〜４ 実施例１においてＰＶＰの量をそれぞれ０．４部。

＝１５ １．０部、２部と変更した以外は総て実施例１と同じ要
領で貼付剤（実施例２Ｅ２（２，５重量％）。

ＰＶＰ　（２重量％）、実施例３Ｅ２（２，５重量％）
、ＰＶＰ（５重量％）、実施例４　　Ｅ２（２，５重量
％）、ＰＶＰ（１０重量％））を得、ヘアレスラットで
の経皮吸収試験を行った結果を表−１に示した。

本実施例で使用した製剤の粘着剤中水分率はいずれも０
．４％以下であった。

比較例１〜３ 実施例１においてＰＶＰの量を０部、　　０．０５部。

４．０部とした以外は総て実施例１と同じ要領で貼付剤
（比較例１Ｅ２（２，５電気％）、ＰＶＰ（０重量％）
、比較例２Ｅ２（２，５重量％〉。

ＰＶＰ　（０，２５重量％〉、比較例３Ｅ２（２，５重
量％）　、　ＰＶＰ　（１７重量％））を得、試験した
結果を表−１に示した。

本比較例で使用した製剤の粘着剤中の水分率は０．４％
以下であった。

比較例４ −１６　一 実施例１において分子量１，２００，０００ポリビニル
ピロリドン（Ｇ、Ａ、Ｆ、社　［−９０）の代りに分子
１１４０．０００のポリビニルピロリドン（Ｇ、Ａ。

１９社　Ｋ−３０）を用いて均一なドープを得ようとし
たが、混合物はゼリー状でありシリコンコートした離型
紙に塗工することすら出来なかった。

比較例５ 実施例１においてＥ２３部を用いた以外は、総て実施例
１と同じ要領で貼付剤（Ｅ２　　（１３重量％＞、ｐｖ
ｐ（１重量％）〉を得、試験した結果を表−１に示した
。

比較例６ 実施例１で得た製剤を厚み１２μのポリエチレンからな
る袋に入れ通常の医薬品の加速試験条件である４０℃で
湿度７５％の雰囲気に３ケ月放闇した製剤においては、
粘着層中に針状の結晶が無数に析出していた。本製剤中
の水分率を測定し、その値からバッキングフィルムの水
分率を差し引いて粘着層中の水分率を求めたどころ２．
２％であった。

また、この製剤を実施例１ど同じ要領でヘアレスクツ１
〜貼付試験を行った結果を表−２に示した。

表−２に示した如く、本比較例の製剤の経皮吸収性は大
幅に低下していた。

比較例７〜８ 実施例１で得た製剤を４０℃で湿度７５％の条件に異な
る期間放置したのち、その製剤中の水分率を測定し、粘
着層中での結晶析出状態を観察したのち、実施例１ど同
じ要領でヘアレストラット貼付試験を行った結果を表−
２に示した。

１９ 試験例１ ［２を使用しないこと、バッキングフィルムとして　３
．５μポリエチレンテレフタレートの代りにべ種の異な
る厚みのポリエヂレンテレフタレー１〜フィルムを用い
たことを除いては実施例１と同じ要領で４種の製剤を作
り、裁断して３　ｃｍ　Ｘ　３　ｃｍのブラセボ製剤を
得た。該プラセボ製剤を年令２０〜３５才１体重５３〜
６８／（ｇの健康な成人５名の背中中央部にランダムに
各人に各貼イ１剤２枚ずつ合計８枚を貼付し、貼付２日
後に取外した時の皮膚カブレ状態を判定した。判定は無
反応をＯとし、わずかに紅斑どなったものを１、明らか
に紅斑となったものを２、丘疹等が発生したものを３と
して５名の判定点の合計で判定した結果を表−３に示し
た。

表 ヒト貼付試験

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の貼付剤であって、実施例１で１９られ
た貼付剤の断面図である。第１図において１、裏打ち部
材（ポリエチレンデレフタレー１〜フィルム） ２、粘着剤層 ３．１Ｉｆｌ型紙（貼付剤使用時は剥して捨てる）を示
す。 ＝２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水分不透過性又は水分半透過性のフィルムと、厚み
   が１０乃至２００μの粘着剤層であって、該粘着剤層中
   に粘着剤に対して０．５乃至１０重量％のエストラジオ
   ールと０．５乃至１５重量％の分子量約１００，０００
   以上のポリビニルピロリドンを含有するアクリル系粘着
   剤層からなり、かつ中空繊維からなる編物を構成要素と
   しないエストラジオール含有貼付剤。 ２、貼付剤の粘着剤中の水分含有率が１．０重量％以下
   であることを特徴とする請求項１記載のエストラジオー
   ル含有貼付剤。 ３、フィルムが、その厚みが０．５乃至６μのポリエス
   テルフィルムであることを特徴とする請求項１記載のエ
   ストラジオール含有貼付剤。